CGT上游赛道到底值不值得投？.pdf

1 CGT 上游赛道到底值不值得投上游赛道到底值不值得投?CGT 上游工具上游工具 行业深度报告行业深度报告 目录 引引 言言.2 第一部分：第一部分：CGT 行业概况与行业痛点行业概况与行业痛点.3 1 细胞和基因治疗（CGT）定义与分类.3 2 CGT 行业概况.6 2.1 CGT 产业链.6 2.2 CGT 在研管线药物与市场.7 2.3 细胞治疗产品的政策与规范.14 2.4 行业痛点与挑战.15 第二部分：为什么推荐第二部分：为什么推荐 CGT 上游赛道上游赛道.17 1 CGT 工艺流程复杂，壁垒极高.17 2 产能建设高峰渐行渐近，CGT 上游自动化生产设备迎发展机遇.20 2.1 一体化工艺以 Miltenyi 的 CliniMACS Prodigy 为代表.21 2.2 半自动化设备：各环节均具备细分龙头.26 3 试剂耗材构成主要成本，国产替代势在必行.48 3.1 磁珠.48 3.2 耗材.50 4 洁净设备.51 5 细胞治疗成本分析.52 第三部分：第三部分：CGT 上游赛道图谱分析上游赛道图谱分析.53 1 国外企业.55 2 国内企业.64 2 CGT 上游赛道到底值不值得投上游赛道到底值不值得投?CGT 上游工具上游工具 行业深度报告行业深度报告 报告日期：报告日期：2023 年年 4 月月 17 日日 引引 言言 细胞与基因治疗（CGT）是一种先进的生物医学技术，旨在通过对人体细胞和基因进行修复、替换和改造，直接从患者的疾病根源进行治疗，可实现“一次性给药，永久性治疗”的效果，临床应用潜力巨大，有望成为未来新药发展的主流方向之一。随着2017 年 2 款 CAR-T 药物上市，全球 CGT 治疗市场规模稳步增长，中国 CGT 行业也处于快速扩张。然而，由于细胞治疗产品生产工艺的复杂性与特殊性，导致细胞治疗成本高昂，面临产业化困境。如何降低细胞治疗产品的成本?如何实现 CGT 产品在 GMP规范下规模化生产以满足市场转化需求?是整个 CGT 行业上下游企业在积极努力的方向。本文将重点梳理细胞治疗生产工艺及上游生产设备与耗材，探索在 CGT 上游领域突破行业痛点的解决方案!为细胞治疗产品的自动化生产和产业化模式提出一些思考。3 第一部分：第一部分：CGT 行业概况与行业痛点行业概况与行业痛点 1 细胞和基因治疗（细胞和基因治疗（CGT）定义与分类）定义与分类 FDA 定义基因治疗：基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变。这种遗传学操纵的目的可能会预防、治疗、治愈、诊断或缓解。基因治疗分为体内、体外两种治疗类型。体内基因治疗，是借助递送系统直接将功能基因片段或基因编辑工具导入患者靶细胞 体外基因治疗，指将患者体内细胞取出，经体外基因编辑或导入功能性基因片段后，再会输入患者体内。由于多种细胞治疗技术，包括干细胞、免疫细胞治疗和其他体细胞治疗也是将修饰编辑后的细胞回输入患者体内达到治疗目的，因此属于体外基因治疗范畴。细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞（系）的建立、冻存复苏等。目前业界通常将细胞和基因疗法归为一类，统称 Cell&Gene Therapy,简称 CGT。4 图表图表 1：细胞治疗过程示例细胞治疗过程示例 资料来源：资料来源：Frost&Sullivan，智银资本智银资本 目前主要的细胞治疗方式为免疫细胞治疗和干细胞治疗目前主要的细胞治疗方式为免疫细胞治疗和干细胞治疗：免疫细胞治疗，是指在体外对某些类型的免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞、B 细胞、DC 细胞等进行针对性的处理后再回输人体内，使其表现出杀伤肿瘤细胞，清除病毒等功能。CAR-T 细胞疗法目前已成为免疫细胞治疗中的热点 干细胞疗法，是指把健康的干细胞移植到患者体内，从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织。在临床上较常使用的干细胞种类主要有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。干细胞凭借其多向分化、免疫调节以及分泌细胞因子等功能，成为细胞治疗研究的核心领域之一。5 临床细胞治疗根据细胞来源可分为自体和异体细胞治疗。临床细胞治疗根据细胞来源可分为自体和异体细胞治疗。自体细胞治疗是指从患者自身外周血中分离免疫细胞或干细胞等再经过体外激活、扩增后回输入患者体内，修复正常细胞或直接杀死肿瘤细胞或者病毒感染细胞，调节和增强机体免疫功能。异体细胞治疗的细胞来源于健康人体，当部分患者存在自身细胞活性不足、治疗效果不佳时，异体健康细胞可以弥补这一缺陷，但其也存在移植物抗宿主病（GVHD）、治疗效果有待验证和持久性等问题。图表图表 2：自体与异体细胞疗法示例自体与异体细胞疗法示例 资料来源：资料来源：Frost&Sullivan，智银资本，智银资本 6 2 CGT 行业概况行业概况 2.1 CGT 产业链产业链 CGT 产业链上游主要为细胞生产全流程中所需的仪器、设备、试剂耗材供应商。由于国内产业起步较晚，部分中高端装备与耗材仍然以进口为主，国内企业的细胞培养及开发工艺、离心提取、分选收集、洗涤浓缩等工艺技术与外资企业存在较大的差距。但国产厂商正积极全面布局，逐步打开进口替代空间。中 游 为 药 物 研 发 公 司 以 及 研 发 和 生 产 外 包 服 务 商（CRO/CDMO），由于 CGT 药物研发与生产的技术标准要求高，平台搭建与技术迭代需要较大的固定资产投入，因此大型制药公司和中小型科技公司更倾向于利用专业外包来降低成本，使相关CDMO 行业率先受益，得到加速发展。下游为细胞治疗的实施主体即三甲医院，一般医院提供临床平台，合作企业从事细胞的增殖、制剂研发，为医院提供细胞技术服务与支持或是为患者提供个性化治疗。7 图表图表 3：CGT 产业链图示产业链图示 资料来源：和元生物招股书，资料来源：和元生物招股书，知网，知网，智银智银资本整理资本整理 2.2 CGT 在研管线药物与在研管线药物与市场市场 据 ASCGT 数据，全球 3633 项 CGT 临床试验中，2024 项为基因治疗管线，包括 CAR-T 疗法在内的基因编辑，占比为 55%；803 项为不涉及基因编辑的细胞治疗管线，占比为 22%。从全球CGT 在研药物适应症分布来看，肿瘤和罕见病药物位居前列。图表图表 4：全球全球 CGT 上市产品（上市产品（2015-2022 年）年）8 资料来源：资料来源：Insight 数据库、丁香园数据库、丁香园 中国 CGT 药物临床在研管线约 600 项，除上市 5 款外，申请上市的 3 项，I 期临床 259 项，II 期临床 233 项，III 期临床 20项，批准临床 26 项，申请临床 52 项。其中，期临床占比 43%，期临床占比 39%，说明中国 CGT 药物多处于临床早期阶段。9 图表图表 5：在研管线分布：在研管线分布 资料来源：资料来源：Insight 数据库，智银资本整理数据库，智银资本整理 较多在研项目的企业机构：深圳免疫基因治疗研究院（24 个）、中国人民解放军总医院（21 个）、河北森朗生物（17 个）、上海雅科生物（16 个）、博生吉医药科技（14 个）。图表图表 6：研发机构分布（项目数前：研发机构分布（项目数前 25 家）家）资料来源：资料来源：Insight 数据库、丁香园数据库、丁香园 10 研究最集中的靶点依次为 CD19、BCMA、CD22、CD20、MSLN。应用技术最普遍的为 CAR-T、干细胞治疗、基因治疗。图表图表 7：主要成分类别分布：主要成分类别分布 资料来源：资料来源：Insight 数据库、丁香园数据库、丁香园 聚焦最多的适应症依次为实体瘤、B 细胞急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤、肝细胞癌、急性髓系白血病。图表图表 8：适应症临床进展：适应症临床进展 资料来源：资料来源：Insight 数据库、丁香园数据库、丁香园 免疫细胞疗法的主要类型包括 CAR-T、TCR 转导 T 细胞(TCR-T)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和自然杀伤(NK)细胞等，其中 11 CAR-T 疗法是临床中的热门领域。截止目前，全球期临床的CAR-T 药品有 285 项，中国 133 项；全球期临床的 CAR-T 药品有 169 项，中国 100 项。图表图表 9：全球：全球&中国中国 CAR-T 药品临床进展药品临床进展 资料来源：药融云数据库，资料来源：药融云数据库，智银资本整理智银资本整理 目前，正申请上市的三款 CAR-T 产品分别来自信达生物&南京驯鹿、科济生物&华东医药、英创远达&合源生物，两款靶点为 BCMA，一款为 CD19。835169285232100133050100150200250300批准上市申请上市期临床期临床期临床全球中国 12 图表图表 10：中国申请上市：中国申请上市 CAR-T 药品概况药品概况 数据来源：药融云数据库，智银资本整理数据来源：药融云数据库，智银资本整理 国内走到临床期的 CAR-T 药品来自武汉思安医疗以及福建医科大学。图表图表 11：中国临床：中国临床期期 CAR-T 药品概况药品概况 数据来源：药融云数据库，智银资本整理数据来源：药融云数据库，智银资本整理 细胞与基因疗法是继小分子靶向药和抗体药物之后迅速发展的第三波热潮，正处于潜力巨大的萌芽期。截止目前，全球已上市 8 款 CAR-T 产品。传奇生物开发的 Carvykti 于 2022 年 2 月成功在美国获批，成为中国首个获 FDA 批准、全球第二款靶向BCMA 的 CAR-T 产品。Carvykti 上市首年营收 1.34 亿美元。13 图表图表 12：全球：全球 CAR-T 产品历年销售额（亿美元）产品历年销售额（亿美元）资料来源：沙利文、医药魔方、企业公告、智银资本整理资料来源：沙利文、医药魔方、企业公告、智银资本整理 2022 年，CAR-T 细胞治疗市场约为 27.19 亿美元，预计 2026年约 120 亿美元，年复合增长率在 50%以上。一些公司在努力扩大 CAR-T 细胞治疗的适应症，从末线治疗向三线、甚至二线一线扩展。图表图表 13：全球：全球 CAR-T 细胞治疗市场预测细胞治疗市场预测 资料来源：美天旎参会报告资料来源：美天旎参会报告 0.072.644.565.636.9511.60.060.762.784.745.875.360.441.762.990.871.821.643.880.310.21.34201720182019202020212022YescataKymriahTecartusBreyanziAbecma倍诺达Carvykti 14 2.3 细胞治疗产品的政策与规范细胞治疗产品的政策与规范 我国对于细胞和基因治疗产品存在两种不同监管路径，一我国对于细胞和基因治疗产品存在两种不同监管路径，一种是按照药品申报，在种是按照药品申报，在 IND 申请下开展规范的注册临床试验；申请下开展规范的注册临床试验；另一种是以第三类医疗技术的形式开展临床试验，无须向药品另一种是以第三类医疗技术的形式开展临床试验，无须向药品监管部门提交监管部门提交 IND 申请。申请。随着细胞治疗产品研发的不断成熟以及产业化，以及我国对细胞治疗产品监管政策的逐渐明确，在GMP 条件下进行生产并开展符合 GCP 要求的注册临床试验，正逐渐成为我国的主要监管模式。图表图表 14：细胞治疗产品的政策与规范：细胞治疗产品的政策与规范 资料来源：美天旎参会报告，智银资本整理资料来源：美天旎参会报告，智银资本整理 我国历年来颁布的细胞治疗产品的政策与规范都对其生产提出严格要求，即生产过程要满足产品的安全性、稳定性与质量可控性，生产工艺应符合GMP规范以及建立全过程控制体系等。因此，密闭的、标准化、自动化生产装备更能满足生产要求。15 2.4 行业行业痛点与挑战痛点与挑战 通过全球多家制药企业披露的 2022 年财报，我们窥见 CAR-T产能不足问题依然在掣肘着多款CAR-T产品销售业绩的增长，其中既包括生产要素有限带来的产能限制，也包括因生产工艺流程导致的制备失败率。BMS 和吉利德两家公司的 CAR-T 产品销售额虽然均实现显著增长，但仍处于一种供不应求的状态，上述两家公司以及传奇/强生一致认为产能不足是影响其销售额的重要因素，而出现销售额下滑的诺华，究其根本原因除了患者群体差异以及定价之外，关键还是在大规模制造环节遇到了问题。反观国内，药明巨诺 2022 年中报显示，2022H1 瑞基奥仑赛共开出 77 张治疗处方，完成 64 位患者的回输，销售额 6600.7万元，毛利约为 2313.1 万元，毛利率仅为 35%，而生产成本占营业收入比例高达 65%。CAR-T 成本与定价问题需逐步解决。成本与定价问题需逐步解决。图表图表 15：CAR-T 疗法成本与定价需逐步解决疗法成本与定价需逐步解决 资料来源：艺妙神州，智银资本整理资料来源：艺妙神州，智银资本整理 16 在生产要素上，除厂房空间等硬件设施外，慢病毒载体的严重短缺是目前导致产能不足的最主要因素之一。另一方面，另一方面，CAR-T 制造的工艺流程也是影响其生产制造的重要因素。制造的工艺流程也是影响其生产制造的重要因素。尤其对于“活的”、原材料十分有限的 CAR-T 细胞产品而言，当前 CAR-T产品的制造大多采用早期临床研究时劳动密集型的生产方式，对操作人员的技术水平依赖程度高，也难免增加误差概率。因此，因此，严格把控严格把控 CMC（化学、生产和控制）并采用更加先进的自动化、（化学、生产和控制）并采用更加先进的自动化、封闭式设备，以创建更稳建的工艺流程，是封闭式设备，以创建更稳建的工艺流程，是 CAR-T 疗法高效实疗法高效实现商业化转化的关键一步。现商业化转化的关键一步。图表图表 16：细胞治疗行业挑战与解决方向细胞治疗行业挑战与解决方向 行业痛点与挑战行业痛点与挑战 解决方向解决方向 细胞生产工艺复杂：细胞生产工艺复杂：操作单元冗杂，制备周期长，可变因素多，污染风险高。优化生产工艺与简化合并操作流程，实现一体化、连续性、灵活性；应用封闭式、自动化、标准化生产设备，减少开口操作；避免交叉的平行操作提高制备效率 生产成本高：生产成本高：生产车间洁净等级要求高，生产设备、关键原材料、试剂耗材进口，人工成本等。应用封闭式、一体化、自动化生产设备，适度降低对车间等级的要求并整合分步式设备；关键原材料与试剂耗材国产替代 底层制造装备被进口垄断：底层制造装备被进口垄断：供需差距大，价格高昂，订货周期长，售后服务不到位。生产设备国产替代 资料来源：智银资本总结资料来源：智银资本总结 解决方案：从手动到自动化、封闭式的生产体系工艺转变从手动到自动化、封闭式的生产体系工艺转变已已成为成为 CAR-T 药企在细胞制备方面的药企在细胞制备方面的共识共识。据智银调研，“CAR-17 T 药企扩建厂房后，最主要的时间是花在训练操作人员”。如果生产工艺实现自动化，可大幅降低设备对高技能工程师的依赖。另一方面，此前，多家公司都布局了通用型 CAR-T，其由单一的健康供体提供细胞，以培养、制备大量 CAR-T 产品。其中，法国公司 Cellectis、茂行生物、传奇生物等国内外药企均有管线进入临床阶段。第二部分：为什么推荐第二部分：为什么推荐 CGT 上游赛道上游赛道 1 CGT 工艺流程工艺流程复杂，壁垒极高复杂，壁垒极高 CAR-T 细胞疗法涉及治疗中心与制备中心。在治疗中心，医生采集患者血液样本，通过冷链或超冷链运输至制备中心。由于患者的 T 细胞较为脆弱，在运输过程中，运输时间长短和运输温度是影响 PBMC（外周血单个核细胞）的质量、活性、回收率的高风险因素，如果 PBMC 不达标将无法进入下一步制备。在 CAR-T 细胞制备中心，GMP 工厂接收供体的血袋，从PBMC 中分离 T 细胞，激活分离出的 T 细胞，并通过病毒转导对其进行基因工程改造，以此表达 CAR。将激活后的 T 细胞放置在 T 细胞特异性细胞培养基中扩增，使其达到治疗所需数量，通常需要 7-10 天，然后将其冷冻保存，接着对冷冻保存的 CAR-T 细胞产品进行表征和分析，最后将其运送到治疗中心，解冻后输注到供体体内。这一制备过程非常复杂，其中 T 细胞分选效细胞分选效 18 率、率、T 细胞转导阳性率是制备出合格有效细胞转导阳性率是制备出合格有效 CAR-T 细胞的细胞的 CKI（关键指标）。由于转导后的（关键指标）。由于转导后的 T 细胞更为脆弱且在细胞更为脆弱且在 GMP 级别制级别制备细胞不允许适用抗生素等，备细胞不允许适用抗生素等，T 细胞扩增培养与其他细胞相比细胞扩增培养与其他细胞相比难度更大，污染风难度更大，污染风险更高。险更高。最后，将制备好的 CAR-T 细胞冻存运输回治疗中心也存在较高风险。CGT 涉及的生产工艺环节众多，可拆分为质粒、病毒、细可拆分为质粒、病毒、细胞的生产工艺三个相对独立的环节胞的生产工艺三个相对独立的环节，其中:1)质粒工艺流程:质粒是直接转染细胞或通过共转染组装病毒载体的重要原材料。根据使用目的、所选用病毒载体的不同，质粒的生产要求也不同。如在慢病毒载体的构建中，需构建质粒共转 293T 细胞的三质粒或四质粒组装病毒系统。生产周期一般为 7-10 天。2)病毒工艺流程:目的是生产病毒载体用以作为遗传物质递送系统。细胞与基因治疗领域常用的病毒载体包括逆转录病毒、腺相关病毒、腺病毒、慢病毒等。生产周期一般为 2-3 周。3)细胞治疗工艺流程:涉及细胞的培养、激活、转导、纯化、富集等步骤根据细胞的来源可分为自体疗法与异体疗法。生产周期一般为 10-15 天。19 图表图表 17：CGT 工艺流程工艺流程 资料来源：和元生物招股书，智银资本整理资料来源：和元生物招股书，智银资本整理 CGT 生产工艺流程中还包含质控、质检、分析方法开发与验证等步骤。而在质粒、病毒、细胞生产流程的终点还需放行检测，合格即可成为商品化的 CGT 产品。上述三段工艺流程中，质粒和病毒的生产相对标准化，专业化外包能够降低生产成本、加快生产流程，而细胞治疗工程则需要利用自动化设备，企业前期投入成本较大。此外，根据 FDA 的规定，细胞治疗产品在申报 IND 时就必须确定生产工艺，此后若有重大变更须申报验证。因此，CGT 产品工艺开发、放大与产品工艺开发、放大与 GMP 规范下的规模化生产规范下的规模化生产铸就高行业壁垒。铸就高行业壁垒。20 图表图表 18：CAR-T 细胞疗法生产工艺流程概览细胞疗法生产工艺流程概览 资料来源：资料来源：智银全球生物医药资料项目库智银全球生物医药资料项目库 自体细胞疗法使得规模化、标准化的放大生产难以实现，企自体细胞疗法使得规模化、标准化的放大生产难以实现，企业往往需要追求灵活工艺业往往需要追求灵活工艺：全球获批的 8 款 CAR-T 细胞产品均为自体细胞疗法，治疗过程需要经过患者抽血、体外制备（激活、转染、扩增）、检验放行、冻干运输、回输患者体内等多个步骤。换言之，CAR-T 是患者自体免疫细胞单人、单批的细胞治疗产品。不同于 PD-1 等生物制品起始原料相同，以放大实现大批量商业化生产，可以“药等患者”，CAR-T 药物的生产工艺为小批量、多批次，只能“患者等药”。2 产能建设高峰渐行渐近，产能建设高峰渐行渐近，CGT 上游上游自动化生产设备自动化生产设备迎发展机遇迎发展机遇 细胞治疗技术路线整体分为开放式与封闭式，封闭式又分为全自动化、半自动化与隔离器手工操作。目前全球范围内半自动 21 化与隔离器手工操作为较多采用的两种路线。半自动化设备以Cytiva、ThermoFisher 等为代表，凯特、诺华、药明巨诺等多采用此路线；隔离器手工操作适合成本预算敏感的厂商，宜明、亘喜采用这一技术路线，传奇生物亦有部分采用。我们认为自动化是行业发展的大趋势，半自动化工艺与基于隔离器技术发展使用通用耗材的自动化设备是两种重要的技术路线。随着 CAR-T 细胞疗法逐渐应用，产能建设高峰渐行渐近，CGT 上游自动化生产设备迎发展机遇可期。图表图表 19：主流技术分类：主流技术分类 资料来源：资料来源：智银全球生物医药资料项目库智银全球生物医药资料项目库 2.1 一体化一体化工艺工艺以以 Miltenyi 的的 CliniMACS Prodigy 为代表为代表（1）Miltenyi 于 2012 年推出全自动化、封闭式、多功能细胞生产平台 CliniMACS Prodigy，可驾驭复杂的临床级细胞制备，包括全自动完成分选、激活、转导、扩增、制剂、冻存等步骤。可应用于多种细胞的制备：如病毒转导/电转 CAR-T 细胞的制备；树突状细胞的富集和培养；造血干细胞的基因工程改造；移植工程（CD34 富集，TCR/去除，CD45RA 去除）；NK 细胞富集、22 培养和编辑；病毒特异性 T 细胞的分选；贴壁细胞及其衍生物的制备；调节性 T 细胞的富集。图表图表 20：The CliniMACS Prodigy Platform automates the entire cell manufacturing procedure and avoids error-prone manual stepsand risky transfers between step-specific devices.资料来源：资料来源：M，智银资本整理，智银资本整理 与 CliniMACS Prodigy 配套的主要试剂为磁珠、激活试剂、细胞因子、细胞培养基等；主要耗材为一次性管路、离心培养一体化 Chamber、取样袋。23 图表图表 21：CliniMACS Prodigy 部分结构部分结构 资料来源：资料来源：智银全球生物医药资料项目库智银全球生物医药资料项目库 2019 年 12 月，博生吉安科基于美天旎全自动多功能细胞处理系统 CliniMACS Prodigy 的“靶向 CD19 自体嵌合抗原受体 T细胞输注剂”的新药 IND 获 CDE 正式批准，这是国内首个按照全封闭系统、全自动工艺生产要求申报并获得临床试验批件的CAR-T 药品，在前期的临床验证研究中，表现出优良的临床缓解率。这意味着博生吉在自体 CAR-T 上，已抢占先发优势，在中国率先建成、并成为唯一基于全自动工艺获批 IND 批件的企业。2023 年 3 月 28 日，博生吉举办智能化全自动细胞药物生产基地开业仪式，代表GMP级商业化生产基地正式落成投入使用。资料来源：公司公众号资料来源：公司公众号 据美天旎统计数据，2021 年时全球已有 31 个国家，超过 50个细胞/基因治疗公司采购了 CliniMACS Prodigy，全球有超过 40 24 个临床试验正在使用这台设备。（2）Lonza 的 Cocoon 平台 Cocoon 平台是一种功能封闭、自动化和可拓展的个性化疗法生产解决方案，可通过模块化设计，适用于悬浮细胞、贴壁细胞生产，包括 T 细胞在内的各类血细胞、免疫细胞，集成了磁珠分选、病毒转导或细胞转染、细胞活化、增殖、收获在内的多个步骤，Cocoon全封闭一次性 cassette 耗材，提供 37和 4双区控制，通过最大程度上减少人工接触点，降低人为错误和环境洁净度的风险。Cocoon作为封闭式细胞生产平台，摒除以往昂贵的 A+B 环境，采用 C 级环境即可完成操作，能够满足 CAR-T、TCR-T、TIL、MSC 等工艺需求。Lonza 的 Cocoon自动化生产增强了可控性以及可复制性，能够切实的满足产品从 PD 生产工艺到 IND的过渡，并且符合 GMP 生产要求，只需平行放大，以此快速实现产业化的落地。图表图表 22：Lonza Cocoon平台平台 资料来源：公司官网资料来源：公司官网 25 众多国际性公司与 Lonza 达成合作：（3）SophCyteTM Kunlun 全自动细胞制备一体机 SophCyteTM Kunlun 是欣协生物自主研发的全自动细胞制备系统。基于细胞磁性分选和梯度离心的原理，功能涵盖：从血液样本到细胞治疗终产品的全流程制备，包括：血液初始样本的清洗离心、细胞分选、细胞激活、病毒转导（慢病毒/逆转录病毒）、细胞扩增、终产品收获&灌装等。作为一体化平台系统，SophCyteTM Kunlun 可根据不同的工艺需求，搭配单次使用的封闭管路，在符合 GMP 规范的条件下执行全自动操作，并满足数据记录可追溯要求。利用该系统可提高工艺流程的标准化，同时降低手动操作引入风险的可能，增加产品制备的稳定性，更好的满足法规监管需求。26 图表图表 23：SophCyteTM Kunlun 展示展示与八大功能与八大功能 资料来源：资料来源：欣协生物欣协生物 2023 年 4 月 13 日，苏州欣协生物科技有限公司与郑州临空医药技术服务有限公司战略合作及全自动细胞制备一体机仪器推广合作签约仪式在郑州临空生物医药园新药筛选检测平台成功举行。双方将结合各自优势，基于全自动封闭式细胞制备技术及产品推广与合作，并在细胞治疗领域的抗体应用合作开发，推动尽早建成全国领先、具有强竞争力的区域性生物医药技术服务平台 2.2 半自动化设备：各环节均具备细分龙头半自动化设备：各环节均具备细分龙头 半自动路线在细胞疗法各生产环节分别由专用设备完成，是目前最主流的技术路线，设备以进口为主，国内厂商突破主要集中在扩增系统、冻存复苏及冷链。27 图表图表 24：细胞治疗各流程竞争格局：细胞治疗各流程竞争格局 资料来源：动脉网资料来源：动脉网 2.2.1 采血采血系统系统 献血者或病人身上抽取全血，添加抗凝剂，分离血液成分，采集或去除特定成分，然后将未采集的成分回输给献血者或.病人。在治疗性血浆置换和红细胞置换过程中不断回输适当的替换液。日本泰尔茂采血系统市占率 30%左右。其余还有 COBE Spectra 系统和 Spectra Optia 系统等。2.2.2 白细胞的标准和分离工艺白细胞的标准和分离工艺 新鲜和冷冻起始材料的质量会影响最终产品。由于起始材料的差异性，分离和分选合适的靶细胞群对于提供一致的自体细胞治疗产品至关重要。（1）Cytiva Sepax 和和 Sefia 系统系统 2017 年上市 GE Sepax C-Pro 细胞处理系统是基于 Biosafe Group 的轴向离心专利技术，用于处理细胞的一种自动化、功能性封闭技术的设备。28 C-Pro 在国内市占率达到 80%。主要特点有：自动化、封闭式，可处理体积范围一般为 501200mL；终体积控制 8-500mL5ml；功能涵盖：通过去血浆的方式浓缩单采血中的白细胞；从单采血中去除血小板，从而浓缩白细胞；密度梯度离心法富集单个核细胞；细胞和磁珠孵育，并清洗；病毒转导；稀释、浓缩和洗涤细胞；稀释和分装细胞产品到多个终产物袋中。Sefia S-2000 细胞处理仪是 Cytiva 推出的大体积连续流细胞处理系统，Sefia S-2000 细胞处理仪结合 PremierCell Sefia 协议软件和 CT-300.1 Sefia 细胞分离套件，可以从多达 880ml 的单采产品中分离细胞；若配合 FlexCell Sefia 软件和 CT-800.1 Sefia 细胞分离套件，则可以收获高达 10L 的扩增细胞。图表图表 25：Cytiva Sefia 和和 Sepax 系统系统 资料来源：资料来源：Cytiva 官网官网 （2）Thermo Fisher CTS Rotea逆流离心系统逆流离心系统 该系统由一台小巧的多功能主机、一次性使用无菌套件，以 29 及直观、可视化、可定制程序的软件组成。它们共同构成了一个封闭式细胞处理系统，可以高效、灵活地进行细胞的分离、浓缩、洗涤、缓冲液置换和冻存。CTS Rotea不但能够与赛默飞其他设备像 Xenon 电转仪，摇摆式生物反应器 Rocker 等组合成 CTS 细胞生产平台，而且也能与市面上的其他工艺设备比如细胞工厂，G-Rex 培养瓶实现工艺衔接。该系统使用逆流离心技术，细胞输入口设置在离心室内。可连续处理范围广泛的输入体积，输出体积可低至 5ml，高浓度的输出产物中仅包含极少量缓冲液或溶液残留，适用于电转，自体细胞产品的商业化生产。能够清洗和浓缩小于 50ml 的细胞样品，处理时间小于 15min，且能够维持细胞活率高达 100%。在细胞的处理过程中还可以同步去除红细胞等干扰，减少操作步骤。无需 Ficoll 或 ACK，即可实现去除粒细胞（影响 T 增殖）和降低单核细胞占比。温和的流化床可实现低剪切力处理，能够在保持细胞活性和高速度的同时实现超过 95%的细胞回收率。30 图表图表 26：CTS Rotea 逆流离心系统逆流离心系统 资料来源：资料来源：公司公司官网官网（3）Terumo BCT Elutra 系统系统 该系统也采用逆流离心技术，是由 COBE 光谱单采系统和血小板白细胞减少系统工具包改造而成的细胞处理设备。目前Elutra 可应用于从单采产物中分离单核细胞、用于树突状细胞为基础的癌症疫苗以及用于 T 细胞治疗的淋巴细胞富集等。该系统可获得高纯度和回收率的细胞群，无需梯度溶液或价格昂贵的磁珠，从而降低生产成本，同时减少磁珠或梯度溶液在最终产物中的污染。磁珠提取的步骤的去除还可以提高最终细胞数量。（4）FloDesign Sonics/MilliporeSiGMa Ekko 系统系统 Ekko 是使用低能量超声技术进行过滤分离的封闭式细胞处理系统，其超声室设计通过重力、流体阻力和初级和次级声力的组合，使细胞聚集最大化，从而能够“捕获”如淋巴细胞这样的低密度细胞，因此更适用于处理高声学对比度(如微载体)和高细胞密度(如单采单元)的原料，可以直接进行灌注。该系统配有触摸屏的控制页面和分步说明，便于操作人员的培训和使用。Ekko 系 31 统可对原料进行聚合、扩增等处理，可以在制备扩增后的同种异体 CAR-T 细胞的过程中去除 TCR+细胞，实现细胞分选。图表图表 27：Ekko 系统系统 资料来源：公司官网资料来源：公司官网（5）Fresenius Kabi Lovo 系统系统 LOVO 是一种通过旋转膜过滤技术清洗、浓缩和纯化白细胞的自动化细胞处理系统。该系统使用的是独特的泰勒-库埃特微旋流技术，对细胞损伤低。该系统优势是最大可处理 21L 的源液体积，通过多重叠加过滤纯化技术，其源液去除率最高可达99.9999%。其细胞洗涤采用悬浮法，避免了离心法会导致的细胞堆积问题。该系统的高效换液使其能够快速去除血小板或其他小分子物质，减少纯化步骤。但不能分离红、白细胞，主要用于细胞洗涤；终产品有最小体积限制（50mL）。32 图表图表 28：Lovo 系统系统 资料来源：公司官网资料来源：公司官网（6）Sartorius Ksep 系统系统 Ksep 系 列 的 封 闭 式 细 胞 处 理 系 统 包 括 Ksep400 和Ksep6000S。Ksep6000S 有 6 个加工室，每个加工室的体积可达1L，能够连续加工高达 6000L 的体积。最近的一项研究中提到，Ksep400 可在 2 小时内完成 50L 多能干细胞的洗涤浓缩过程，细胞回收率达到 90%以上，且对细胞活力没有负面影响。赛多利斯的 Ksep是一项专利技术，该系统可以选择性地清除细小颗粒杂质，例如产生的塑料、细胞碎片、细胞外病毒等，在生产过程中进行分离。其内置可扩展性（4-6 倍），便于利用相同的系统进行开发和生产，无需稀释即可从浆液中回收上清液。此外，通过保持细胞完整，还减少了细胞内蛋白质的污染。33 图表图表 29：Sartorius Ksep 系统系统 资料来源：公司官网资料来源：公司官网（7）博雅）博雅/ThermoGenesis AXP 系统系统/X-LAB/X-WASH/PXP 系系统统 AXP II 系 统 是 一 种 脐 带 血 处 理 系 统，旨 在 与ThermoGenesis 提供的特定且兼容的一次性分离套件结合使用，供实验室使用。AXP II 系统允许在封闭和无菌环境中快速、自动化和可重复地分离脐带血。该系统可以收集血沉棕黄层、红细胞和血浆等组分，活CD34+干细胞回收率大于 97%，高于其他可用系统。此外，用AXP 处理的脐带血单位（CBU）比具有相似总有核细胞（TNC）的常规处理单位含有更多的单核细胞（MNC），血细胞比容在最终储存量中始终小于 30%。34 图表图表 30：AXP 系统系统/X-LAB/X-WASH/PXP 系统系统 资料来源：公司官网资料来源：公司官网（8）深研）深研 Eureka bio：CellSep Pro CellSep Pro 是一款用于 PBMC 外周血单核细胞分离的全封闭自动化细胞处理系统，其分离原理和 Sepax 相似，均采用轴向离心原理，可通过预设的工艺程序，实现细胞分离、细胞复苏、细胞浓缩洗涤、细胞分装等。PBMC 分离程序的起始血量最低可至 30mL，最高达 150mL，细胞洗涤程序起始细胞液量可达到2000mL。图表图表 31：深研：深研 CellSep Pro 资料来源：公司官网资料来源：公司官网（9）中博瑞康旋风系列细胞分离系统）中博瑞康旋风系列细胞分离系统 该系统利用浓度梯度离心法。优势为宜采用密闭系统或设备 35 进行细胞产品的生产操作；C 级环境下可进行。图表图表 32：中博瑞康旋风系列细胞分离系统：中博瑞康旋风系列细胞分离系统 资料来源：公司官网资料来源：公司官网 国内外在软硬件方面展开了多方位的竞争，整体而言，国外品牌质量技术优化度高，但在软件方面没有开源性功能，难以满足市场客户的定制化需求。图表图表 33：全自动细胞处理系统产品对比：全自动细胞处理系统产品对比 资料来源：资料来源：公开资料，智银资本整理公开资料，智银资本整理 国产品牌更加贴近客户实际需求和研发难题，更加从客户角度进行技术整合来满足定制化需求。因此，国内的市场需求会从不断的迭代中找寻更加适合自身企业研发需求化产品，从这一意义上来讲，国内细胞制备工具的研发企业将会大有可为！36 2.2.3 T 细胞分选（富集）细胞分选（富集）在 CAR-T 细胞产品的整个制备流程中，T 细胞的分选和激活是最关键的工艺环节，直接影响到 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。在 2017 年 CDE 发布的嵌合抗原受体修饰 T 细胞（CAR-T）制剂制备质量管理规范中也明确建议：”对采集的外周血进行单个核细胞的分离及 T 细胞的分化，并对所分选出的 T 细胞进行刺激和活化。”进行 T 细胞分选可以带来如下好处：终产品质量保证：减小起始样本中单核粒细胞和 B 细胞的污染；批次间差异减小。优化培养条件：足够的 T 细胞百分比确保 T 细胞的后续扩增和激活。减低成本：在慢病毒转导前有更明确的细胞分群组成；避免病毒载体浪费，提高转导效果。目前针对 T 细胞的分选及激活主要有 2 种策略。一是以纳米级别磁珠为基础的分选，主要策略包括有 CD4/CD8 的分选或CD3 的分选，联合后续纳米级别的 CD3/CD28 抗体激活试剂；二是以微米级别磁珠直接偶联 CD3/CD28 抗体对 T 细胞进行分选及激活。市场上纳米级别磁珠的大小在 50-500nm 之间，分为有柱式分选和无柱式分选。无柱式分选操作简单快捷，无需负担分选柱的耗材成本。无柱式分选的纳米级别磁珠大小在 200-500nm，由于纳米级别磁珠的磁力作用相对较弱，需要添加大量的磁珠抗体 37 与细胞表面抗原结合，细胞才能被磁铁吸附从而被分选出来。而过量的磁珠抗体标记可能对细胞的信号通路产生激活从而影响细胞功能，因此无柱式分选往往应用于阴性分选，即磁珠标记非目的细胞，通过磁分的方式将非目的细胞去除。另一方面，无柱式分选操作中存在开放操作步骤，如需应用到 GMP 生产，需要在 A 级环境进行操作。图表图表 34：有柱式与无柱式分选示意图：有柱式与无柱式