基因多态性对难治性肾病综合...司血药浓度及其肾毒性的影响_陈铭.pdf

基因多态性对难治性肾病综合征患儿他克莫司血药浓度及其肾毒性的影响陈铭许静陈峰郭宏丽孙洁雨作者单位:210003江苏南京南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)药学部(陈铭)210008江苏南京南京医科大学附属儿童医院药学部(许静，陈峰，郭宏丽)210029江苏南京南京医科大学第一附属医院药学部(孙洁雨)通信作者:孙洁雨，cpu_sunjy163 com 摘要 目的探究基因多态性对难治性肾病综合征(NS)患儿他克莫司血药浓度及其肾毒性的影响，为个体化用药提供依据。方法回顾性分析2016 年1 月到2018 年5 月在南京医科大学附属儿童医院住院，接受他克莫司治疗的 NS 患儿118 例，监测其血药浓度并检测 CYP3A4、CYP3A5、MD1、PO、PX、SUMO4 的 13 个单核苷酸多态性(SNPs)基因型，应用 Mann Whitney检验和 Kruskal Wallis 检验方法分析13 个 SNPs CYP3A5rs776746、CYP3A4rs35599367 等与他克莫司血药浓度的相关性，多元线性回归分析影响患儿他克莫司血药浓度的混杂因素。logistic 回归分析 ACE rs4343 基因多态性对 NS 患儿肾毒性的影响。结果Mann Whitney 和 Kruskal Wallis 检验结果显示，CYP3A5*3*3 基因型患儿的血药浓度明显高于 CYP3A5*1*3、CYP3A5*1*1 基因型患儿(P=0 003)。多元线性回归分析显示，体质量(P 0 001)、合并用药(P=0 034)和 CYP3A5 rs776746(P=0 008)基因多态性 3个因素显著影响患儿血药浓度。logistic 回归分析显示，使用他克莫司后，ACE rs4343 基因为野生型 D/D 和杂合突变型 I/D 的患儿，发生急性肾毒性的风险比纯合突变 I/I 基因型患儿增加了 3 375 倍(P=0 014)。结论携带 CYP3A5*3/*3 基因型的 NS 患儿观察及有效率影响评价 J 现代消化及介入诊疗，2022，24(1):1033 1034 5 费香勇，刘贵 葛根芩连汤联合阿托伐他汀对老年冠心病合并高脂血症病人血脂水平的影响 J 中西医结合心脑血管病杂志，2020，18(2):212 215 6 孟祥莉，夏陈海 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患儿提供个体化的他克莫司治疗建议。1资料与方法1 1一般资料回顾性分析2016 年1 月至2018 年5月在南京医科大学附属儿童医院肾内科住院治疗的118 例 NS 患儿临床资料。纳入标准:所有患儿均符合 2000 年中华医学会儿科分会肾脏病学组制定的小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗 原发性 NS的诊断标准1;单独口服激素或激素联合环磷酰胺冲击无效或频复发的 NS 患儿;使用激素联合他克莫司 1 个月以上的患儿。排除标准:排除肉眼血尿患儿;排除并发严重感染、结核和肿瘤的患儿;排除紫癜、狼疮等继发性 NS;排除同时服用其他免疫抑制剂的患儿。共纳入符合标准的患儿 118 例，年龄 2 16 岁，平均(5 85 3 22)岁;男性 77 例，占比 65 3%，女性 41例，占比 34 7%;系膜增生性肾小球肾炎 57 例，微小病变型 25 例，局灶节段性肾小球硬化 20 例，7 例 C1q肾病和 1 例膜性肾病，另有 8 名患儿未行肾活检。在接受他克莫司首次治疗时共有 56 名患儿合并使用了地尔硫卓，之后又有 37 名患儿在治疗期间加用了地尔硫卓。1 2方法收集患儿临床资料，采集患儿服药前和服药后的静脉血进行血药浓度测定，同时进行基因分型鉴定，并对随访时患儿肾毒性情况进行评价，分析其血药浓度影响因素及基因多态性与急性肾毒性的关系。12 1他克莫司给药方案及浓度测定所有患儿按照 0 05 0 15 mg/kg 的剂量接受他克莫司 安斯泰来制药(中国)有限公司，国药准字 J20090141，0 5 mg治疗，分早晚两次给药，连续服用他克莫司一周后，采集清晨服药前的静脉血 2 mL，使用 Viva E 药物浓度分析仪(SIEMENS)进行检测，即为血药谷浓度 C0。为排除合并用药等用药方案调整的影响，本研究均采用初始血药浓度进行统计分析，即患儿开始服用他克莫司后的第一次测定浓度，血药浓度值的比较均指单位剂量(D)下的血药浓度 C0/D。12 2基因分型将血药浓度检测的剩余血样进行DNA 提取(DNA 提取试剂盒:天根生化科技有限公司)，聚合酶链式反应(Polymerase Chain eaction，PC)重测序法和 SNaPshot 法对提取的 DNA 进行相关位 点 基 因 分 型。PC 重 测 序 法11 12:CYP3A5(rs776746 A G)，CYP3A4(rs35599367 C T)。SNaP-shot 法13 14:CYP3A4(rs28371759 T C)，MD1(rs1128503 C T，rs2032582 G T/A，rs1045642 C T)，PO(rs1057868 C T)，PX(rs6785049 G A，rs1523127 G T)，SUMO4(rs237024 A G，rs237025 C T)，CYP2C8(rs10509681 T C)，ACE(rs4343 G A)。12 3肾毒性评价标准他克莫司肾毒性分为急性和慢性 2 种。因伦理等条件局限，本研究纳入的患儿均未进行二次肾活检，且因随访时间较短，因此未对慢性肾毒性进行评价与分析。而对急性肾毒性的评价采用 2018 年发布的基于我国儿童基线肌酐的参考值制38第 44 卷第 1 期安徽医学2023 年 1 月Anhui Medical Journal定的 pOCK 标准15:7 d 内血肌酐上升值20 mol/L 或30%基础值即定义为急性肾毒性。其中基线肌酐值采用患儿入院后首次检查血肌酐值(血肌酐值在正常范围内时)，当首次检查的肌酐值超出正常范围时，以该年龄段健康儿童参考肌酐水平的上限作为基线值16 17。1 3统计学方法采用 Plink 软件计算等位基因及基因型频率，进行 Hardy Weinberg 平衡检测。使用SPSS 19 0 进行统计学处理，不同基因组间剂量校正浓度(C0/D)以 M(P25，P75)表示，比较采用非参数检验，多组之间的比较采用 Kruskal Wallis 检验，两组之间的比较采用 Mann Whitney 检验;他克莫司血药浓度的影响因素采用多元线性回归分析;ACErs4343 基因多态性与急性肾毒性的关系采用 logistic 回归分析，以P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1NS 患儿他克莫司血药浓度监测情况118 名NS 患儿累计共完成 785 例次他克莫司血药浓度监测，结果显示:患儿血药浓度最低为 1 3 ng/mL，最高为14 2 ng/mL。452 次(57 6%)他克莫司血药浓度 5 ng/mL，平均(3 23 0 45)ng/mL;323 次(41 1%)血药浓度 5 10 ng/mL，平均(6 87 2 14)ng/mL;此外，10 次(1 3%)他克莫司浓度 10 ng/mL，平均(12 11 1 24)ng/mL。首 次 给 药 时 只 有 35 名(29 7%)患儿达到推荐治疗浓度(5 10 ng/mL)，有79 名患儿在治疗过程中接受了剂量调整，调整剂量后，也仅有 59 名(50%)患儿达到推荐治疗浓度。22NS 患儿基因型分布特征分别对 118 例 NS患儿的 13 个单核苷酸多态性(single nucleotide polymor-phisms，SNPs)进行分型检测，其中，CYP3A4 rs28371759、CYP3A4 rs35599367 和 CYP2C8 rs10509681 位点的最小等位基因频率小于0 05，不符合 Hardy Weinberg 平衡定律18 19，另 10 个位点均符合哈温平衡检验(P 0 05)。见表 1。2 3基因多态性与 NS 患儿他克莫司血药浓度的关系CYP3A5*3*3(GG)基因型患儿的 C0/D 明显高于 CYP3A5*1*3、CYP3A5*1*1 基因型患儿，差异有统计学意义(P 0 05)。PX rs6785049 AA 基因型患儿 C0/D 高于 AG、GG 基因型患儿，但差异无统计学意义(P 0 05)。余 SNPs 患儿的 C0/D 比较，差异均无统计学意义(P 0 05)。见表 2。2 4影响他克莫司血药浓度的多元回归分析以患儿血药浓度为因变量，基因型、年龄、性别、体质量、病理分型、合并用药等因素为自变量，自变量赋值:CYP3A5 基因型 AA=1、AG=2、GG=3;性别男=1、女=2;无合并用药=1、有合并用药=2;系膜增生性肾小球肾炎=1、微小病变型=2、局灶节段性肾小球硬化=3、C1q 肾病=4、膜性肾病=5、无具体病理分型=6。采用多元线性回归分析他克莫司血药浓度的影响因素，结果显示，患儿体质量、合并使用地尔硫卓以及基因多态性位点 CYP3A5 rs776746 为他克莫司血药浓度的影响因素(P 0 05)。见表 3。表 1118 例患儿 13 个 SNPs 基因分布频率基因SNP 参考编号核苷酸变化基因分型(例)野生型杂合突变纯合突变等位基因分布频率CYP3A5rs7767466986A G134757A 31 2%，G 68 8%CYP3A4rs28371759878T C20070T C11420T 99 15%，C 0 85%CYP3A4rs3559936720493C T11800C 100%MD1rs11285031236C T196037C 42 25%，T 57 75%MD1rs20325822677G T/A346318G 49 6%，T 33 45%，A 16 95%MD1rs10456423435C T594412C 70 45%，T 29 55%POrs105786875587C T495511C 66 5%，T 33 5%PXrs67850497635G A336317G 57 1%，A 42 9%PXrs152312724381G T64862G 25 9%，T 74 1%SUMO4rs237024150A G124757A 30 65%，G 69 35%SUMO4rs237025163C T124857C 30 8%，T 69 2%CYP2C8rs1050968196798749T C11700T 100%ACErs434361566031G A85059G 28 2%，A 71 8%48陈铭等:基因多态性对难治性肾病综合征患儿他克莫司血药浓度及其肾毒性的影响第 44 卷第 1 期2023 年 1 月表 29 个 SNPs 与他克莫司 C0/D 的关系基因位点基因型例数C0/D(g/L)2值P 值CYP3A5rs776746(A G)AA1354 40(38 38，79 40)AG4755 50(39 90，81 13)GG5784 93(59 63，109 15)11 9330 003MD1rs1128503(C T)rs2032582(G T/A)rs1045642(C T)CC1951 30(38 50，70 50)CT6072 47(46 68，99 25)TT3770 40(46 78，96 90)G 携带者8069 04(44 89，100 80)A/T 携带者3570 40(53 20，92 40)CC5968 08(45 90，97 20)CT4474 22(40 38，104 73)TT1267 60(50 35，84 13)3 2240 1990 1370 7110 1430 931POrs1057868(C T)CC4967 20(46 35，92 46)CT5570 50(46 75，102 70)TT1159 50(37 80，110 40)0 5060 776PXrs6785049(G A)rs1523127(G T)GG3367 20(47 90，93 52)AG6364 00(39 90，90 67)AA17105 40(47 15，179 30)GG672 54(44 16，94 98)GT4870 08(49 05，96 10)TT6266 44(42 96，101 25)3 5770 1670 1980 906SUMO4rs237024(A G)rs237025(C T)AA1283 35(39 15，103 20)AG4768 08(46 40，84 80)GG5767 20(46 35，99 00)CC1283 35(39 15，103 20)CT4768 08(46 40，84 80)TT5767 20(46 35，99 00)0 2550 8800 2550 880表 3多元回归模型系数表项目回归系数标准误标准化系数t 值P 值常数项83 52628 2452 9570 004体质量2 0270 4370 3854 6420 001合并用药19 7939 2130 1792 1480 034CYP3A5 rs77674618 6346 9380 2232 6860 0082 5基因多态性对 NS 患儿急性肾毒性影响的 lo-gistic 回归分析根据 pOCK 标准，18 名患儿出现急性肾毒性，记为 1，其余未出现肾毒性患儿记为 0。再对患儿的基因型进行分类标记，关联性分析赋值:D/D和 I/D 基因型=1，I/I 基因型=2。logistic 回归分析显示，ACE rs4343G A 对 NS 患儿急性肾毒性的发生有显著影响(P 0 05)，NS 患儿出现急性肾毒性的风险与 ACE rs4343G A 基因多态性密切相关，基因型为D/D 和 I/D 的患儿发生急性肾毒性的风险是含有 I/I基因型患儿的 4 375 倍。见表 4。表 4ACE 基因多态性对急性肾毒性影响的 logistic 回归分析肾毒性基因型回归系数标准误2值P 值发生比急性肾毒性I/I1D/D 和 I/D1 4760 6026 0120 0144 375注:基因型 D/D 为 GG 野生型，I/D 为 AG 杂合突变型，I/I 为 AA 纯合突变型。3讨论前期研究20 22 发现，地尔硫卓的合并用药以及患儿体质量是影响他克莫司血药浓度的重要因素。而不同的病理分型(P=0 315)以及肾功能(P=0 170)对患儿血药浓度无显著影响。合用地尔硫卓会使患儿他58第 44 卷第 1 期安徽医学2023 年 1 月Anhui Medical Journal克莫司血药浓度升高，而 NS 患儿体质量和他克莫司血药浓度呈正相关，体质量越低的患儿需要相对更高的他克莫司剂量23 25。但是这 2 个影响因素只能解释 18 7%的他克莫司血药浓度变异。因此，本研究纳入药物遗传学因素，探究相关基因多态性对他克莫司血药浓度的影响，以期全面探究 NS 患儿他克莫司血药浓度的影响因素。本研究结果显示，CYP3A5*3*3 基因型的患儿C0/D 显著高于携带 CYP3A5*1 基因的患儿，这是由于突变型 CYP3A5*3 会引起翻译误差使 CYP3A5 酶失活，进而减慢他克莫司在体内代谢26。而 118 例患儿的基因检测结果显示，CYP3A4(rs35599367 C T、rs28371759 T C)的最小等位基因频率小于 0 05，鉴于这些位点在中国人中突变很少，故不分析这些位点对他克莫司血药浓度的影响。MD1 是人类最大的转运体基因，编码翻译 P gp，其基因多态性可能通过影响 P gp 的合成与功能而影响他克莫司的药代动力学，但其最终对他克莫司血药浓度的影响尚存在争议27 29。本研究显示，MD1 基因多态性与患儿他克莫司血药浓度无显著相关性。调节药物代谢转运蛋白活性或表达的调节因子 PX、PO 和 SUMO4 基因多态性对 NS 患儿他克莫司 C0/D 无显著影响。本研究多元回归结果显示，合并使用地尔硫卓、患儿体质量与CYP3A5 基因多态性综合起来可解释 25 7%的他克莫司血药浓度变异。有研究30 表明，PX rs6785049 GG基因型患者的血药浓度高于携带 A 基因型的患者，而本研究显示在儿童 NS 中 AA 基因型患儿的 C0/D 较高。由于本研究样本数量较少，各组内血药浓度变异大，这些因素都将影响比较结果的准确性，因此还需更大样本进一步验证基因型突变对他克莫司血药浓度的影响。目前认为，携带 ACE D 等位基因的糖尿病患者并发肾病的风险显著增高，成为糖尿病肾病的致病基因31 32。Woo 等33 在 IgA 肾病患者中发现携带 ACED 等位基因的患者预后不佳，而携带 ACE I 等位基因对肾脏有一定的保护作用。本研究发现 D/D 和 I/D基因型的患儿在使用他克莫司后发生急性肾毒性的风险比 I/I 基因型患儿发生风险增加了3 375 倍，需要尤其注意此类基因型患儿的他克莫司用药剂量和疾病进程，避免出现药源性肾损伤。但由于伦理等现实条件所限，无法获取患儿二次肾活检的数据(所有患儿均未进行二次肾活检)，且随访时间有限，因此未能进行慢性肾毒性的分析评价。综上所述，携带 CYP3A5*3/*3 基因型的 NS 患儿使用他克莫司后血药浓度显著升高，提示此类基因型的患儿在初始给药时注意剂量调整。ACE rs4343 基因型为野生型 D/D 和杂合突变型 I/D 的患儿用药后出现急性肾毒性的风险较高，临床用药时需要密切关注此类患儿的不良反应。本研究后期将继续进行患儿的随访工作，完善肾毒性评价等数据收集，进一步评估ACE 等基因多态性与 NS 患儿在治疗中出现肾毒性的关系，为临床的精准用药提供借鉴。参考文献 1 叶青，叶宇虹，许玲，等 激素耐药型肾病综合征遗传发病机制的研究进展 J 中华肾脏病杂志，2021，37(11):929 936 2EDDY A A，SYMONS J M Nephrotic syndrome in child-hood J Lancet，2003，362(9384):629 639 3 GAO X，YIYI M A，SUN L，et al Cyclosporine A for thetreatment of refractory nephrotic syndrome with renal dys-function J Exp Ther Med，2014，7(2):447 450 4 GULATI S，PASAD N，SHAMA K，et al Tacrolimus:A new therapy for steroid resistant nephrotic syndrome inchildren J Nephrol Dial Transplant，2008，23(3):910 913 5 中华医学会儿科学分会肾脏病学组 儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一):激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行)J 中华儿科杂志，2009，47(3):167 170 6 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