基因的认识及发展.ppt

基因的认识及发展基因的认识及发展Garrod:一个突变基因一个突变基因 -一种代谢缺陷一种代谢缺陷 One Mutant Gene-One Metabolic BlockHomogentisic acid oxidasePhenylalanineTyrosineHomogentisic acidHydrolysis of dietary proteinsCH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2COOHHOOHCH3CCH2COOH+HOOCHC=CHCOOH O CO2+H20正常代谢途径 Alkaptonuria非 研究人类的先天先天性代谢疾性代谢疾病病，其中有一种是尿黑酸症 1919 斯特蒂文特报告果蝇朱砂眼突变型在一个雌雄嵌合体上回复成正常眼色1933年比德尔和伊弗鲁西（Ephrussi）提出采用成虫盘移植来研究细胞内反应底物的改变对眼色的影响芽盘芽盘,成成 虫盘虫盘（imaginal discs)+:鲜红的 （bright red）v:桔黄色眼（vermilion）cn:橙红色眼（cimnabar）sc:暗红色眼（scarlet）。一、芽盘移植实验（果蝇眼）一、芽盘移植实验（果蝇眼）1941 Beadle&Tatum 提出：提出：“one gene one enzyme”hypothesis 乙酰鸟乙酰鸟 鸟氨酸精鸟氨酸精 精氨琥珀精氨琥珀 精氨琥珀精氨琥珀 氨酸酶氨酸酶 氨甲酰酶氨甲酰酶 酸合成酶酸合成酶 酸裂解酶酸裂解酶 N-N-乙酰乙酰 鸟氨酸鸟氨酸 瓜氨酸瓜氨酸 精氨精氨 精氨酸精氨酸 鸟氨酸鸟氨酸 琥珀酸琥珀酸 氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸 图图 2-4 2-4 精氨酸生物合成途径精氨酸生物合成途径 Beadle and Tatum:一个基因一个基因 -一种酶一种酶 One Gene-One EnzymeX raysMMCMMMVitaminsAmino acids Purines and pyrimidines 用X射线诱导处理红色面包霉，筛选出被诱导的突变体来进行实验。根据遗传分析和大量研究，他们认为基因发生突变，就可能导致酶活性的丧失。红色链孢霉实验 (1)突变品系 基本 基本培养基加 培养基 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 arg cit orn 鸟氨酸(Ornithine),瓜氨酸(Citrulline)精氨酸(Arginine)红色链孢霉实验 (2)突变品系 基本 基本培养基加 培养基 A C O arg cit orn A,C,O 分别为arg,cit 和 orn突变品系的细胞提取物第二节 人类酶缺陷的遗传基础人类酶缺陷的遗传基础一、一、半乳糖血症半乳糖血症（Galactosemia）二、二、白化病白化病（albinism）酪氨酸酶 酪氨酸酶 酪氨酸 多巴 多巴醌 多巴色素 5,6 二羟吲哚 +蛋白质 吲哚 5,6 醌 黑色素 黑素蛋白三、苯丙酮尿症三、苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 苯丙酮酸 四四.莱莱-尼二氏症（尼二氏症（Lesch-Nyhan syndrome）(自毁容貌综合征)鸟苷酸 次黄苷酸 HGPRT 鸟苷 次黄苷 鸟嘌呤 次黄嘌呤 HGPRT：次黄嘌呤鸟 黄嘌呤 嘌呤 磷酸核苷转移酶 尿酸第三节第三节 遗传咨询和产前诊断遗传咨询和产前诊断一、一、遗传咨询遗传咨询（Genetic counseling）n询问先征者先征者的完整病史病史，家族史诊断家族史诊断是否为遗传病，遗传类型，发病风险？n必要时查阅McKusick,V.A:Mendlian Inheritance in Man n通过产前诊断，决定是否终止妊娠。二、产前诊断（二、产前诊断（prenatal diagnosis）指征是：（1）亲体为携带者；（2）母亲曾生育过先天性异常的婴儿；（4）35-40岁以上的高龄孕妇；（5）曾有多次流产，早产和死胎的孕妇；（6）亲体曾多次接触过放射线或在妊娠早期服过一些胎儿致畸药物。产前诊断采集标本的方法：n 羊膜穿刺羊膜穿刺抽取羊水，收集胎儿脱落细胞;或从宫颈粘液中获取绒绒毛毛膜膜细细胞胞;或直接从子宫控中吸取绒毛膜细胞进行检测;n 超声波超声波可用于产前诊断神经管缺陷，如 无脑儿，脊椎裂和水脑儿。n 胎胎儿儿镜镜（fetoscope）又称羊羊膜膜镜镜或宫宫腔腔镜镜 产前诊断的方法：细胞学，生物化学，分子生物学三、携带者的检出三、携带者的检出方法：(1)染色体核型分析 (2)酶活性的检测 (3)分子生物的方法实例：神经节苷酯贮积病GM2-I型Tay-Sachs症，家族性黑蒙性痴呆黑蒙性痴呆（familial amaurotic idilcy），氨基已糖苷酶A（hexosaminidase A,Hex A）缺乏症美国犹太人中n本病基因频率为 0.0130.016，n杂合子占3.24%，n酶基因定位于15q23-q24。自1969年起 13个国家的73个城市开展携带者筛查，使本病的发生率降低 65-85%。四、分子病（四、分子病（molecular diease）n1949 Pauling等 提出n分子病是指由于基因的突变引起了蛋白质分子结构的改变而导致的疾病，如镰形细胞贫血（sickle cell anenia）。第四节 基因的精细结构和顺反测验基因的精细结构和顺反测验n拟等位基因拟等位基因（pseudoallele）的提出nBenzer于1953年发现T-偶数噬菌体rII 五十年代中期本泽（Benzer）首先把“分子”基因的新概念引入了遗传学 r 47 r47 r47 +r104 精细作图 r47 +r106 r47 +r102 B菌株 K菌株Benzer 顺反子概念和基因内重组顺反子概念和基因内重组 Discovery of Recombination Within the Gene Benzer 以T4噬菌体为材料进行了研究工作，正式提出“顺反子”这个术语 rIIA mutant rIIB mutant单独感染E.coli K单独感染E.coli K混合感染E.coli K能正常生长不能正常生长不能正常生长Benzer 顺反子概念和基因内重组顺反子概念和基因内重组 Discovery of Recombination Within the Gene m 1rIIA Chromosome carring mutation 1m 2rIIA Chromosome carring mutation 2Recombination within the geneChromosome carring mutation 1 and 2Wild type Benzer将两个rIIA突变型对B株进行混合感染，再让释放的子代噬菌体感染K株。出现了野生型噬菌体。思考题n1、芽盘，自主发育，非自主发育。n2、哪年哪个科学家提出的“一基因一酶”假说，试举例作解释。n3、什么叫人类遗传性酶病？列举其中一种并说明其机理。