间充质干细胞源性外泌体对肝纤维化潜在治疗机制的研究进展.pdf

综述与讲座摘要大多数慢性肝脏疾病的病理过程中存在肝纤维化。间充质干细胞分泌的外泌体可通过抑制炎症反应和肝星状细胞活化增殖、调节免疫细胞及代谢等机制调控肝纤维化。因此，间充质干细胞来源的外泌体作为慢性肝病的一种无细胞治疗，为慢性肝病的治疗扩展新思路。本文对近年来间充质干细胞来源的外泌体治疗肝纤维化的研究进展进行综述。关键词间充质干细胞；外泌体；肝纤维化；治疗；机制中图分类号：R575；R459.9文献标志码：A文 章 编 号：1009-2501(2024)04-0475-06doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.017肝纤维化的发生以细胞外基质过度沉积为特征，慢性病毒感染、酒精和代谢综合征、遗传缺陷、胆管损伤、免疫反应失调等均可导致肝纤维化的发生。外泌体是源于内体的纳米级细胞外脂质双层囊泡，在生理和病理条件下由所有细胞类型分泌，可以作为疫苗和药物载体治疗疾病1。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）来源的外泌体具有亲代细胞的治疗潜力，并且具有定向输送、低免疫原性和修复能力强等优点2。本文对近年来间充质干细胞来源的外泌体治疗肝纤维化的研究进展进行综述。1外泌体的来源、功能、应用所有的细胞包括原核生物和真核生物，都会释放细胞外囊泡。细胞外囊泡大致分为两类：细胞源性颗粒和外泌体，外泌体直径约40160 nm（平均100nm）。外泌体包含DNA、RNA、脂类、代谢物以及胞浆和细胞表面蛋白等细胞成分。外泌体产生的目的是从细胞中移除多余或不必要的成分，维持细胞内环境稳定 3。来自癌症或其他疾病患者的体液中的外泌体具有诊断和评估治疗反应的潜在能力 4-5。间充质干细胞是一种可塑性高、低免疫原性的成体干细胞，具有自我更新和多向分化能力，主要来源于骨髓、脂肪、胎盘、脐带等组织，通过旁分泌介质如外泌体修复组织损伤。间充质干细胞衍生的天然外泌体可以作为疾病的治疗剂 6。目前，研究人员已从研究外泌体的各方面功能逐渐转向研究如何增强外泌体的能力，通过材料工程和生物工程等先进方法将外泌体工程化。工程化的外泌体可以弥补天然外泌体的自身缺陷，增强天然外泌体的治疗效果 7。此外，间充质干细胞来源的外泌体已经成为天然的生物相容性药物递送载体，可实现有效的药物递送。2间充质干细胞来源外泌体治疗肝纤维化2.1通过调控炎症因子和抑制肝星状细胞的活化增殖治疗肝纤维化肝细胞损伤引起炎症反2023-10-13 收稿2023-11-30 修回甘肃省重点研发计划项目（22YF7FA085）；甘肃省中医药课题重点项目（GZKZ-2022-7）；甘肃省重点人才项目（甘组通字【2024】4号）；甘肃省科技计划项目（23JRRA1489）赵婷婷，女，在读硕士生，研究方向：间充质干细胞与肝病。E-mail：张立婷，通信作者，女，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：低氧、间充质干细胞与肝纤维化、肝硬化、肝衰竭。E-mail：间充质干细胞源性外泌体对肝纤维化潜在治疗机制的研究进展赵婷婷1，李俊峰1，2，张立婷2，1，31兰州大学第一临床医学院，2兰州大学第一医院肝病科，3兰州大学第一医院门静脉高压研究所，兰州 730000，甘肃中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R，ISSN 1009-2501http:/2024Apr;29(4):475-480475Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 Apr;29(4)应，炎症细胞产生的炎症因子在肝纤维化的发病机制中起到关键作用。骨髓间充质干细胞来源的外泌体miR-618能够在CCL4诱导的纤维化小鼠中靶向肝星状细胞中的Smad4，逆转转化生长因子（transforming growth factor beta，TGF-）对肝星状细胞的激活，从而延缓了小鼠肝纤维化的进展8。用不同浓度的TGF-1预处理脐带Whartons jelly细胞改变其外泌体的抗纤维化特性9，活化的肝星状细胞暴露于低剂量 TGF-1 预处理的脐带Whartons jelly细胞衍生的外泌体后，p-Smad2/3蛋白明显下降，表明间充质干细胞微环境中炎症介质的浓度会影响间充质干细胞的治疗效果。也有研究发现，TGF-1的功能对维持炎症反应，组织修复和动态平衡至关重要，TGF-1的长期耗竭与严重的不良反应有关，如伤口愈合不良10。信号传导子及转录激活子3（signal transducer and acti-vator of transcription 3，STAT3）通路的激活与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝纤维化严重程度密切相关11。携带靶向STAT3的siRNA或反义寡核苷酸的骨髓间充质干细胞来源的外泌体，在体内使肝纤维化动物的STAT3水平和细胞外基质沉积下降，并且与携带siRNA组相比，携带反义核苷酸的外泌体更有效的恢复肝功能，表明STAT3可以作为抗肝纤维化的有效靶点12。肝损伤后分泌细胞因子，细胞因子通过与其特定受体结合介导细胞内信号传导途径的激活。KAT2B是一种在肝细胞中表达的新的肝脏脂肪生成调节因子13，乳脂球蛋白-表皮生长因子8是一种新的分泌体因子，可强烈抑制TGF-1诱导的肝星状细胞的活化，从而减轻体内肝纤维化14。在移植入骨髓间充质干细胞来源的外泌体的纤维化大鼠的体内，外泌体 CircCDK13 通过调节 miR-17-5p/KAT2B轴，促进H3乙酰化从而促进MFGE8转录，此外，CircCDK13 抑制 PI3K/AKT 和 NF-B 通路的激活15。将CircDIDO1与骨髓间充质干细胞共转染后分离出外泌体，外泌体递送的CircDIDO1海绵化miR-141-3p，上调PTEN抑制AKT通路，降低-SMA和I型胶原，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，抑制肝星状细胞激活16。在骨髓间充质干细胞来源的外泌体治疗肝纤维化小鼠模型中，Wnt/-catenin通路成分表达下降，肝星状细胞中-SMA和I型胶原的表达下降17。表明骨髓间充质干细胞来源的外泌体通过调控PI3K/AKT、Wnt/-catenin途径抑制肝星状细胞的激活，从而改善大鼠肝纤维化。研究表明，用靶向肽修饰人脐带间充质干细胞来源的外泌体后形成工程化的外泌体，靶向活化肝星状细胞，增加活化肝星状细胞转向静止型肝星状细胞的能力和肝纤维化的治疗效果。提示间充质干细胞衍生的外泌体通过转化肝星状细胞表型改善肝纤维化17。小鼠肝纤维化模型注射移植入人扁桃体间充质干细胞衍生的外泌体后，肝纤维化小鼠肝脏形态、血清ALT/AST水平和葡萄糖-6-磷酸酶水平改善，促纤维化标志物TGF-、-SMA、I型胶原表达下降，胶原纤维的沉积减少18。因此间充质干细胞来源的外泌体通过抑制肝星状细胞的活化增殖来缓解肝纤维化。2.2通过调节免疫细胞治疗肝纤维化肝细胞损伤与炎症激活免疫细胞引起慢性免疫反应，从而导致肝纤维化。骨髓间充质干细胞移植通过调节巨噬细胞亚型减轻小鼠肝纤维化19，肝巨噬细胞是一类异质的免疫细胞群，具有促炎型和抗炎型两种表型，在体内平衡、疾病进展和损伤后的消退等发挥不同的功能。脐带间充质干细胞来源的外泌体治疗实验小鼠肝纤维化，外泌体miR-148a 通过靶向 KLF6，调节 JAK/STAT3 信号通路，抑制促炎型巨噬细胞，促进抗炎型巨噬细胞，改善小鼠肝纤维化20。脾脏源性的单核细胞通过肝-脾轴招募至纤维化肝脏，转化为巨噬细胞促进肝纤维化21。转染 miR-124 的脐带 Whartonsjelly细胞衍生的外泌体注射移植入小鼠肝纤维化模型体内，在外泌体组和转染miR-124的外泌体组中，脾脏促炎型Ly6Chi单核细胞的比例降低，抗炎型Ly6Clo单核细胞的比例增加，提示脐带Whar-tons jelly 细胞衍生的外泌体可通过转换脾脏炎症单核细胞表型改善肝纤维化22。2.3通过调节代谢治疗肝纤维化肝星状细胞的激活与代谢重编程有关，如糖酵解和脂质的过度积累等23。谷氨酰胺合成酶和鸟氨酸-氨基转移酶是谷氨酰胺代谢中的关键酶，负责将谷氨酸代谢成谷氨酰胺。脂肪间充质干细胞来源的外泌体治疗肝纤维化小鼠的体内实验中，谷氨酰胺合成酶和鸟氨酸-氨基转移酶的编码基因（OAT）的转录水平同步升高，表明脂肪间充质干细胞来源的外泌体可以将过量的氨转化为谷氨酰胺来减轻肝纤维化，从而维持肝细胞的稳态，改善肝组织微环476中国临床药理学与治疗学 2024 Apr;29(4)境24。脂肪间充质干细胞衍生的外泌体治疗肝硬化的体外实验中，外泌体增加LX-2细胞对胆碱的摄取，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路。新摄取的胆碱被上调的二酰甘油胆碱磷酸转移酶1迅速转化为磷脂酰胆碱，在此基础上，同时补充胆碱与脂肪间充质干细胞来源的外泌体后，LX-2 细胞的-SMA、I型胶原和波形蛋白的表达明显降低。表明胆碱与脂肪间充质干细胞来源的外泌体在抗肝纤维化方面具有协同作用。因此，脂肪间充质干细胞来源的外泌体可以减少脂质积累，恢复胆碱代谢异常，从而减轻肝细胞损伤和肝纤维化25。脐带间充质干细胞来源的外泌体来源的BECN1通过抑制xCT驱动的谷胱甘肽过氧化物酶4表达，降低胶原沉积，引发肝星状细胞铁死亡，从而减少ECM的产生，缓解肝纤维化26。铁死亡通过铁蛋白降解促进铁死亡的启动，从而引发不稳定的铁过载、脂质过氧化、膜损伤和细胞死亡，在肝纤维化的发生发展中起着重要作用。但另有研究表明，铁死亡引发的铁过载会诱导肝细胞线粒体损伤，肝损伤和纤维化27。见图1、表1。miR-148aEVsLiver fibrosisTGF1TGFSmad4Pro-EXOp-Smad2/3Collagenll1.MFGE82.PI3K/AKTaNF-BQ-HSC-SMASTAT3PTENAKTA-HSCWnt/-cateninsiRNAmASOCircDIDO1CircDIDO1miR-141-3pEXOmiR-618JAK/STAT3KLF6M1proinflammatoryM2An?-inflammatoryLy6ChiLy6CloGLULaGLS2OATCHPT1FerroptosisSLCTA11/XCTPI3K/AKT/mTOREXO-miR-124MoncytesMSCHepatocytesA-HSCECMQ-HSCMacrophage图1间充质干细胞来源外泌体治疗肝纤维化Fig.1Mesenchymal stem cell-derived exosomes for the treatment of liver fibrosisMSC：间充质干细胞；Monocytes：单核细胞；Macrophage：巨噬细胞；A-HSC：激活型肝星状细胞；Hepatocytes：肝细胞；Q-HSC：静止型肝星状细胞；ECM：细胞外基质；EXO：外泌体；Evs：细胞外囊泡；TGF-：转化生长因子；STAT3：信号传导子及转录激活子3；Collagen11：I型胶原；miR-:miRNA；MFGE-8：乳脂球蛋白-表皮生长因子8；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；Ferroptosis：铁死亡；siRNA：小干扰RNA；ASO：反义寡核苷酸；GLUL：谷氨酰胺合成酶；GLS2：肝型谷氨酰胺酶；M1：促炎型巨噬细胞；M2：抗炎型巨噬细胞；CHPT1：二酰甘油胆碱磷酸转移酶1；KLF6：Kruppel样因子6；Ly6Chi：促炎型单核细胞；Ly6Clo：抗炎型单核细胞。表1间充质干细胞衍生的外泌体治疗肝纤维化Tab.1Mesenchymal stem cell-derived exosomes for the treatment of liver fibrosis调控炎症因子和抑制HSC活化增殖BMSCshUCWJ-MSCsBMSCsBMSCsBMSCsBMSCshuc MSCs天然exo工程化exo工程化exo天然exo天然exo天然exo工程化exoCCL4LX-2CCL4TAALX-2CCL4CCL4miR-618-circCDK13circDIDO1-ALT、AST、-SMA、Smad4p-Smad2/3、COI11、-SMA、E-cadherinSPP1、Thbs1、COI11、COI12、VimentinECMMFGF8、PI3K/AKT、NF-BPTENAKT pathwayPPAR、WNT3A、WNT10B、-catenin、WISP1、Cyclin D1、-SMA、COI11aHSCqHSC、-SMA、COI1178111415166机制Exo来源Exo类型HF模型RNA结果参考文献477Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 Apr;29(4)调节免疫细胞调节代谢T-MSCshuc MSCshUCWJ-MSCsADSCsADSCshuc MSCs天然exo天然exo工程化exo天然exo天然exo天然exoCCL4CCL4CCL4LX-2CCL4CCL4-miR-148amiR-124-TGF-1、-SMA、Vimentin、COI11KLF6/STAT3（M1M2）Ly6Chi、Ly6CloGLUL、OAT、GLS2CHPT1、PI3K/AKT/mTOR、ECM、inflam-mation、Apoptosis、EMTXCT/GPX4、HSCferroptosisECM171921222324Continued from Tab.1机制Exo来源Exo类型HF模型RNA结果参考文献BMSCs：骨髓间充质干细胞；ADSCs：脂肪干细胞；huc MSCs：人脐带间充质干细胞；T-MSCs：人扁桃体来源的间充质干细胞；hUCWJ-MSCs：人脐带Whartons jelly来源间充质干细胞；HF：肝纤维化；E-cadherin：E-钙黏蛋白；Vimentin：波形蛋白；Apoptosis：细胞凋亡；MFGE-8：乳脂球蛋白-表皮生长因子8；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；Ferroptosis：铁死亡；GLUL：谷氨酰胺合成酶；GLS2：肝型谷氨酰胺酶；M1：促炎型巨噬细胞；M2：抗炎型巨噬细胞；CHPT1：二酰甘油胆碱磷酸转移酶1；KLF6：Kruppel样因子6；Ly6Chi：促炎型单核细胞；Ly6Clo：抗炎型单核细胞。3间充质干细胞源性外泌体作为载药工具治疗肝纤维化3.1外泌体载药途径及方法外泌体作为细胞衍生的纳米级囊泡，递送遗传物质、蛋白质和小分子药物至特定类型的细胞或组织，实现药物的靶向递送。外泌体介导的药物递送具有低毒性、低免疫原性和高工程性，可为多种疾病提供无细胞疗法28。外泌体载药途径可分为两大类，一类为体内加载，将递送物质通过共同孵化、转染、电穿孔等技术处理母细胞，母细胞分泌出装载递送物质的外泌体。另一类为体外加载，外泌体从母细胞中分离后通过电穿孔、孵育、超声处理、挤出、冻融循环、表面处理、低渗透析和pH梯度等方式加载传递物质，比体内加载更有效29。3.2间充质干细胞源性外泌体载药与肝纤维化目前有研究把间充质干细胞源性外泌体作为药物载体治疗肝病30。奥贝胆酸是一种首创的法尼醇X受体激动剂和抗纤维化剂，在一项治疗非酒精性脂肪性肝炎的III期试验中取得明显的疗效31，但游离奥贝胆酸给药后会产生副作用32。水浴超声处理将奥贝胆酸加载到沃顿氏胶间充质干细胞源性外泌体中，通过抑制肝星状细胞活化、促进细胞外基质重塑和Fxr-Cyp1a4级联反应，显著改善肝纤维化33。植物中的类黄酮类化合物如木犀草素对肝脏具有保护作用34，其较差的水溶性和暴露于代谢阻碍临床应用。负载木犀草素的骨髓间充质干细胞源性外泌体与木犀草素混悬液或空白外泌体相比，显著降低肝纤维化小鼠模型体内的肝炎标志物与促纤维化标志物，恢复肝脏组织结构，提高了木犀草素的抗纤维化活性35。骨桥蛋白是一种氧化应激敏感细胞因子，在肝纤维化中起着核心作用36。小干扰RNA可降低OPN表达，但将小干扰RNA安全有效地递送至肝脏的问题仍未解决37。脂肪组织源性外泌体使用电穿孔技术携带靶向骨桥蛋白的小干扰RNA，通过TGF-1依赖性信号通路抑制HSC活化和细胞外基质沉积，有效改善肝功能，缓解肝纤维化38。4问题与展望近年来，间充质干细胞的衍生物如外泌体成为慢性肝病的无细胞治疗策略39。但传统的外泌体表征技术仍面临个体及其微小、折射率低等挑战，并且随着“精准外泌体”概念的提出，外泌体的质量控制和单颗粒表征需要进一步研究。工程化的间充质干细胞来源外泌体可以作为下一代药物递送平台传递核酸、融合蛋白等生物活性分子治疗肝纤维化。目前，无法大规模收集和保持外泌体活性成为外泌体治疗的临床转化挑战。最后，除了探索间充质干细胞衍生的外泌体的治疗作用之外，还应探索间充质干细胞微环境中炎症介质对间充质干细胞治疗效果的影响。续表1478中国临床药理学与治疗学 2024 Apr;29(4)参考文献1Cully M.Exosome-based candidates move into theclinicJ.Nat Rev Drug Discov,2021,20(1):6-7.2 Tang Y,Zhou Y,Li HJ.Advances in mesenchymal stemcell exosomes:a reviewJ.Stem Cell Res Ther,2021,12(1):71.3Kalluri R,LeBleu VS.The biology,function,and bio-medical applications of exosomesJ.Science,2020,367(6478):aau6977.4Kalluri R,McAndrews KM.The role of extracellularvesicles in cancerJ.Cell,2023,186(8):1610-1626.5 焦彦,张莹,时红林,等.慢加急性肝衰竭不同预后患者血浆外泌体差异蛋白的生物信息学分析J.临床肝胆病杂志,2021,37(4):834-840.6Han M,Yang H,Lu X,et al.Three-dimensional-cul-turedMSC-derivedexosome-hydrogelhybridmi-croneedle array patch for spinal cord repairJ.NanoLett,2022,22(15):6391-6401.7 Lin Y,Yan M,Bai Z,et al.Huc-MSC-derived exosomesmodified with the targeting peptide of aHSCs for liverfibrosis therapyJ.J Nanobiotechnol,2022,20(1):432.8Sun C,Shi C,Duan X,et al.Exosomal microRNA-618derived from mesenchymal stem cells attenuate theprogression of hepatic fibrosis by targeting 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Hepatology,The First Hospital of Lanzhou Uni-versity,3Portal Hypertension Research Institute,The First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,ChinaABSTRACTLiver fibrosis is pathological in mostchronic liver diseases.Exosomes secreted by mes-enchymal stem cells(MSCs)can regulate liver fibro-sis through mechanisms such as inhibition of in-flammatory response and proliferation of activatedhepatic stellate cells,regulation of immune cellsand metabolism.Therefore,MSC-derived exosomescan be used as a cell-free therapy for chronic liverdisease,expanding new ideas for the treatment ofchronic liver disease.Recent researches on MSC-de-rived exosomes in the treatment of liver fibrosis arereviewed in this article.KEYWORDSmesenchymal stem cells;exosomes;liver fibrosis;therapeutics;mechanism480