4-(7-溴苯并[c][1...)-N,N-二苯基胺的合成_曹召勇.pdf

2023 年第 4 期科研与开发1,2,5-噻二唑是一类重要的杂环骨架结构化合物，在材料、化工、能源等领域均具有重要的用途，尤其在药物研发领域，1,2,5-噻二唑骨架是很多生物活性分子的母核结构，具有广泛的生物活性和应用前景 14。作为 1,2,5-噻二唑衍生物中重要的一种，苯并 c 1,2,5 噻二唑骨架具有良好的刚性平面结构和电子传递特性，还可与供电子基团形成供体-受体（D-A）的共轭结构，从而获得更强的光谱吸收性能，被广泛用于构建高效的太阳能电池材料、光电活性器件、染料以及荧光探针等领域5-11。三苯胺（TPA）及其衍生物具有 3D 螺旋星型结构，同时具有优良的供电子及电子传递性能等优点 12。将 TPA 片段引入苯并 c 1,2,5 噻二唑骨架可以增加体系共轭强度，从而增强荧光性能，这一策略已被广泛应用于荧光探针及分子成像诊疗等领域 13，14。本研究报道一种荧光活性基团 4-（7-溴苯并c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺（1）的合成方法。以 4,7-二溴苯并 c 1,2,5 噻二唑（2）和 4-（二苯基氨）苯基 硼酸（3）为原料，在四（三苯基膦）钯催化下发生 Suzuki 偶联反应得到目标化合物，并考察影响产物收率的主要因素，确定适宜的反应条件。4-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺的合成*曹召勇1，王妍姗1，曹明慧1，王欣1，刘斌1,2（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 咸阳 712046；2.咸阳市分子影像与药物合成重点实验室，陕西 咸阳 712046）摘要：报道一种荧光活性基团 4-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺（1）的合成。以4，7-二溴苯并 c 1,2,5 噻二唑（2）和 4-（二苯基氨）苯基 硼酸（3）为原料，在四（三苯基膦）钯催化下发生Suzuki 偶联反应得到目标化合物，产物结构经1H NMR、13C NMR 和 MS 表征。并考察影响产物收率的主要因素，确定适宜的反应条件为：四（三苯基膦）钯为催化剂、物料比为 n(3)n(2)=1.1 1、反应溶剂为四氢呋喃与水的混合物（体积比为 5 1）、回流反应 12h。在该最佳条件下，收率达到 66.1%（以化合物 2 计）。关键词：1,2,5-噻二唑；苯并 c 1，2，5 噻二唑；荧光基团；Suzuki 偶联反应中图分类号：TQ463文献标识码：ASynthesis of 4-（7-bromobenzoc1,2,5thiadiazol-4-yl）-N,N-diphenylaniline*CAO Zhao-yong1,WANG Yan-shan1,CAO Ming-hui1,WANG Xin1,LIU Bin1,2（1.School of Pharmacy,Shaanxi Institute of International Trade&Commerce,Xianyang 712046,China;2.Xianyang Key Laboratory of Molecular Imaging and Drug Synthesis,Xianyang 712046,China）Abstract:The synthesis of 4-（7-bromobenzo c 1,2,5 thiadiazol-4-yl）-N，N-diphenylaniline（1）,a fluorescent active group,is reported.The target compound was synthesized from 4，7-dibromobenzo c 1，2，5 thiadiazole（2）and（4-（diphenylamino）phenyl）boronic acid（3）by Suzuki coupling reaction catalyzed by tetrakis（triphenylphosphine）palladium.The structure of the product was characterized by1H NMR,13C NMR and MS.The mainfactors affecting the yield of the product（1）were also investigated,the appropriate reaction conditions were determined as follows:the tetrakis（triphenylphosphine）palladium was the catalyst,the ratio of materials was n(3)n(2)=1.1 1,the reaction solvent was the mixture of tetrahydrofuran and water（the volume ratio was 5 1）,and the reaction was reflux for 12h.Under the optimum conditions,the product yield was up to 66.1%（calculated as compound 2）.Key words:1,2,5-thiadiazole;benzo c 1,2,5 thiadiazole;fluorescent group;Suzuki coupling reactionDOI：10.16247/ki.23-1171/tq.20230414收稿日期：2022-10-25基金项目：2021 年陕西省大学生创新创业训练计划项项目（S202113123037）；咸阳市分子影像与药物合成重点实验室项目（2021QXNL-PT-0008）作者简介：曹召勇（2001-），男，陕西安康人，药学专业，大学本科在读。通信作者：刘斌（1982-），男，副教授，博士研究生，研究方向：药物分子设计合成。Sum 331 No.4化学工程师ChemicalEngineer2023 年第 4 期2023 年第 4 期图 14-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺（1）的合成路线Fig.1Synthetic route of 4-(7-bromobenzo c 1,2,5thiadiazol-4-yl)-N,N-diphenylaniline(1)1实验部分1.1原料与仪器4,7-二溴苯并 c 1,2,5 噻二唑（2）（纯度99%）、4-（二苯基氨）苯基 硼酸（3）（纯度 99%）、四（三苯基膦）钯（Pd（PPh3）4）（试剂纯）、1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯（Pd（dppf）Cl2）（试剂纯）、醋酸钯（Pd（OAc）2）（试剂纯）、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2（dba）3）（试剂纯），泰坦上海科技股份有限公司；K2CO3（AR 陕西胜方化工有限公司）。AV500 型核磁共振仪（溶剂为 DMSO-d6，德国布鲁克公司）；UGS 型质谱仪（ESI 源，美国沃特斯公司）。1.2合成方法1.2.14-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺的合成以 4,7-二溴苯并 c 1,2,5 噻二唑（2）和 4-（二苯基氨）苯基 硼酸（3）为原料，在四（三苯基膦）钯催化条件下得到目标化合物 4-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺（1），见图 1。1.2.24-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺的合成无 O2、N2保护条件下，将 2.91g（10mmol）4,7-二溴苯并 c 1,2,5 噻二唑（2）、3.18g（11mmol）4-(二苯基氨)苯基 硼酸（3）以及 13.8g（100mmol）K2CO3加入到 210mL 四氢呋喃和水的混合溶剂中（体积比为6 1），搅拌均匀后再加入 1.15g（1mmol）四（三苯基膦）钯，体系在回流条件下反应12h。TLC 监测反应结束后，减压浓缩并经硅胶柱层析（V石 油醚 V乙酸乙酯=20 1）分离，得到橘红色固体 3.02g，收率 66.1%（以化合物 2 计）。2结果与讨论2.1钯催化剂种类的影响4,7-二溴苯并 c 1,2,5 噻二唑（2）与 4-(二苯基氨)苯基 硼酸（3）发生 Suzuki 偶联反应制备4-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺（1），反应中钯催化剂的种类对反应具有重要的影响。当固定物料比 n(3)n(2)=1.1 1、反应溶剂为四氢呋喃与水的混合物（体积比为5 1）、反应温度为回流温度，考察 4 种钯催化剂对产物收率的影响，结果见表1。注：“/”代表产物微量，未进行柱层析分离计算收率。由表 1 可见，在 Pd2（dba）3催化下，该 Suzuki 偶联反应几乎没有产物生成；该反应在 Pd（OAc）2催化下，仅有 18.7%的偶联产物；在 Pd（dppf）Cl2和 Pd（PPh3）4催化下产物收率较高，其中，在 Pd（PPh3）4催化下产物收率最高，达到 66.1%。最终，确定适宜的钯催化剂种类为 Pd（PPh3）4。2.2物料比的影响当确定钯催化剂种类为 Pd（PPh3）4后，固定反应溶剂为四氢呋喃与水的混合物（体积比为5 1）、反应温度为回流温度，考察化合物 3 和化合物 2 的摩尔比即 n(3)n(2)对产物收率的影响，结果见表 2。由表 2 可见，当物料比 n(3)n(2)从 1.0 1 升高到1.1 1，产物收率由 55.3%增加到 66.1%，继续增加化合物（3）的用量，产物收率开始降低，主要原因是4-（二苯基氨）苯基 硼酸（3）的量增加，双取代副产物明显增加。最终，确定适宜的物料比 n(3)n(2)为1.1 1。表 1钯催化剂种类对产物收率的影响Tab.1Effect of kinds of palladium catalyst on yield of product序号钯催化剂种类收率/%1Pd（dppf）Cl246.32Pd（OAc）218.73Pd（PPh3）466.14Pd2（dba）3/表 2物料比对产物收率的影响Tab.2Effect of mole ratio on the yield of product序号n(3)n(2)收率/%11.0 155.321.1 166.131.2 164.241.3 156.9曹召勇等：4-(7-溴苯并c1,2,5噻二唑-4-基)-N,N-二苯基胺的合成（1）Pd（PPh3）4,K2CO3,THF/H2O,回流,12hHOHOBN（3）BrNSNBr（2）NNSBrN+152023 年第 4 期表 3溶剂对产物收率的影响Tab.3Effect of solvent on the yield of product序号溶剂收率/%1DMF24.12THF/3Tol/45DMF/H2O（5/1）THF/H2O（5/1）48.766.12.3溶剂种类的影响在确定了钯催化剂种类为 Pd（PPh3）4、物料比为n(3)n(2)=1.1 1 后，固定反应温度为回流温度，考察反应溶剂对反应的影响，结果见表 3。注：“/”代表产物微量，未进行柱层析分离计算收率。由表 3 可见，反应在 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中进行，产物收率为 24.1%，而反应在四氢呋喃（THF）及甲苯（Tol）中均没有产物生成。但反应在DMF 和水的混合溶剂（体积比为5 1）中进行时，产物收率达到 48.7%，而在 THF 和水的混合溶剂（体比为5 1）中反应，产物收率最高，达到 66.1%，因此确定适宜的反应溶剂为 THF/H2O（5/1）。2.4反应温度的影响在确定了 Pd（PPh3）4为催化剂、物料比 n(3)n(2)=1.1 1、反应溶剂为四氢呋喃与水的混合物（体积比为 5:1）后，考察反应温度对产物收率的影响，结果见表 4。由表 4 可见，当温度为 40，TLC 显示仅有少量产物。升高反应温度，产物收率明显增加，当达到回流温度时，产物收率最高达到 66.1%。所以确定适宜温度为回流温度。2.5产物核磁共振氢谱及碳谱图图 2、3 分别为 4-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺（1）的核磁共振氢谱（1H NMR）及核磁共振碳谱（13C NMR）图。8.118.097.937.917.767.757.397.377.357.147.137.127.127.137.117.117.091.062.031.094.068.00BrNSN图 24-（7-溴苯并 c 1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺的核磁共振氢谱Fig.21H NMR of 4-(7-bromobenzoc1,2,5thiadiazol-4-yl)-N,N-diphenylaniline表 4反应温度对产物收率的影响Tab.4Effect of temperature on the yield of product序号反应温度/收率/%140/25022.736054.84回流66.1注：“/”代表产物微量，未进行柱层析分离计算收率。11.510.59.58.58.07.59.07.06.56.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.011.010.0曹召勇等：4-(7-溴苯并c1,2,5噻二唑-4-基)-N,N-二苯基胺的合成N由图 2 可见，1H NMR（500 MHz,DMSO-d6）8.10（d，J=7.7Hz，1H），7.92（d,J=8.7Hz，2H），7.75（d，J=7.7Hz，1H），7.37（t，J=7.9Hz，4H），7.14 7.06（m，8H）。由图 3 可见，13C NMR（125MHz，DMSO-d6）153.70，152.94，148.23，147.29，133.13，132.94，130.67，130.18，130.11，128.12，125.07，124.15，122.63，111.91。ESI-MS M+1+m/z 458.0。通过以上表征确定了产物结构的正确性。162023 年第 4 期图 34-(7-溴苯并c1,2,5噻二唑-4-基)-N,N-二苯基胺的核磁共振碳谱Fig.313C NMR of 4-(7-bromobenzo c 1,2,5 thiadiazol-4-yl)-N,N-diphenylaniline曹召勇等：4-(7-溴苯并c1,2,5噻二唑-4-基)-N,N-二苯基胺的合成153.70152.94148.23147.29133.13132.94130.67130.18128.12125.07124.15122.63111.91180170160150140130120110100908070605040302010BrNSNN3结论在四(三苯基膦)钯催化下，经过 Suzuki 偶联反应，将三苯胺片段引入苯并 c 1,2,5 噻二唑骨架，合成得到一种荧光活性基团 4-（7-溴苯并 c1,2,5 噻二唑-4-基）-N,N-二苯基胺（1），收率为66.1%（以化合物 2 计）。通过波谱解析手段进行表征，确定产物结构的正确性，并考察了该 Suzuki 偶联反应的适宜反应条件，为该类化合物的合成提供了一种有效的工艺方法。该研究通过增加苯并 c1,2,5 噻二唑体系的共轭强度，获得了一种结构新颖、荧光性能强的活性分子片段，对于开发荧光活性药物分子具有重要意义。参 考 文 献1Rajeswaran W G,Cao Y,Huang X P,et al.Design,Synthesis,andBiological Characterization of Bivalent 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahy-dropyridyl-1,2,5-thiadiazole Derivatives as Selective MuscarinicAgonists J.Journal of Medicinal Chemistry,2001,44（26）:4563-4576.2 CaoY，ZhangMJ，WuC，etal.SynthesisandBiologicalCharacterizationof 1-Methyl-1，2，5，6-tetrahydropyridyl-1，2，5-thiadiazole Derivativesas Muscarinic Agonists for the Treatment of Neurological DisordersJ.Journal of Medicinal Chemistry，2003，46（20）:4273-4286.3 Abdildinova A，Gong Y 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photovoltaic propertiesJ.PhysicalChemistry Chemical Physics,2017,19（31）:20513-20522.8 BarnsleyJE,ShillitoGE,LarsenCB,et al.Benzo c 1,2,5 thiadiazoleDonor-AcceptorDyes:ASynthetic,Spectroscopic,and ComputationalStudy J.The Journal of Physical Chemistry A,2016,120（11）:1853-1866.9Zhong W K,Liang J F,Hu S Z,et al.Effect of MonofluoroSubstitution on the Optoelectronic Properties of Benzoc 1,2,5thiadiazole Based Organic Semiconductors J.Macromolecules,2016,49（16）:5806-5816.10 Gunawardhana R,Bulumulla C,Gamage P L,et al.Thieno 3,2-bpyrrole and Benzo c 1,2,5 thiadiazole Donor-Acceptor Semi-conductors for Organic Field-Effect Transistors J.ACS Omega,2019,4（22）:19676-19682.（下转第 72 页）172023 年第 4 期报（自科版）,2013,26（1）:6-8.16 胡海洋,周贵云.磷酸一铵生产农用聚磷酸铵工艺技术的研究J.磷肥与复肥,2018,33（6）:12-14.17 周凌翔,王国栋,张勇,等.一种二步法制备水溶性聚磷酸铵的方法 P.CN:112875668A,2021.06.01.18 马赛,刘咏,化全县,等.水溶性聚磷酸铵的合成工艺研究 J.化工矿物与加工,2014,43（10）:14-17.19 闫阳阳.聚磷酸铵水溶肥制备工艺研究 D.郑州大学,2018.20 Pedersen S L,ToftengA P,Malik L,et al.Microwaveheating in sol-id-phase 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