3D打印圆柱形模板在局部晚...近距离治疗中的宫旁剂量覆盖_张丝雨.pdf

*基金项目:江苏省妇幼健康科研项目(F202165)通信作者:孙志华，E mail:szhnj163 com宫颈癌专题3D 打印圆柱形模板在局部晚期宫颈癌近距离治疗中的宫旁剂量覆盖*张丝雨1，杨勇琴2，徐寒子2，武雅琴2，张彬1，吴一凡1，陆谔梅2，朱必清2，翟振宇1，孙丽1，孙志华2南京医科大学附属肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、江苏省肿瘤防治研究所1放疗物理技术中心，2妇放科(江苏南京210009)【摘要】目的评价局部晚期宫颈癌近距离治疗中 3D 打印圆柱形模板的宫旁剂量覆盖。方法回顾2021 年 2 月至 2022 年 6 月采用 3D 打印圆柱形模板引导腔内联合组织间插植近距离治疗的大体积(40cm3)伴宫旁浸润的局部晚期宫颈癌患者 24 例，从施源器库(applicator library)中导入 Vienna 标准施源器结构进行 Vienna 虚拟计划(以下简称虚拟计划)制作并与 3D 打印圆柱体模板计划(以下简称模板计划)进行剂量学比对，配对 t 检验分析差异。结果HCTV 平均模外体积(55.38 14.74)cm3，平均宽度(5.35 0.57)cm，最大径向距离(maximum radical distance，MD)(3.27 0.46)cm。剂量学比对结果显示:整体宫旁范围内，模板计划 ICTV D90明显优于虚拟计划(P 0.05);在宫旁外1/3 区域，模板计划的 CI、HCTV D90、D98均显著优于虚拟计划(P 0.05);模板计划小肠 D2cc总体高于虚拟计划，差异有统计学意义(P 0.05)。结论3D 打印圆柱体施源器可以实现大体积伴有宫旁浸润的局部晚期宫颈癌剂量覆盖目标，尤其对于宫旁外 1/3 浸润者有明显剂量学优势。【关键词】宫颈癌;近距离治疗;3D 打印;宫旁【中图分类号】737 33;730 55【文献标志码】ADOI:10 13820/j cnki gdyx 20222400Parametrial coverage of 3D printed cylindrical templates in locally advanced cervical cancer brachytherapyZHANG Si yu，YANG Yong qin，XU Han zi，WU Ya qin，ZHANG Bin，WU Yi fan，LU E mei，ZHU Bi qing，ZHAI Zhen yu，SUN Li，SUN Zhi huaMedical Physics and adiotherapy Center，the Affiliated Cancer Hospi-tal of Nanjing(Jiangsu Cancer Hospital)，Nanjing 210009，Jiangsu，ChinaCorresponding author:SUN Zhi hua E mail:szhnj163 com【Abstract】ObjectiveTo evaluate the parametrial dose coverage of 3D printed cylindrical templates in brachy-therapy for locally advanced cervical cancer MethodsFrom February 2021 to June 2022，24 cases of local advancedcervical cancer with large volume(40 cm3)and parametrial infiltration who were treated with 3D printing cylindricaltemplate guided intracavitary/interstitial(IC/IS)brachytherapy were reviewed The standard Vienna applicator was im-ported from Applicator Library to produce Vienna virtual plan(referred as virtual plan)，and compare with 3D printingcylinder template plan(referred as template plan)for dosimetric comparison Paired t test was used to analyze thedifferences esultsThe average out of template volume of HCTV was(55.38 14.74)cm3，with an averagewidth of(5.35 0.57)cm，and the maximum radial distance(MD)of(3.27 0.46)cm In the overall parametrialarea，ICTV D90of the template plan was significantly better than the virtual plan(P 0.05)，and the D2ccof bowel bag ofthe template plan was significantly higher than the virtual plan(P 0.05)In the outer 1/3 of the parametrial，the con-formity index(CI)，HCTV D90and D98of the template plan were significantly better than those of the virtual plan(P 0.05)ConclusionThe 3D printed cylindrical applicator can achieve the dose coverage of large volume local ad-vanced cervical cancer with parametrial infiltration，especially for patients with distal parametrial infiltration，which hasobvious dosimetric advantages【Key words】cervical cancer;brachytherapy;3D printed;paracardial disease331广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2网络首发时间：2023-03-01 10:32:04网络首发地址：https:/ 2。目前 IC/IS 标准化施源器主要以乌得勒支和 Vienna 环形施源器在临床实践中最为常见，然而 IC/IS 标准施源器固定的插植孔位置和方向在临床使用时仍存在一定的局限，当肿瘤体积40 cm3且伴有远端宫旁浸润(浸润范围超过宫旁1/2)时，标准施源器的宫旁剂量覆盖范围明显下降3。近年来 3D 打印技术在宫颈癌治疗领域蓬勃发展。相较标准施源器，3D 打印模板插植针的设计更为灵活，尤其是斜行插植路径的引入具有重要意义，能够改善标准施源器的宫旁剂量覆盖4。在各种类型的 3D 打印模板中，多通道圆柱形模板设计简洁、易于临床操作，加之圆柱形状更易被亚洲女性所适应，被广泛运用到局部晚期宫颈癌的近距离治疗当中 5 6。目前对于3D 打印圆柱体模板的宫旁剂量覆盖问题鲜见报道，本研究回顾了大体积(40 cm3)伴宫旁浸润的局部晚期宫颈应用 3D 打印圆柱形模板引导的 IC/IS 近距离治疗，并设计了虚拟 Vienna环形施源器计划，比较二者剂量学差异，评价 3D 打印圆柱体模板的宫旁剂量覆盖。1资料与方法1 1一般资料选取自2021 年2 月起至2022 年6月之间于江苏省肿瘤医院放疗行 3D 打印圆柱体模板引导的 IC/IS 近距离治疗的局部晚期宫颈癌患者24 例，年龄 41 78 岁，中位年龄 56 岁。组织病理学检查有鳞状细胞癌 21 例，腺癌 3 例。按照国际妇产科联盟(FIGO，2018)分期标准，有B期 2 例，B期 16 例，B期 6 例。根据椭球体公式(宽 厚 高 /6)计算，患者外照前肿瘤平均体积 78.25 cm3(范围40.21 137.69 cm3)，均 40 cm3，外照后肿瘤平均体积41.95 cm3(范围19.56 106.43 cm3)，均伴有宫旁浸润，见表 1。所有患者均接受同步放化疗，体外照射剂量 45 50.4 Gy。经江苏省肿瘤医院伦理委员会批准进行(江苏省肿瘤医院伦理委员会2022 科 004)。所有患者签署知情同意书。表 1肿瘤浸润范围例(%)宫旁浸润范围诊断时BT 前单侧2(8 33)12(50)双侧22(91 67)12(50)内 1/30(0)5(20 83)中 1/32(8 33)14(58 33)外 1/322(91 67)5(20 83)1 2预计划设计与制作根据患者阴道伸展性和肿瘤解剖部位选择直径 3 或 3.5 cm 的设计参考模板，高温消毒后固定于患者体内，进行预计划定位CT 图像采集。将 CT 影像传输至 Oncentra 治疗计划系统(v4.6，核通医科达，荷兰)和 Mimics 3D 建模系统(v17.0，Materialise，美国)，后者用于 3D 打印模板建模。结合外照射前后核磁共振影像(MI)及妇科检查结果确定靶区范围。物理师根据靶区形态以及周围危及器官(OAs)位置排布虚拟插植针路径，以完成处方剂量和 OAs 剂量限制为目标设计插植针分布、角度和深度。模板设计时应注意斜行针出模口应尽量位于阴道上部，每一层面中插植针间距最大不应过大以避免产生剂量冷点。植入角度定义为宫腔管中心轴与针轴的夹角。1 33D 打印圆柱体模板制作截取虚拟针道首尾端、出/入模板层面的 CT 图像并与 Mimics 3D 建模系统中相同坐标 CT 层面配准以确定针道坐标，重建施源器模板的三维模型和针道，将模型文件(STL)传输到 3D 打印机采用立体光固化成型法(Stereo lithography Appearance，SLA)打印成模，打印材料为医用光学树脂。1 4治疗实施患者外照射的第 5 周开始第 1 次近距离放疗。CT 影像采集引导近距离放疗，扫描CT 前向膀胱中注入 50 mL 生理盐水+7 mL 复方泛影普胺，用于在 CT 图像上清晰显示膀胱壁和脂肪间隙的分界。宫颈和阴道局部麻醉后，参照预计划结果植入宫腔管和插植针。根据实时定位 CT 图像调整插植针植入深度和植入数量，再次扫描 CT 验证插植针尖端位置。完成图像传输后进行靶区勾画和物理计划制作步骤。靶区和危及器官勾画原则参照 EC ESTO 工作组的推荐以及 ICU89 号报告7:高危 CTV(HCTV)包括整个宫颈和外照后的残余肿瘤;中危 CTV(ICTV)为 HCTV 前后方向外放 5 mm，头脚、左右方向外放 10 mm 所得，避开周围危及器官。HCTV 处方剂量和 OAs 的限制剂量参照 Embrace推荐的 EQD2 剂量结合外照射剂量推算。计划目标为 HCTV 总 EQD285 Gy，膀胱 D2cc80 Gy，直肠 D2cc65 Gy，乙状结肠 D2cc70 Gy，小肠 D2cc70 Gy，考虑到乙状结肠和小肠的运动性，放宽其剂量限制至 75 Gy。所有患者均治疗 4 次，每周 1 次。1 5剂量学比较设计虚拟 Vienna 标准施源器计划(以下简称虚拟计划)以进行剂量学对照。虚拟计划在每治疗分次实际临床 CT 上进行模拟制作，具体方法如下:将施源器模型库(Applicator Library431广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2Manager，v1 0 1，核通医科达，荷兰)中 Vienna 施源器(26 mm 直径)的模型结构(Configuration)导入计划系统，调整模型使 Vienna 施源器环形结构上表面与 3D 打印圆柱体模板顶端重合并紧贴于穹隆，根据虚拟环形结构的插植孔位置分别于 1 点半、3 点、4 点半、7 点半、9 点、10 点半方向重建插植针(均为平行针)，结合靶区形状适当予以增减针数，宫腔管手动重建。计划优化目标为不超过 OAs 剂量限制的情况下尽量实现最佳靶区剂量覆盖。所获虚拟计划与 3D 打印模板计划(以下简称模板计划)依据患者宫旁浸润范围(宫旁内、中、外 1/3)进行分类比对，计划评价指标包括:计划适形指数(CI)，HCTVD90、D98、D50，ICTV D90和 OAs(膀胱、直肠、小肠、乙状结肠)的 D2cc。1 6统计学方法采用 SPSS 22.0 统计软件，配对t 检验进行剂量学参数比对，以 P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2 1一般治疗情况IC/IS 治疗一般情况见表 2。24 例患者中 1 例因患者无法耐受插植治疗于 1 次IC/IS 治疗后改为 ICBT，另 1 例因肿瘤退缩于 2 次IC/IS 治疗后改为 ICBT，共计 IC/IS 治疗 93 例次。治疗不良事件主要包括插植针刺穿危及器官(2 次)和拔 针 出 血(5 次)，发 生 率 分 别 为 3.24%和5.34%，均对症治疗。IC/IS 治疗共使用插植针 451根，其中斜行针占比 33.82%，斜行针平均插植角度10.11，均分布于模具的 3 9 点方向(图 1)。所使用的插植针中除 2 根针穿孔未驻留，其余全部为有效插植。表 2IC/IS 治疗一般情况珋x s项目平均数 标准差范围HCTV 体积(cm3)58 68 19 4527 31 123 61HCTV 模外体积(cm3)55 38 14 7434 24 8628HCTV 宽(cm)5 35 0573 51 6 80HCTV 厚(cm)3 71 0522 76 5 25HCTV 高(cm)5 71 1442 44 101HCTV 最大径向距离(cm)*3 27 0462 24 4 44单次插植针数(根)4 85 1033 6单次插植深度(cm)3 51 2050 7 8斜行针平均角度()10 11 5952 44 1975注:*最大径向距离(maximum radical distance，MD)表示宫腔管中心与 HCTV 边缘最大距离22剂量比对结果共计获得宫旁内 1/3 计划 20对、中 1/3 计划 28 对、外 1/3 计划 20 对。分类比对结果显示，宫旁内 1/3 和中 1/3 区域两组计划的ICTV D90差异有统计学意义(P 0.05)，模板计划的平均 ICTV D90(内 1/3:65.47 Gy，中 1/3:65.68Gy)较虚拟计划(内 1/3:60.88 Gy，中 1/3:61.73Gy)分别在宫旁内1/3、中1/3 区域提高了7.53%和6.39%;宫旁外 1/3 区域，两组计划在 CI、HCTVD90、D98、ICTV D90诸项指标上的差异有统计学意义(P 0.05)，剂量分布示例见图 2。模板计划平均CI 达 0.77 对比虚拟计划 0.7 提高了 10%，模板计划平均 HCTV D90、D98分别为 86.67 Gy、76.28 Gy，对比虚拟计划相应指标 80.60 Gy、68.65 Gy，模板计划分别提高了 7.53%和 11.11%，虚拟计划 HCTVD90未达 85 Gy 剂量目标，模板计划平均 ICTV D90为 65.10 Gy，虚拟计划为 59.89 Gy，模板计划提高了 8.70%。对于 OAs，虚拟计划中小肠平均 D2cc(内 1/3:59.29 Gy，中 1/3:62.25 Gy，外 1/3:61.49Gy)较模板计划(内 1/3:62.42 Gy，中 1/3:65.13Gy，外 1/3:63.79 Gy)降 低 了 5.01%、4.42%、3.61%，差异有统计学意义(P 0.05)，两组结果均在小肠剂量限制范围内。其余指标差异无统计学意义(P 0.05)。见表 3。注:图中环形圈表示圆柱体模板的边界，插植针尖端相对位置均用其实际测量值与圆柱形模板半径的比值表示。图中可见斜行针均分布在模具的后位方向(3 9 点方向)，部分平行针位于圆柱体模型表面。图 1插植针尖端相对于中心轴分布示意图3讨论局部晚期宫颈癌常伴有宫旁浸润，外照射肿瘤消退后宫旁浸润者仍占据 80%以上比例3。本研究患者肿瘤平均体积78.25 cm3，外照后宫旁仍有占位，其中近八成达外 2/3，符合 Embrace 多中心临床试验中的第 4、第 5 组患者的特征，此类患者对比其他小体积或无宫旁浸润者在标准 IC/IS 治疗中的HCTV D90明显下降，剂量不足之处多位于远端宫旁3。本研究设计了虚拟 Vienna 环形施源器计划与3D 打印模板计划进行对照研究。研究结果显示，在531广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2表 3两种施源器计划剂量体积参数(EQD2)比对(平均 SD)珋x s项目宫旁内 1/3宫旁中 1/3宫旁外 1/3模板计划虚拟计划P 值模板计划虚拟计划P 值模板计划虚拟计划P 值CI077 0130 77 0160 730 76 014077 028037077 0150 70 024001HCTV D90(Gy)8689 13786 02 1550 8987 01 1938818 2670328667 25780 60 426001HCTV D98(Gy)7722 21875 79 2060 4577 69 2357858 2390317628 31868 65 265001HCTV D50(Gy)12134 288118 51 3450 20 125 15 27512489 367094 12125 832121 85 965092ICTV D90(Gy)6547 24260 88 3280 0165 68 2426173 3280016510 24259 89 328001膀胱 D2cc(Gy)7417 95669 56 4790 0676 60 7037353 5230117801 86276 44 942022直肠 D2cc(Gy)6365 20165 89 3420 2465 13 4626572 4920876563 40966 46 386071乙状结肠 D2cc(Gy)6781 26468 69 1850 4668 38 7026914 5840536781 68769 08 378047小肠 D2cc(Gy)6242 58859 29 5110 0265 13 5856225 5930036379 29261 49 403004注:A:3D 打印圆柱体模板;B:虚拟 Vienna 施源器。图中黄色加粗曲线为 100%处方等剂量线，红点为放射源驻留点图 23D 打印圆柱体模板计划与虚拟 Vienna 施源器计划剂量分布图示例宫旁内 1/3 至 2/3 的区域内，除 ICTV D90、小肠B2cc两项指标，其余剂量学结果在两种施源器治疗计划中并未见明显差异，但在宫旁外 1/3 处差异显著，模板计划表现出明显的适形性和剂量优势。对于 ICTV D90，模板计划在整个宫旁范围内的表现均优于虚拟计划。根据定义 ICTV 代表了原发肿瘤的浸润范围，为 HCTV 外扩所得，因此 ICTV 能够反映宫旁所受剂量。Tang 等8 在 Meta 分析中发现 ICTV D90与局部控制率具有显著相关性，推荐ICTV D90应 60 Gy。本研究可见外 1/3 区域虚拟计划的 ICTV D90未达推荐剂量。据文献报道，95%的宫颈癌肿瘤具有延宫骶韧带向侧后方生长的趋势9。本研究结果显示，Vienna 环形施源器的时钟 4 点半和 7 点半方向的插植孔距离施源器中心轴较近，而插植路径与宫腔管平行，因此肿瘤侧后方剂量欠缺。随着肿瘤宫旁向侧后方侵犯范围加深，Vi-enna 环形施源器后部正常组织如直肠、乙状结肠分担的剂量变多，当到达剂量限制极值，靶区剂量便无法再进一步优化。对于 3D 打印模板则可通过设计斜行针来延伸宫旁剂量。另外，本研究中插植路径为平行/斜行混合，斜行针主要分布于 3 9 点时钟方向，这与宫颈肿瘤的生长趋势是相符的。多篇文献已证实平行/斜行混合的插植模式对远端宫旁覆盖的改善具有关键意义10 12。本研究平均插植角度为10.11，斜行针占比33.82%，平均每分次1 2根斜行针，在遵循平行插植原则的基础上利用少量添加斜行插植路径获得了良好的远端宫旁覆盖。在 OAs 在剂量比对中，与虚拟计划相比模板计划的小肠剂量有所提高，差异有统计学意义。值得注意的是，模板计划的膀胱剂量同样高于虚拟计划，在宫旁内 1/3 区域 P 值达到了 0.06。说明在宫旁内 2/3 区域内，标准施源器对膀胱、小肠的保护更有优势。而对于宫旁外 1/3 区域，虚拟计划提高靶区剂量覆盖的压力主要来自于侧后方，此时则没有必要牺牲前方膀胱、小肠剂量来达到优化剂量分布的目的。为体现实际宫旁治疗距离，本研究测量了治疗宽度和最大治疗半径，其中 HCTV 平均治疗宽度达 5.35 cm(3.51 6.80 cm)，HCTV 边界平均最大径向距离(MD)约为3.27 cm(2.24 4.44 cm)。与既往文献相比，本研究平均治疗宽度与已报告的数据相当甚至略宽3 4，10。平均 MD 比已报道的Vienna 新型(型)施源器平均 MD 3.8 cm 和 3D打印平行/斜行插植混合环形施源器平均 MD 3.4cm 略小4，10。这是由于本研究包含了部分宫旁内1/3 浸润患者，但本研究最大治疗半径可辐射到宫腔管中心轴外 4.44 cm，说明 3D 打印模板宫旁治疗范围仍有进一步提升的可能性。综上所述，3D 打印圆柱体模板可通过插植针合631广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2理排布实现大体积伴有宫旁浸润的局部晚期宫颈癌剂量覆盖目标，尤其对于宫旁外 1/3 浸润者有明显剂量学优势。但本文为回顾性研究可能对研究结果产生偏倚，并且虚拟 Vienna 环形施源器计划可能与实际治疗时的情况有偏差，后续研究需开展前瞻性对照试验，进一步探讨 3D 打印圆柱体模板对远端宫旁剂量覆盖的剂量学影响。利益相关声明:作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益。作者贡献说明:张丝雨负责选题，论文撰写;杨勇琴、武雅琴、陆谔梅负责病例收集和临床治疗实施;杨勇琴负责审核 3D打印模板预计划和指导临床操作;徐寒子负责指导论文修改，孙志华负责最终论文定稿;张彬和吴一凡负责数据整理;其他人参于研究。参考文献 1Mohamed S，Kallehauge J，Fokdal L，et al Parametrial boostingin locally advanced cervical cancer:combined intracavitary/inter-stitial brachytherapy vs intracavitary brachytherapy plus externalbeam radiotherapyJ 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