中国肥胖的现状及管理.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华内科杂志 2023 年12 月第 62 卷第 12 期Chin J Intern Med,December 2023,Vol.62,No.12中国肥胖的现状及管理王岳鹏1,2 臧丽1 母义明11解放军总医院第一医学中心内分泌科，北京 100853；2南开大学医学院，天津 300071通信作者：臧丽，Email：【摘要】全球超重/肥胖的患病率呈现快速增长，我国约48.9%成人伴有超重或肥胖。随着体重指数的增加，肥胖相关并发症的发生风险增加，并给患者造成沉重经济负担。超重/肥胖已成为世界性公共卫生问题。生活方式干预是肥胖治理的基石，减重手术是肥胖的最有效治疗手段，药物治疗在肥胖的管理中发挥愈发重要的作用。胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP1RA）在肥胖领域的应用打开了肥胖管理的新格局，深刻影响了肥胖及肥胖相关并发症的临床实践。需要更多证据证实GLP1RA为基础的新型减重药物的长期获益与风险。【关键词】体重；肥胖症；人体质量指数；胰高糖素样肽1受体激动剂；减重基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2701901）Current status and management of obesity in China Wang Yuepeng1,2,Zang Li1,Mu Yiming11 Department of Endocrinology,the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China;2 School of Medicine,Nankai University,Tianjin 300071,ChinaCorresponding author:Zang Li,Email:肥胖是指可能损害健康的异常或过多的脂肪堆积，是一种由遗传、内分泌和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。世界卫生组织（WHO）将 成 人 体 重 指 数（BMI）介 于 25.029.9 kg/m2定义为超重，BMI30.0 kg/m2定义为肥胖1；中国肥胖问题工作组建议将超重定义为BMI介于 245%具有临床意义19；5%10%的体重减轻与2型糖尿病的预防、女性排卵和月经的改善，以及代谢相关脂肪性肝病的肝细胞脂质减少有关；10%15%的体重减轻可改善骨关节炎、胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的症状和功能，减少代谢相关脂肪性肝病患者的炎症和纤维化，并改善心血管疾病；15%以上的体重减轻可诱导2型糖尿病的临床缓解、心力衰竭的改善和心血管死亡率的降低1920。肥胖的管理策略主要包括以下3种。（一）生活方式干预肥胖发病机制复杂，改变生活方式是体重管理的最重要方法，是包括中国在内的指南推荐的一线治疗方法21。生活方式干预主要包括限制热量饮食、增加体力活动及行为改变。饮食控制和体力活动等生活方式干预的减肥幅度约为2%8%22；荟萃分析显示，行为改变使体重平均减轻3 kg23。在新型社交媒体的支持下，增强生活方式干预可增加减重的效果，但尚缺少效果评估的相关数据。生活方式干预的减重效果一般难以持久，常在6个月后反弹24，维持有临床意义的体重减轻较为困难。另外，对仅通过生活方式干预的肥胖患者的随访管理较为困难，尚缺乏有效的患者随访管理机制。（二）药物治疗药物治疗是肥胖患者生活方式干预治疗失败后的二线治疗方案。适当使用药物可以协助患者实现更大的体重降幅并维持体重减轻。美国胃肠学会2022年肥胖指南指出：BMI30 kg/m2或BMI27 kg/m2合并肥胖相关并发症的成年患者，一般单纯性生活方式控制不理想，建议在生活方式和行为干预基础上应用减重药物治疗25。如果患者在3个月后体重减少小于4%5%，则应停用该药物并使用其他方法26。理想的减重药物应该不仅能持续有效减重，同时能降低肥胖合并症的风险，且不应有依赖性及严重的不良反应。在过去的20年，中国批准用于肥胖治疗的药物只有奥利司他。奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，可使肥胖患者体重减轻约3.16%27，但奥利司他引起的脂肪泻等不良反应限制其广泛使用。作为降糖药物，二甲双胍及钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂兼具减重作用，分别可使体重减轻2.50%及2.07%27。但二者减重效果相对有限，被视为2型糖尿病合并肥胖患者的优选药物。近年来，GLP1RA凭借其良好的减重效果，打开 了 肥 胖 及 肥 胖 相 关 疾 病 的 治 疗 新 格 局。GLP1RA主要通过作用于下丘脑，激活参与调节食物摄入的大脑区域的神经元，以降低食欲和能量摄入，减轻体重。研究显示，基线平均体重为106 kg的非 2 型糖尿病患者，在接受每日 1 次利拉鲁肽3.0 mg治疗1年后，体重平均下降8%，而安慰剂组为 2.6%；约 2/3 接受利拉鲁肽治疗的患者体重减轻5%，1/3的患者体重减轻10%28。荟萃分析显示，利拉鲁肽 3.0 mg 可使体重减轻约 4.7%27。司美格鲁肽在肥胖人群中的治疗效果（STEP）系列研究显示，在接受68周司美格鲁肽2.4 mg治疗后，非2 型糖尿病的肥胖受试者减重幅度达到 14.9%17.4%，减重绝对值约15 kg。在减重的同时，司美格鲁肽受试者还被观察到空腹血糖、肝酶，以及尿蛋白肌酐比值的降低，包括腰围、血压、血脂以及C反应蛋白等心血管疾病的危险因素的改善2930。荟萃分析显示，司美格鲁肽2.4 mg可使肥胖患者体重减轻约 11%27。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准司美格鲁肽注射液2.4 mg作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于治疗肥胖（BMI30 kg/m2）或超重（BMI27 kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症（如高血压、2型糖尿病或血脂异常）的成人患者。在中国进行的 SUSTAIN China研究证明，司美格鲁肽 1.0 mg治疗 30周，可同时使中国2型糖尿病患者体重下降5%31。而纳入中国单纯肥胖患者接受司美格鲁肽治疗的STEP7 研究结果尚未公布（NCT04251156）。司美格鲁肽注射液2.4 mg治疗肥胖的适应证有望在我国获得批准。采用以GLP1RA为基础的多靶点药物联合给药策略，可能实现更大幅度的体重减轻及更好的药物耐受。每周1次cagrisema是人胰淀素类似物和司美格鲁肽固定比例的复方制剂，该组合可抑制饱腹感，延迟胃排空并抑制胰高血糖素（GCG）分泌。在接受cagrisema 4.5 mg治疗26周后，可使受试者减重达10.8%32。胰高糖素样肽1（GLP1）受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）受 体 双 重 激 动 剂tirzepatide 的 SURMOUNT1 期临床研究则表现出更为惊人的减重效果。研究结果表明，即使tirzepatide小剂量5 mg组也达到15%减重幅度，大剂量15 mg组减重幅度达到21%33，效果堪比减重手术。另外，接受 GLP1受体、GIP受体和 GCG受体三重激动剂retatrutide大剂量组治疗48周后，体 1375fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华内科杂志 2023 年12 月第 62 卷第 12 期Chin J Intern Med,December 2023,Vol.62,No.12重降低幅度达24.2%34。（三）减重手术减重手术目前被认为是肥胖的最有效治疗手段，可使肥胖患者减重约 15%30%35，虽术后 23年体重会略有反弹，但术后体重减轻可维持2030年36。减重手术可显著改善肥胖患者的高血糖及高血压，心血管或相关癌症死亡率分别降低30%和23%，且预期寿命增加3年37。因此，减重手术治疗可视为重度肥胖伴有多种并发症的患者的优先选项。中国肥胖及 2 型糖尿病外科治疗指南（2019版）推荐，对于BMI32.5 kg/m2的肥胖患者，可 考 虑 选 择 减 重 手 术；对 BMI 介 于 32.527.5 kg/m2的患者，经评估后可考虑手术38。但用于评估减重手术推荐的BMI临界值仍不确定。减重手术作为一种有创操作，需要考虑手术的潜在风险和不良反应：如消化道漏、吻合口狭窄、术后出血等手术相关风险，以及体重反弹、营养不良、维生素及微量元素缺乏、胆结石等术后远期风险。相对于传统减重手术（袖状胃切除手术、胃旁路手术、胃束带术及胃内水球疗法等），目前尚需前瞻性对照临床研究以确定内镜下胃成形术等侵入性更小的减重手术的疗效及副作用。三、减重药物存在的问题尽管 GLP1RA 在减重方面获得了巨大进展，但仍存在诸多需要关注的问题。目前抗肥胖药物的长期安全性和有效性的数据较少。在停用GLP1RA 治疗后，患者体重有不同程度的反弹。STEP1延长研究表明，在停止司美格鲁肽和生活方式干预的52周后，司美格鲁肽组的受试者体重恢复至基线的 2/3，但仍较基线低 5.6%39。迄今为止，GLP1RA 报道的最长研究的随访时间不足2年，缺少停药后更长观察期的研究。另外，减重药物长期应用的最佳治疗方案及心肾获益情况不明。正在开展 GLP1RA在心血管长期获益，以及脂肪肝、骨关节炎等肥胖相关并发症的研究，以明确这类药物可否提高患者的生活质量和寿命。减重药物副作用问题不容忽视。奥利司他的长期心血管风险尚不明确。GLP1RA最常见的为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），大多数胃肠道不良反应是短期的且程度为轻中度，并可随时间逐渐缓解；低血糖在一般肥胖人群中并不常见，在合并2型糖尿病的肥胖患者中，低血糖发生概率相对较高。少见不良反应包括胰腺疾病、胆囊结石、糖尿病视网膜病变、急性肾损伤等，还观察到接受GLP1RA治疗的患者心率略有加快40。欧洲的监管部门表示将审查有关GLP1RA药物的自杀念头和自残念头风险的数据41。尽管GLP1RA在成年人的安全性总体良好，仍然存在一些值得关注的不良事件，需要对减重药物长期应用的风险进行前瞻性研究，并进一步积累相关药物在中国本土的证据及用药经验。四、肥胖管理的未来方向（一）公众教育肥胖预防工作是遏制肥胖流行的唯一有效方法。公众对于肥胖的认知存在误解。很大一部分肥胖患者认为他们的体重是健康的，而对肥胖的治疗不够积极。很多肥胖患者直到出现肥胖并发症才去医院就诊。改变公众对于肥胖的认识是临床医生应尽的责任之一。另外，减重药物的消费属性明显更强，其目标人群中有相当一部分是出自社交、心理等需求，而非临床需求。目前，司美格鲁肽在我国尚未获批减重适应证。临床医师需严格把控药物适应证，避免减重药物的滥用。（二）重新定位肥胖在代谢性疾病中的地位在临床实践中，单独的肥胖在中国通常不被认为是一种疾病，而将肥胖视为2型糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的附加管理疾病，并以减重教育为主。肥胖的内科管理并未受到足够的重视，且医生应用减重药物的意愿不强。该现状重要原因是过去缺少有效的药物治疗手段。围绕肥胖的治疗进展使得代谢综合征的管理关口提前，对肥胖的有效管理可使内科医生有能力减少包括2型糖尿病在内的代谢性疾病的发病。需要制定一套匹配以肥胖为核心的院内管理体系。（三）关注肥胖药物管理的临床问题随着 GLP1RA 在肥胖治疗的广泛应用，新的临床问题随之诞生。比如，能否开发出类似于糖化血红蛋白一样简便易行且准确性高的血清学标记物，用于评价肥胖的严重程度或肥胖的改善情况；药物改善肥胖患者的体重下降速度是否有最佳界值、过快的体重下降是否会带来额外的风险（如肌肉减少症和骨折）；能否制定应用大剂量糖皮质激素所致肥胖的预防及治疗方案；重度肥胖患者在接受减重手术的基础上，接受药物治疗后能否再减重20%以上等。（四）减重药物的改进与研发GLP1RA存在胃肠道副作用，限制其更高剂量的应用，这使得单靶点的药物减重效果可能存在天 1376fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华内科杂志 2023 年12 月第 62 卷第 12 期Chin J Intern Med,December 2023,Vol.62,No.12花板效应。开发 GLP1RA肽类药物口服剂型，以及GLP受体小分子激动剂可能是解决该问题的途径之一。司美格鲁肽的口服剂型用于肥胖治疗的OASIS 1研究结果显示，在治疗68周后，口服司美格鲁肽50 mg组患者减重15.1%42，与针剂效果相当。此外，已经在以 GLP1RA为基础的双靶点甚至三靶点激动剂的减重研究上已经取得进展。靶向于瘦素、线粒体解偶联剂及生长分化因子15等新型药物治疗肥胖的临床研究在国内外已经开展。（五）特殊人群的肥胖管理人口老龄化是中国面对的又一大公共卫生问题。由于炎症、慢性疾病、活动能力受损和营养不良，减重可能会加速与衰老相关的肌肉损失，因此临床医生需要特别关注老年肌肉减少性肥胖的存在。肥胖老年人的管理应侧重于合并症和身体状况功能的改善。GLP1RA 可能是目前的首选，STEP研究提示，司美格鲁肽可以改善身体机能评分29。未来需更多的研究证明GLP1RA在老年性肥胖的获益情况。儿童肥胖管理需要特别关注对患者的生长发育及远期影响。美国 FDA 已于2022年12月批准司美格鲁肽用于1218岁儿童青少年肥胖患者的体重管理。STEP TEENS研究中，在接受司美格鲁肽治疗68周后，青少肥胖受试者体重降幅达 16.1%；而安慰剂组的 BMI 增加了0.6%。未发现受试组与安慰剂间在心理健康和精神不良事件方面的差别。在青春期发育方面（Tanner分期）也未发现异常43。中国尚无任何药物被批准用于儿童青少年肥胖的体重管理。（六）精准医学时代的肥胖管理在超过10%的重度肥胖儿童中观察到了罕见的染色体异常。对于特定基因缺失的纯合子个体，肥胖的性质和对治疗的反应不同于一般人群。编码 瘦 素、阿 片 黑 皮 素 原（proopiomelanocortin，POMC）及黑皮质素4受体的基因发生功能缺失突变的个体中观察到了单基因性肥胖。精准医学时代的针对性应用药物可获得事半功倍的效果。例如在POMC相关先天性缺陷患者使用setmelanotide治疗，瘦素或瘦素受体缺陷患者用瘦素补充剂治疗是非常有效的。五、结语中国是全球超重和肥胖人数最多的国家，且肥胖在中国仍处于上升趋势。肥胖导致心血管、肾脏等靶器官的损害，导致人口素质下降并增加了公共卫生负担。而减重可以降低与肥胖相关的代谢紊乱的发生率。需要采取有效的措施预防和控制中国肥胖及其并发症的发生。减重手术作为最有效的减重方法，近年来安全性显著提高，应用更加广泛。以GLP1RA为基础的新型药物在降低体重方面具有较好疗效及安全性，可能开启了肥胖治疗的新纪元。仍需进一步研究证明新型减重药物的心血管结局及长期获益情况。利益冲突 所有作者声明无利益冲突参考文献1WHO Consultation on Obesity(1999:Geneva,Switzerland)&World Health Organization.(2000).Obesity:preventing and managing the global epidemic:report of a WHO consultationR/OL.https:/iris.who.int/handle/10665/42330.2Zhou BF.Predictive values of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adultsstudy on optimal cutoff points of body mass index and waist circumference in 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