肝纤维化的中药治疗.ppt

张 洪洪肝肝纤维化的中化的中药治治疗2024/5/27 周一1.主要内容主要内容n 肝肝纤维化定化定义n 肝肝脏的解剖学的解剖学n 病因学病因学 n 药物研究物研究n 靶向靶向给药n 总结2024/5/27 周一2.肝肝纤维化定化定义 是肝是肝损伤持持续存在、存在、组织发生生 修复反修复反应时因因细胞外基胞外基质（ECM）合成、降解与沉合成、降解与沉积不平衡引起的病理不平衡引起的病理过程程 是慢性肝病重要的病理特征。肝是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内内细胞胞细胞、胞、细胞基胞基质、基、基质介介质间相互作用，构成了复相互作用，构成了复杂的网的网络系系统，参与肝，参与肝纤维化的化的发生及生及发展展 2024/5/27 周一3.肝肝脏的解剖学的解剖学 肝表面包着一肝表面包着一层浆膜膜,将整个肝将整个肝脏分隔成几十万个分隔成几十万个结构基本相同的肝小叶构基本相同的肝小叶 肝小叶（肝小叶（hepatic lobule）是肝的基本）是肝的基本结构和功构和功能能单位，呈多角棱柱状，位，呈多角棱柱状，长约2mm 宽约1mm，中央静脉中央静脉贯穿小叶穿小叶长轴中心，成人肝有中心，成人肝有50万万100万个肝小叶万个肝小叶2024/5/27 周一4.肝肝脏的解剖学的解剖学 肝小叶肝小叶组成：成：由肝由肝实质性性细胞胞与与非非实质性性细胞胞组成成实质性性细胞：胞：肝肝细胞胞非非实质性性细胞：胞：内皮内皮细胞、肝巨噬胞、肝巨噬细胞、胞、贮脂脂细胞、陷胞、陷窝细胞胞以及以及胆小管、胆小管、窦间隙隙组成成由于上述由于上述4种非种非实质性性细胞存在于血胞存在于血窦中，也称中，也称为血血窦细胞胞2024/5/27 周一5.肝肝脏的解剖学的解剖学 肝肝细胞（胞（hepatocyte）是肝唯一的是肝唯一的实质性性细胞，是肝内数量最多、体胞，是肝内数量最多、体积密密度最大的度最大的细胞群。是构成肝小叶的最主要成分胞群。是构成肝小叶的最主要成分 肝肝细胞以中央静脉胞以中央静脉为中心呈放射状排列，中心呈放射状排列，单排肝排肝细胞胞组成立体的板状成立体的板状结构称构称为肝板肝板2024/5/27 周一6.肝肝脏的解剖学的解剖学 肝血肝血窦（hepaticsinusoid）位于肝板之位于肝板之间，互相吻合成网状管道，互相吻合成网状管道，窦壁壁由有孔由有孔内皮内皮细胞胞组成，肝成，肝巨噬巨噬细胞（枯否胞（枯否细胞）胞）附着于血附着于血窦内皮上。内皮内皮上。内皮细胞与肝胞与肝细胞胞之之间有一狭小有一狭小间隙，隙，宽约0.4m，称，称窦间隙隙或或Disse间隙隙，间隙内有隙内有贮脂脂细胞胞，血，血窦内内还有一种大有一种大颗粒淋巴粒淋巴细胞称胞称为陷陷窝细胞胞2024/5/27 周一7.肝肝脏的解剖学的解剖学 巨噬巨噬细胞胞(macrophages)即枯否氏即枯否氏细胞、胞、kupffer细胞胞 位于血位于血窦内，其内吞内，其内吞(吞噬、吞吞噬、吞饮)功功能很能很强。不断内吞血液中的多种物。不断内吞血液中的多种物质。它是机体它是机体肿瘤瘤监视功能中重要的功能中重要的组成成成分，具有成分，具有识别瘤瘤细胞特异抗原以及胞特异抗原以及抑制和抑制和杀伤瘤瘤细胞的作用胞的作用2024/5/27 周一8.肝肝脏的解剖学的解剖学 贮脂脂细胞（胞（fat storing cell FSC）亦称星状亦称星状细胞（胞（hepatic stellate cell HSC）、）、ito细胞胞 贮脂脂细胞的功能及其生理病理意胞的功能及其生理病理意义的研究受到重的研究受到重视。它的重要功。它的重要功能之一是能之一是贮存存维生素生素A，另一重要功能是合成胶原，它和肝，另一重要功能是合成胶原，它和肝纤维化化增生性病增生性病变的的发生和生和发展有密切关系展有密切关系 2024/5/27 周一9.病病 因因 学学细胞水平胞水平肝肝细胞胞 kupffer细胞胞内皮内皮细胞胞FSC细胞胞肝肝纤维化化 ECM生生长因子因子细胞因子胞因子化学因子化学因子细胞胞间质分子水平分子水平 影影 响响 因因 素素 肝肝细胞胞损伤是肝是肝纤维化的重要启化的重要启动因素因素 1）产生的脂生的脂质过氧化氧化产物激活物激活FSC 2)释放某些促有放某些促有丝分分裂因子促裂因子促进FSC增殖增殖 肝肝脏受受损，kupffer细胞被激活，胞被激活，释放一些可放一些可溶性溶性细胞因子，例如胞因子，例如转化生化生长因子（因子（TGF-）、）、白白细胞介素因子（胞介素因子（IL）、）、血小板衍生生血小板衍生生长因子因子（PDGF）以及）以及肿瘤坏死瘤坏死因子因子(TNF)等，等，这些些细胞胞因子作用于因子作用于FSC 对肝肝纤维化形成起化形成起间接作用接作用 FSC能合成和分泌能合成和分泌ECM及一定量的胶原及及一定量的胶原及酶，在肝在肝脏受受损时，FSC大量增殖，表达大量增殖，表达 FSC发生生变化，合成和分泌化，合成和分泌过量量ECM成分，成分，而胶原及而胶原及酶合成减少，合成减少，导致致ECM过量沉量沉积形成形成肝肝纤维化化 肝肝脏ECM主要由胶原蛋白、主要由胶原蛋白、结构蛋白、构蛋白、蛋白多糖、蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分）性蛋白（即胶原和非胶原成分）4种成分构成，其中种成分构成，其中对纤维化的形成和化的形成和进展展起主要作用的是胶原蛋白的代起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍障碍2024/5/27 周一10.药物研究物研究动物模型物模型细胞模型胞模型模模型型药物研究物研究治治疗药物物西西 药中中 药2024/5/27 周一11.药物研究物研究动物模型物模型化学性化学性肝肝纤维化化免疫性免疫性肝肝纤维化化酒精性酒精性肝肝纤维化化营养性养性肝肝纤维化化胆胆总管管结扎致扎致肝肝纤维化化血吸虫性血吸虫性肝肝纤维化化细胞胞模模型型体外分离体外分离 FSC体内造模后分离体内造模后分离FSC通通过上述方法再上述方法再实施加施加药物物观察察2024/5/27 周一12.药物研究物研究 治治疗包括一般治包括一般治疗（劳逸逸结合）、合）、饮 食治食治疗、心理治、心理治疗、病因治、病因治疗及抗肝及抗肝纤维 化治化治疗（包括中医治（包括中医治疗、西医治、西医治疗、中西、中西 医医结合治合治疗）。）。值得注意的是，病因治得注意的是，病因治疗 固然是本，但是病因治固然是本，但是病因治疗并不能完全代替抗肝并不能完全代替抗肝纤维化治化治疗，对于慢于慢 性肝炎肝性肝炎肝纤维化的治化的治疗，目前尚无理想的，目前尚无理想的药物。物。总体来体来说，目前，目前临 床上使用的抗肝床上使用的抗肝纤维化的化的药物很少，大多物很少，大多处于研究于研究阶段段2024/5/27 周一13.药物研究物研究 研究抗肝研究抗肝纤维化化药物主要从以下几方面着手：物主要从以下几方面着手：1保保护肝肝实质细胞，减少其胞，减少其损伤 2作用于各种影响作用于各种影响细胞外基胞外基质含量的含量的细胞因子胞因子 和和酶 3作用于肝非作用于肝非实质细胞胞 4肝肝细胞凋亡与基因胞凋亡与基因调控控剂 2024/5/27 周一14.药物研究物研究 中中药治治疗 中医中中医中药治治疗慢性肝病，常慢性肝病，常显示特示特有的有的优越性，而越性，而许多器官的慢性炎多器官的慢性炎症或增殖性病患，多与症或增殖性病患，多与纤维化有关，化有关，中中药治治疗该类疾病的有效作用同其疾病的有效作用同其抗肝抗肝纤维化关系密切化关系密切2024/5/27 周一15.药物研究物研究 丹丹 参参 丹参治丹参治疗肝肝纤维化的机制可能是保持化的机制可能是保持肝肝细胞功能，抑制炎症反胞功能，抑制炎症反应，抑制胶原，抑制胶原合成，促合成，促进胶原分解等多个胶原分解等多个环节，能降，能降低低实验性肝性肝纤维化大鼠肝内化大鼠肝内、型胶型胶原原mRNA水平，主要是减少肝内水平，主要是减少肝内、型胶原基因型胶原基因转录2024/5/27 周一16.17.黄黄 芪芪 黄芪的抗肝黄芪的抗肝纤维化作用可能化作用可能与其与其调节免疫反免疫反应有关，可以有关，可以明明显减少大鼠免疫性肝减少大鼠免疫性肝纤维化化总胶原及胶原及、型胶原在型胶原在大鼠肝大鼠肝脏的病理沉的病理沉积，降低胶，降低胶原蛋白量原蛋白量药物研究物研究2024/5/27 周一18.冬虫夏草冬虫夏草是一种免疫是一种免疫调节剂 a提高吞噬提高吞噬细胞或枯否胞或枯否细胞的吞胞的吞噬活性，从而增加毒性物噬活性，从而增加毒性物质的清除，的清除，抑制可致抑制可致纤维化化细胞因子的胞因子的释放和放和FSC的激活，最的激活，最终抑制胶原的合成与分泌抑制胶原的合成与分泌b增加肝增加肝脏胶原胶原酶mRNA的表达，的表达，抑制抑制、型前胶原基因表达，促型前胶原基因表达，促进、型胶原的溶解或抑制其型胶原的溶解或抑制其产生生药物研究物研究2024/5/27 周一19.药物研究物研究 苦参苦参 茯苓茯苓 两种中两种中药均能降低肝均能降低肝组织TIMP-1的表达，但两种的表达，但两种药物物对 MMP-1的的表达无明表达无明显影响。提示影响。提示这些些药物主要物主要是通是通过下下调肝肝组织中中TIMP-1的表达的表达而相而相对降低降低 TIMP-1MMP-1比比值来促来促进 ECM 降解从而降解从而发挥抗肝抗肝纤维化作用的化作用的2024/5/27 周一20.药物研究物研究 柴胡、柴胡、红花、花、川芎川芎 主要是通主要是通过下下调肝肝组织中中TIMP-1的表达而的表达而相相对降低降低TIMP-1/MMP-1来促来促进ECM降降解解发挥抗肝抗肝纤维化作用。同化作用。同时均均对HSC的的增殖有抑制作用增殖有抑制作用 3种中种中药发挥抗肝抗肝纤维化的作用机制可能是化的作用机制可能是通通过减少减少TGF-B1及及PDGF的表达而抑制的表达而抑制HSC增殖活化增殖活化,从而下从而下调TIMP-1/MMP-1从而促从而促进细胞外基胞外基质降解降解,减少其沉减少其沉积2024/5/27 周一21.药物研究物研究 水蛭素可以通水蛭素可以通过下下调肝肝脏结缔组织生生长因子因子mRNA的表达的表达,抑制抑制肝肝脏细胞外基胞外基质异常增生而异常增生而发挥抗肝抗肝纤维化作用化作用 姜黄素有明姜黄素有明显的抗的抗CCl4诱导的大的大鼠肝鼠肝纤维化效化效应,其抗肝其抗肝纤维化的化的机制与机制与PPAR-C配体激活配体激活 PPAR-C表达的同表达的同时抑制抑制NF-JB的活性的活性有关有关2024/5/27 周一22.药物研究物研究 藤茶藤茶总黄黄酮对实验性肝性肝纤维化大鼠有化大鼠有较好的防好的防治作用治作用,其作用机制可能与降低血清及肝其作用机制可能与降低血清及肝组织内内TGF-B1有关有关 羧甲基茯苓多糖甲基茯苓多糖(CMP)对肝肝纤维化大鼠模型肝化大鼠模型肝组织细胞胞TGF-B表达具有明表达具有明显抑制作用抑制作用,能下能下调Smad3的表达、上的表达、上调Smad7的表达的表达,对TGF-B-Smad系系统具有具有较好的好的调节作用作用2024/5/27 周一23.药物研究物研究 熊果酸能明熊果酸能明显改善肝改善肝纤维化大鼠的肝化大鼠的肝脏组织结构构,减减轻肝肝纤维化化,其抗肝其抗肝纤维化的机制可能与降低化的机制可能与降低TGF-B1表达、抑表达、抑制肝星状制肝星状细胞胞(HSC)的激活有关的激活有关 红景天苷可能通景天苷可能通过调节Rho-ROCK信信号号传导通路通路,减少肝减少肝脏胶原胶原纤维的合成的合成与沉与沉积,有效干有效干预CCl4诱导的大鼠肝的大鼠肝纤维化化2024/5/27 周一24.药物研究物研究 大黄素在体外大黄素在体外对于大鼠肝星状于大鼠肝星状细胞胞(HSC)-T6的增殖和的增殖和细胞外基胞外基质合成合成均具有明均具有明显的抑制作用的抑制作用,可能是其抗可能是其抗肝肝纤维化的机制之一化的机制之一 芦芦荟大黄素可通大黄素可通过降低肝降低肝组织中中TGF-B1、TIMP-1、型胶原的表型胶原的表达达,抑制抑制Smad2基因的表达并促基因的表达并促进Smad7的表达而的表达而发挥抗肝抗肝纤维化作化作用用2024/5/27 周一25.药物研究物研究 其其 他他 甘草甜素：甘草甜素：能降低肝能降低肝纤维化化动物模型物模型、型胶原型胶原mRNA的基因表的基因表达等达等汉防己甲素：防己甲素：抑制成抑制成纤维细胞和胞和FSC的生的生长增殖、胶原的合成、抑增殖、胶原的合成、抑制制、型胶原基因表达，抑制型胶原基因表达，抑制TIMP-1mRNA表达表达苦参碱：苦参碱：保保护肝肝细胞膜，抑制胞膜，抑制纤维化因子的化因子的释放，放，调控控FSC的功能的功能水水飞蓟素：素：清除体内活性氧，清除体内活性氧，维持持细胞膜的流胞膜的流动性，促性，促进肝肝细胞蛋胞蛋白白质的合成，促的合成，促进肝肝细胞的修复，再生胞的修复，再生 三七三七总皂苷：皂苷：具有抑制肝具有抑制肝脏胶原胶原纤维合成与沉合成与沉积的作用的作用,从而有利于减从而有利于减慢肝慢肝纤维化的化的进程程 当当归、桃仁、柴胡、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方、三七等及复方2024/5/27 周一26.靶向靶向给药 指指载体将体将药物通物通过局部局部给药、胃、胃肠道道给 药、全身血液循、全身血液循环给药而而选择性地性地浓集定位集定位 于靶于靶组织、靶器官、靶、靶器官、靶细胞或胞或细胞内胞内结构的构的 给药系系统 凡能将治凡能将治疗药物物专一性地一性地导向身体所需向身体所需发挥作用的部位作用的部位（靶区），而（靶区），而对非靶非靶组织没有或几乎没有相互作用的制没有或几乎没有相互作用的制剂称靶向制称靶向制剂(targeting drug system,TDS)2024/5/27 周一27.靶向靶向给药 被被动靶向制靶向制剂 按靶向性原按靶向性原动力分力分为 主主动靶向制靶向制剂 物理化学靶向制物理化学靶向制剂被被动靶向制靶向制剂 依据机体不同生理学特性的器依据机体不同生理学特性的器官官(组织、细胞胞)对不同大小的微不同大小的微粒不同的阻留性，采用各种粒不同的阻留性，采用各种载体体材料制成的各种材料制成的各种类型的胶体或混型的胶体或混悬微粒制微粒制剂 即即载药微粒被微粒被单核核-巨噬巨噬细胞胞摄取（吞噬），通取（吞噬），通过正常生理正常生理过程程运送到肝、脾等器官而运送到肝、脾等器官而实现靶向靶向的制的制剂 乳乳剂、脂、脂质体、微球和体、微球和纳米粒米粒都可以作都可以作为被被动靶向制靶向制剂的的载体体 主主动靶向制靶向制剂 是用特殊和周密的生物是用特殊和周密的生物识别设计，将，将药物定向地运送物定向地运送到靶区到靶区浓集的制集的制剂。如：修。如：修饰成前体成前体药物、物、连接特定配接特定配体、避免被巨噬体、避免被巨噬细胞胞摄取，取，防止在肝部防止在肝部浓集，改集，改变微粒微粒在体内的自然分布而达到特在体内的自然分布而达到特定的靶部位定的靶部位 物理化学靶向制物理化学靶向制剂 用物理或化学方法用物理或化学方法使靶向制使靶向制剂在特定在特定部位部位发挥药效效 磁性靶向制磁性靶向制剂 栓塞靶向制栓塞靶向制剂 热敏靶向制敏靶向制剂 pH敏感靶向制敏感靶向制剂2024/5/27 周一28.靶向靶向给药 中中药靶向制靶向制剂通常是指用通常是指用载体、配体、抗体或体、配体、抗体或其他物理化学手段将中其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有中提取的有效成分、有效部位通效部位通过全身血液循全身血液循环给药而而选择性地性地浓集于集于靶靶组织、靶器官或、靶器官或细胞内胞内结构的制构的制剂2024/5/27 周一29.靶向靶向给药 肝肝脏疾病疾病(肝炎、肝肝炎、肝纤维化、肝癌等化、肝癌等)是是临床上的床上的常常见病和多病和多发病病,目前主要靠目前主要靠药物分子到达肝物分子到达肝脏病病变部位部位,杀灭致病肝病毒、修复受致病肝病毒、修复受损的病的病变组织或消除或消除疾病症状疾病症状 肝靶向肝靶向给药系系统可将可将药物有效地物有效地输送至肝送至肝脏病病变部部位位,减少其全身分布减少其全身分布,同同时减少用减少用药剂量和次数量和次数,从而降从而降低其不良反低其不良反应,提高提高药物治物治疗效果效果2024/5/27 周一30.靶向靶向给药齐墩果酸聚墩果酸聚氰基丙基丙烯酸正丁酸正丁酯纳米囊米囊三七三七总皂苷壳聚糖微球皂苷壳聚糖微球联苯双苯双酯脂脂质纳米粒米粒 肝肝实质细胞表面存在甘草酸及甘草次酸的胞表面存在甘草酸及甘草次酸的结合位点甘草酸合位点甘草酸/甘草次酸表面修甘草次酸表面修饰壳聚糖壳聚糖纳米粒米粒对肝肝实质细胞具有主胞具有主动和被和被动靶向靶向结合合2024/5/27 周一31.总 结 近年来近年来,研究研究发现中中药的多途径、多的多途径、多层次、多靶位次、多靶位的的药理作用特点理作用特点,可作用于肝病可作用于肝病发生的各个生的各个环节,且且较西西药来来说,具有具有较低的毒副作用低的毒副作用,因此在治因此在治疗肝炎、肝肝炎、肝纤维化等方面有良好的化等方面有良好的应用价用价值 由于肝靶向由于肝靶向给药系系统的的设计、制、制备和和质量量评价理价理论一般一般仅适用于适用于单一成分一成分药物物,并不适合成分繁多、并不适合成分繁多、理化性理化性质复复杂的中的中药,特特别是中是中药复方由于成分更复方由于成分更为复复杂,因此研究因此研究难度更大度更大2024/5/27 周一32.总 结 目前随着受体介目前随着受体介导的新型肝靶向材料不断合成的新型肝靶向材料不断合成,越来越多主越来越多主动肝靶向制肝靶向制剂被开被开发出来出来,这对中中药肝靶向制肝靶向制剂的研究有的研究有显著推著推动作用。因此加作用。因此加强中中药或和中或和中药复方有效成分或有效部位的理化性复方有效成分或有效部位的理化性质、生物生物药剂学和学和药物物动力学研究力学研究,对开开发中中药肝靶肝靶向制向制剂将有非常大的促将有非常大的促进作用作用,从而从而为肝肝纤维化化的防治提供安全可靠的治的防治提供安全可靠的治疗方案方案2024/5/27 周一33.谢 谢2024/5/27 周一34.