司美格鲁肽在治疗肥胖症中的作用机制及临床应用进展.pdf

Chinese Journal of New Drugs 2022,31(9)859 中国新药杂志 2022 年第 31 卷第 9 期作者简介 韩 美 芬,女,硕 士 研 究 生,研 究 方 向:临 床 药 学。E-mail:。通讯作者 赵彬,男,副主任药师,硕士生导师,研究方向:临床药学。联系电话:[phone],E-mail:zhaobin 。综述司美格鲁肽在治疗肥胖症中的作用机制及临床应用进展韩美芬1,2,赵 彬1,陈 伟1,刘晓军3,杨长青2(1 中国医学科学院北京协和医院,北京 100730;2 中国药科大学基础医学与临床药学学院,南京 211198;3 中国医学科学院基础医学研究所,北京 100730)摘要 我国超重或肥胖患病率逐年上升,导致慢性并发症的发病率增加,并增加了患者和社会的经济压力。美国 FDA 最新批准上市的减重药 长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂司美格鲁肽可以通过降低对高脂肪和高能量食物的相对偏好、减少食欲和能量摄入、延缓胃排空等机制起到减重的作用。本文将对司美格鲁肽在肥胖症中的作用机制及临床应用进行综述。关键词 司美格鲁肽;肥胖症;中枢神经系统;食欲;食物偏好中图分类号 R977 文献标志码 A 文章编号 1003-3734(2022)09-0859-04The mechanism and clinical application of semaglutide in obesityHAN Mei-fen1,2,ZHAO Bin1,CHEN Wei1,LIU Xiao-jun3,YANG Chang-qing2(1 Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China;2 School of Basic Medicine and Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,China;3 Institute of Basic Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China)Abstract The prevalence of overweight or obesity in our country is increasing year by year,leading to theincreases in the incidence of chronic complications and economic pressure to patients and society.Semaglutide,akind of long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonist(GLP-1RAs),was approved by the U.S.FDArecently.The major mechanism of semaglutide for loss-of-weight includes the reduction of relative preference forhigh-fat and high-energy foods,reduction of appetite and energy intake,and delaying gastric emptying.This articlereviews the mechanism and clinical application of semaglutide in obesity.Key words semaglutide;obesity;central nervous system;appetite;food preference 近年来,我国超重或肥胖的患病率呈逐年增长态势,国家卫生健康委员会公布称我国成年居民的超重或肥胖率超 50%,6 17 岁儿童青少年超重或肥胖率近 20%,6 岁以下儿童超重或肥胖率达10%1。肥胖症不只是体重增加,也常伴一系列慢性疾病症候群,包括 2 型糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征等,同时肥胖症也是部分肿瘤的危险因素2。因此肥胖症和相关并发症给患者带来巨大痛苦,同时也带来了很大的社会负担3。目前肥胖症的治疗主要有 3 种方法:生活方式干预、药物治疗和减重手术。其中饮食和运动的生活方式干预是治疗的基础,应贯穿全程,减重药物治疗可提供额外的体重减轻4。司美格鲁肽(semaglutide)是一款新型长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like peptide-1receptor agonist,GLP-1RA),最初开发用于治疗 2 型糖尿病,后来被证明在减轻体重方面有显著效果,因此在2021 年6 月被美国 FDA 批准每周1 次皮下注射2.4 mg 用于减重5,本文将对司美格鲁肽在肥胖症中的作用机制和临床应用进行综述。1 司美格鲁肽在肥胖症中的作用机制司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Chinese Journal of New Drugs 2022,31(9)860 中国新药杂志 2022 年第 31 卷第 9 期类似物,与天然人 GLP-1 有 94%的结构同源性。GLP-1 是一种由 30 个氨基酸组成的肠促胰岛素激素,餐后由回肠远端、结肠近端和迷走神经的 L 细胞分泌,具有降糖和减重的作用6。司美格鲁肽可通过减少食欲和饥饿感、减少能量摄入、增加饱腹感、改变食物偏好、延缓胃排空等机制起到减重的作用7。天然 GLP-1 半衰期很短,仅为1 2 min,分泌到血液循环中被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)快速分解而失去活性8。这样的结构特性对 GLP-1 相关药物的应用提出了难题,需要设计优化药物结构以持续高且稳定的血浆水平才能达到治疗效果。司美格鲁肽有 3 个重要的结构修饰:第 8 位的丙氨酸以-氨基丁酸(Aib)取代;第 34 位的赖氨酸以精氨酸(Arg)取代,使其在具有高胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)亲和力的同时不容易被 DPP-4降解;第 26 位的赖氨酸以间隔基连接 C-18 脂肪二酸侧链,使得整条肽链亲水性大大增强,可以与白蛋白紧密结合,使其肾清除率降低且降解减慢9。这些结构修饰使其半衰期延长至 165 h,在体内循环时间显著延长,因此只需每周给药 1 次即可。1.1 抑制食欲,减少能量摄入 目前关于进食和体重的中枢神经系统相关研究主要涉及 5 个系统,包括动态平衡系统、奖赏、情绪/记忆、注意力和认知控制系统7。其中大脑中的动态平衡系统主要建立在下丘脑弓状核,包含 2 类主要的神经元:饱食神经元阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)和可卡因-苯丙胺调节转录肽(cocaine amphetamine regula-ted transcript,CART),该神经元可以减少能量摄入、增加能量消耗;饥饿神经元刺豚鼠相关蛋白(agoutirelated protein,AgRP)和神经肽 Y(NPY)则相反,可以增加能量摄入、减少能量消耗10。体外研究表明GLP-1 通过-氨基丁酸(GABA)依赖的信号转导途径,直接刺激 POMC/CART 神经元,间接抑制 NPY/AgRP 神经元的神经传递,从而抑制食欲,减少能量摄入。同时 GLP-1 还可影响后脑和迷走神经传入,导致进餐终止11-13。司美格鲁肽经外周注射进入脑内后,与 GLP-1R在脑内的分布高度重叠,即分布于下丘脑、后脑、脑干和间隔核、外侧隔核的尾部、隔伞核、弓状核、后部、正中视前核、孤束核和背侧运动核迷走神经等特定部位14。司美格鲁肽主要作用于下丘脑和后脑区域,刺激该区域参与食欲调节的神经元活动,使POMC/CART 神经元响应去极化而 NPY/AgRP 神经元超极化并失活,从而减少食欲和能量摄入。同时,动物实验结果显示,司美格鲁肽在减肥的情况下能维持新陈代谢活动,防止能量消耗代偿性下调,从而有助于长期减肥或维持15。临床研究显示,司美格鲁肽引起一天随意用餐的总能量摄入平均减少24%,为利拉鲁肽的 2 倍7。1.2 改变食物偏好美味的食物有较高的奖赏价值,使个体对其有较强的偏好。食物奖赏是指人天生对食物的渴望和依赖,可以调控机体的摄食行为并以此调控体重变化。高糖和高脂肪食物即使在没有能量需求的情况下,仍然是促进进食的有效奖赏物,这可能是导致肥胖的一个机制16。食物奖赏的大脑通路可分为动机-驱动通路(wanting)、奖赏-评估通路(liking)以及学习-条件通路(learning+reinforcement)7。动机-驱动通路的作用核心在中脑、伏隔核;奖赏-评估通路的作用脑区为前额叶皮层及部分基底脑区,包括眶额叶皮层、扣带前回、背侧纹状体、腹侧苍白球、臂旁核、杏仁核和脑岛等16;学习-条件通路的作用核心在海马和杏仁核17。中枢 GLP-1R 在多个大脑区域分布,包括外侧隔核、黑质、腹侧被盖区、杏仁核、伏隔核、海马、下丘脑室旁核、弓状核和后脑。荧光标记的司美格鲁肽与脑内 GLP-1R 的分布存在高度重叠性,主要出现在脑极后区、室旁核、弓状核、孤束核、外侧隔核14。GLP-1R 激活后通过与中脑边缘系统相互作用,显著抑制奖赏-评估通路和动机-驱动通路,进而减少进食奖赏和动机18。临床研究表明,与安慰剂相比,肥胖患者使用司美格鲁肽后对高脂肪或甜食的偏好和摄入量显著降低15。同时司美格鲁肽组对食物的总体渴求减少,特别是对咸味食物,并且对食物愉悦度的评分较低7。也有临床试验结果表明,司美格鲁肽使肥胖患者对咸食、甜食和乳制品的喜好均减少19。1.3 延缓胃排空 GLP-1 除了对食欲的影响外,还与抑制胃排空有关。GLP-1 对胃肠动力的抑制是通过肌间神经元水平的 GLP-1R 介导的硝酸和环腺苷酸依赖机制的信号传导,抑制迷走神经活动20。这会导致胃的阶段性收缩减少,延迟胃排空并减少由五肽胃泌素刺激的胃酸分泌21。在多项临床研究中,受试者使用司美格鲁肽后第 1 h 胃排空延迟显著22,其中有一项试验证明与安慰剂相比,司美格鲁肽可使对乙酰氨基酚在餐后Chinese Journal of New Drugs 2022,31(9)861 中国新药杂志 2022 年第 31 卷第 9 期1 h 内吸收降低 31%,具有临床相关性和统计学意义,但摄入后 5 h 内对乙酰氨基酚的总吸收量没有变化23。GLP-1RAs 能够显著减缓胃排空,短效制剂尤为显著,同时,延缓胃排空可降低餐后血糖、增加饱腹感、减少进餐量24。值得注意的是,短效制剂对胃排空的影响较大,这可能是其降糖作用的机制之一;而长效制剂对胃排空的影响会随着时间的推移而减弱,但仍然观察到更多的体重减轻,因此延缓胃排空可能不是其减重的最主要机制25。2 司美格鲁肽在肥胖症中的治疗效果司美格鲁肽的结构修饰使其具有 165 h 的长半衰期,相比需要每日给药的其他减重药物(见表1)26-27,司美格鲁肽具有显著优势,可以 1 周 1 次皮下注射给药,大大减少给药次数,明显提高患者用药的便利性和依从性,对于肥胖症和糖尿病这些慢性疾病患者尤其适用。在减重的效果方面,一项随机双盲临床试验表明,肥胖患者使用司美格鲁肽 68周后体重平均减少15.3 kg,而安慰剂组减少 2.6 kg;体重减少比例司美格鲁肽组为 14.9%,安慰剂组为2.4%8。一项期临床试验显示,与基线相比,司美格鲁肽的平均体重变化为减少 15.8%,而利拉鲁肽为减少 6.4%,与皮下注射利拉鲁肽(qd)相比,在饮食和运动控制的基础上,每周 1 次皮下注射司美格鲁肽可在 68 周时显著减轻体重28。表 1 常见减重药物对比减重药物半衰期/h使用方法疗效评估奥利司他1 2120 mg,tid;60 mg,tid1 年 2.9%3.4%氯卡色林1110 mg,bid1 年 3.6%如果 12 周减重 5%则停药芬特明/托吡酯20/65开始剂量 3.75/23,qd推荐剂量 7.5/46,qd高剂量 15/92,qd(仔细观察下)推荐剂量:1 年 6.6%高剂量:1 年 8.6%如果 12 周减重 5%则停药安非他酮/纳曲酮21/58/90 mg,bid1 年 4.8%如果 12 周减重 5%则停药利拉鲁肽133 mg 皮下注射,qd1 年 5.8 kg如果 14 周减重 4%则停药司美格鲁肽1652.4 mg 皮下注射,每周 1 次68 周体重平均减少 17.4%3 司美格鲁肽在治疗肥胖症中的不良反应在一项纳入 1 961 例患者的双盲对照临床试验中,司美格鲁肽组和安慰剂组的受试者报告不良事件的百分比相似(89.7%和 86.4%)。司美格鲁肽组因不良反应而停止治疗的患者(7.0%)较安慰剂组(3.1%)更多,导致停药的最常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻。与安慰剂组(6.4%)相比,司美格鲁肽组严重不良事件的发生率(9.8%)更高。其他不良反应包括便秘、鼻咽炎、头痛、消化不良、腹痛、上呼吸道感染、肝胆疾病、胆石症、急性胰腺炎、注射部位反应等8。在另一项纳入 611 例患者的双盲对照临床试验中,胃肠道反应(恶心、便秘、腹泻和呕吐)也是最常报告的,并且在司美格鲁肽组中的发生率(82.8%)比安慰剂组(63.2%)更高29。司美格鲁肽与同为 GLP-1 受体激动剂的减重药物利拉鲁肽相比,报告的不良事件百分比相似(95.2%和 96.1%),且严重不良事件报告率更低(7.9%和11.0%)28。胃肠道反应是司美格鲁肽最常报告的不良反应,大多数胃肠道事件的严重程度为轻度至中度,无需停药即可缓解。司美格鲁肽与其他 GLP-1RAs 相比较无新的罕见不良反应,不良反应报告率与同种类其他药物基本一致。4 结语目前,我国居民超重和肥胖率逐年上升,成为影响人民健康的公共卫生问题。目前国内获批上市的减重药物只有奥利司他,奥利司他通过减少肠腔黏膜对膳食中脂肪的吸收,促使脂肪排出体外,从而达到减重的目的,其长期心血管风险尚不明确30。饮食和运动的生活方式干预是超重肥胖患者治疗的基础,应贯穿全程,药物治疗可提供额外的体重减轻,因此获得有效且安全的减肥药物无疑会使很多肥胖患者获益。GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽可参与食欲调节、食物摄入、食物偏好、奖赏和进餐终止及胃排空过程,已被证实对 2 型糖尿病和肥胖患者有确Chinese Journal of New Drugs 2022,31(9)862 中国新药杂志 2022 年第 31 卷第 9 期切疗效,同时具有心血管益处31-35,并有助于改善非酒精性脂肪肝病36。目前,相关临床研究中纳入的中国患者比例较低,因此期待更多针对中国等亚洲肥胖人群的临床试验证据以证明其有效性和安全性。参 考 文 献 1 中华人民共和国国家卫生健康委员会.国务院新闻办公室2020 年 12 月 23 日新闻发布会文字实录EB/OL.(2020-12-23).http:/ 中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识编写委员会.中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016 年版)J.糖尿病天地(临床),2016,10(10):451-455.3 BIENER AI,CAWLEY J,MEYERHOEFER C.The medicalcare costs of obesity and severe obesity in youth:an instrumentalvariables approachJ.Heal Econ,2020,29(5):624-639.4 GARVEY WT.New tools for weight-loss therapy enable a morerobust medical model for obesity treatment:rationale for a compli-cations-centric approachJ.Endocr Pract,2013,19(5):864-874.5 U.S.Food and Drug Administration.FDA approves new drugtreatment for chronic 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