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Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系医学遗传学医学遗传学石晓卫细胞工程教研室 E-mail:Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2 2肿瘤遗传学OncogeneticsMedical Genetics生命科学技术系生命科学技术系3 3 肿瘤是一大类疾病，种类在肿瘤是一大类疾病，种类在100100种以上，涉及到种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。人体的所有脏器和组织器官。据卫生部统计中心近年来的统计资料，恶性肿瘤已居我国城市居民主要死因的第一位，居农村居民死因的第二位。这些清楚地表明，恶性肿瘤对人类的生命健康构成了严重的威胁。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4 4 肿瘤的病因是复杂的。大量研究揭示，许多环境因素(如某些病毒、辐射、黄曲霉素等理化和生物因素)可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患癌。肿瘤遗传学（oncogenetics，cancer genetics）是遗传学和肿瘤学之间的边缘学科，着重研究恶性肿瘤(癌)的发生与遗传和环境间的关系。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5 5Etiologic factors in cancer:relative contributionsn nTobacco +Tobacco +n nAlcohol +Alcohol +n nDiet +Diet +n nInfection +Infection +n nOccupation +Occupation +n nEnvironmental pollution +Environmental pollution +n nMedications +Medications +n nAdditional factors +Additional factors +n nGenetic susceptibility +Genetic susceptibility +Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6 6All cancer is genetic.Some cancer is clearly hereditary.如一些突变基因可以导致特殊类型的肿瘤。流行病学、肿瘤病因学等方面的研究表明，肿瘤的发生与遗传因素密切相关。癌基因的发现进一步证实了癌症和遗传的关系。一些肿瘤具有明显的种族倾向性，中国人鼻咽癌是印度人的30倍，比日本人高60倍，而且这种高发病率并不随中国人移居他国而明显降低，在我国，广东籍居民发生鼻咽癌又是其它省籍居民的23倍，可见遗传因素也是肿瘤发生的重要因素。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系7 7第一节第一节 肿瘤的遗传基础肿瘤的遗传基础 许许多多肿肿瘤瘤有有明明显显的的遗遗传传基基础础。有有的的呈呈单单基基因因遗遗传传(少少数数)；有有的的是是多多基基因因遗遗传传，90%90%以以上上的的肿肿瘤瘤是是环环境境与与遗遗传传因因素素相相互互作作用用的的结结果果；有有的的肿肿瘤瘤与与染染色色体体畸畸变变有有关关；有有的的构构成成了了遗传综合征的一部分。遗传综合征的一部分。从细胞水平看，肿瘤是遗传的，即肿瘤细胞的子细胞也是肿瘤细胞，因此可认为肿瘤是遗传病，但并非一般意义上的由父母一方或双方遗传而来或由DNA结构改变所致的遗传性疾病。大多数癌症是体细胞遗传病,其基础是在特定的体细胞内出现DNA特异性的克隆性改变。从个体水平看，肿瘤则不一定是遗传的，但肿瘤患者的后代可因其遗传背景而易患多种肿瘤。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系8 8一、单基因遗传的肿瘤一、单基因遗传的肿瘤 单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征，在临床尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征，在临床上并不多见。上并不多见。1.1.癌家族癌家族(cancer family)(cancer family)2.2.遗传性肿瘤遗传性肿瘤(hereditary tumors)(hereditary tumors)3.3.遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系9 9(一一)癌家族癌家族 癌家族(cancer family)是指一个家族有较多成员发生一种或几种解剖部位相同的肿瘤，发病年龄较早，肿瘤按常染色体显性方式遗传，恶性肿瘤(如腺癌)发病率高(约20%)。到目前为止癌家族的报道不多，仅有十几个癌家族。Lynch等将上述特点归纳为“癌家族综合征”。据报道有一个癌家族G，经过从1895年到1976年先后3人5次长达70多年的调查随访，在842名后代(7个世代)中一共发现95人患腺癌，其中7个支系发病率达35%，95名患者中72人有双亲之一患癌，男性和女性各占47人和48人，接近11。这种腺癌在G家族中的传递符合常染色体显性遗传。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1010Lynch Cancer Family Syndrome“Family G”:Italian family MIM 114400MIM 114400Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1111Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1212(二二)遗传性肿瘤遗传性肿瘤 遗传性肿瘤(hereditary tumors)是指符合孟德尔遗传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现，一般按AD方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发病年龄较早，并常为双侧性或多发性。如：视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是儿童期最常见的恶性肿瘤之一。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1313 患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼)，视力消失，发展可引起青光眼、眼球突出；肿瘤可蔓延至脑或随血液转移而致死。遗传型者占40%，本病双侧性者均为AD遗传；单侧性者多数为非遗传性，仅10%20%为遗传性。少数伴有多发畸形与智力低下的病例可有第13号染色体长臂缺失。遗传型发病年龄早约为1014个月，而散发型平均诊断年龄为30个月。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1414 视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14，它属于一种肿瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤外，较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1515 现在已知至少有240多种单基因决定的性状或疾病具有不同程度易患肿瘤的倾向，因此将这类疾病称为遗传性癌前疾病(precancerous disease)。有一些癌前疾病也以显性方式遗传，有转为恶性肿瘤的倾向，并往往伴有其它一些病变和症状，称为遗传性肿瘤综合征(genetic cancer syndrome)。它不同于遗传性肿瘤之处在于肿瘤只是综合征的一部分，如家族性结肠息肉(familial polyposis coli，FPC)。(三三)遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1616 家族性结肠息肉(familial polyposis coli,FPC)是一种AD遗传病，以累及整个结肠的多发性腺样息肉为特征。息肉出现于儿童或青少年时期并引起腹泻和直肠出血。50%病例30岁以后就发展为癌，如不治疗，几乎最终100%发生癌变，死亡年龄平均为40岁。FPC基因现定位于5q21。除FPC外，I型神经纤维瘤(基因定位于17q11.2)、基底细胞痣等也属于遗传性肿瘤综合征。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1717Neurofibromatosis(神经纤维瘤神经纤维瘤)NF1(MIM 162200)vvGenerally Generally includes includes multiple multiple caf-au-lait caf-au-lait spots,spots,cutaneous cutaneous neurofibromasneurofibromasvvNF1NF1 gene gene(nerve(nerve growth growth factor)factor)localized to chromosome 17q11.2localized to chromosome 17q11.2Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1818二、多基因遗传的肿瘤二、多基因遗传的肿瘤 属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高3倍以上，出现明显的家族聚集现象，说明这些都是由多基因控制的肿瘤。许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌(familial carcinoma)是指在一个家族内多个成员患同一类型的癌。如结肠癌病人12%15%有家族史。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系1919 3.胃癌胃癌 胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的1/4左右。左右。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高24 倍，倍，有明显家族倾向者占有明显家族倾向者占10%，单卵双生较双卵双生有，单卵双生较双卵双生有较高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗传。较高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗传。1.乳腺癌乳腺癌 遗传型者多为闭经前型，患者常有良性遗传型者多为闭经前型，患者常有良性乳腺病。患者一级亲属中的发病率为乳腺病。患者一级亲属中的发病率为6.7%，而对照，而对照的一般人群女性乳腺癌的发病率为的一般人群女性乳腺癌的发病率为2.3%；如先证者；如先证者是绝经前发病，并且是两侧发生，则一般亲属中的是绝经前发病，并且是两侧发生，则一般亲属中的发病率为发病率为17%。2.肺癌肺癌 吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。患吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。患者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般人群增加人群增加4倍倍，而在吸烟的亲属中增加，而在吸烟的亲属中增加14倍倍。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2020Case 1a792635294731Breast cancerBreast cancerOvarian cancerOvarian cancerMedical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2121Case 1b45273642Breast cancerBreast cancerMedical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2222 食管癌的遗传度为67.4%71.8%，大大超过60%，说明遗传因素起重要作用。以上说明在高发区人群中存在着食管癌遗传易感性的个体，也表明食管癌属多基因遗传。4.食管癌 食管癌占所有癌瘤的5%以上。食管癌的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。据河南林县普查935名食管癌患者，64.1%有家族史，这些家族从高发区迁入低发区，甚至在二代、三代后其食管癌发生率仍高于当地居民；山西阳城食管癌患者集中在全县8.19%的家族中，其中42%家族有多例患者。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2323三、染色体畸变与肿瘤三、染色体畸变与肿瘤 由于几乎所有肿瘤细胞都有染色体畸变，长期以来肿瘤和染色体异常已引起人们的注意。人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征，还对肿瘤发生的染色体机理作了大量探索。染色体畸变既可能是肿瘤发生的原因，也可能是肿瘤发生的表现。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2424(一一)肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体数目异常 在一种肿瘤内如某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系称该肿瘤的干系(stemline)，干系的染色体数目称众数(model number)。干系以外细胞生长处于劣势的其它核型的细胞系称旁系(sideline)。大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内数目波动很大，这是因为肿瘤在其发展过程中核型也在不断的演变。恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现12个较突出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相同。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2525 但在恶性肿瘤中，众数可以是46(多为假二倍体)，也可为其他数目，但众数细胞百分比低，一般为2030%。肿瘤染色体数目异常主要有两种类型：（1）超二倍体(hyperdiploid)和亚二倍体(hypodiploid)。（2）染色体成倍地增加的高倍体，通常不是完整的倍数，故称为高异倍体(hyperaneuploid)。许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体上下，或在34倍之间，而癌性腹水的染色体数目变化更大。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2626肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体数目异常Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2727 (二二)肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常 人类肿瘤中常见的染色体结构异常有易位、缺失、重复、环状染色体、染色体断裂、微小体、双微体和双着丝粒染色体等。特异性标记染色体是指经常出现于同一肿瘤内的标记染色体，对肿瘤具有代表性，特异性标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想。如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标记染色体(marker chromosome)。标记染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性和非特异性标记染色体两种。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2828肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系2929Structural AberrationvvPh chromosomePh chromosome 突出例子是见于慢性粒细胞性白突出例子是见于慢性粒细胞性白血病血病(CML)中中费城染色体费城染色体(Philadelphia chromosome,Ph)，即，即Ph小体小体。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系3030 Ph小体是22号染色体长臂缺失所形成的畸变染色体，其断裂段易位于9号染色体长臂未端。易位使9q34上的原癌基因abl和22q11上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因，后者具有增高酪氨酸激酶活性，这是CML的发病原因。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系3131 近年来应用显带技术，又发现了一些肿瘤有特异性近年来应用显带技术，又发现了一些肿瘤有特异性标记染色体，如标记染色体，如Rb的的del(13)(q13.3q14.3)，Burktt淋淋巴瘤的巴瘤的t(8；14)，Wilms瘤的瘤的del(11)(p13)和小细胞肺和小细胞肺癌的癌的del(3)(p14p23)等。等。CML患者中95%是Ph阳性，且发现于CML早期患者的骨髓细胞中，故有早期诊断价值。如果CML是Ph阴性，这是一特殊类型白血病，预后不佳。化疗后Ph小体可消失，因此可作为判断疗效的一种指标。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系3232(三三)脆性部位与肿瘤的发生脆性部位与肿瘤的发生 在人类染色体上还有一些在一定条件下（如缺乏叶酸或胸苷）易发生断裂的部位，称为可遗传的脆性部位(fragile sites)。脆性部位为染色体重排提供了条件，而且在肿瘤中也有相应的表达。如肾母细胞瘤11号染色体短臂缺失与脆性部位11p13表达有关。4q314q31.Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系3333四、肿瘤的遗传易感性四、肿瘤的遗传易感性 肿瘤的遗传易感性包括的范围较广，可以分为DNA修复缺陷的隐性综合征、免疫缺陷病、药物修复缺陷的隐性综合征、免疫缺陷病、药物代谢的酶活性异常和染色体病代谢的酶活性异常和染色体病等4类。肿瘤的遗传易感性是指某些有发生肿瘤倾向的遗传性缺陷或疾病而言。肿瘤的遗传易感性当然也是由特定的基因决定的。虽然对这些易感基因(predisposing genes)和其作用机理还不十分清楚，但有一些事例表明可能通过细胞的分化、代谢、免疫和分裂机制异常促进肿瘤的形成。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4141 N-乙酰转移酶(NAT)不仅是一种代谢酶，而且也参与芳香胺化合物作用于DNA形成加成物的反应。研究证实结肠癌和乳腺癌与快乙酰化相关，膀胱癌、喉癌和胃癌与慢乙酰化表型相关。(三三)药物代谢酶活性异常药物代谢酶活性异常 酶活性的异常可以影响致癌物在体内的代谢和灭活。如芳烃羟化酶(AHH)能在体内活化许多致癌的多环芳烃从而促进癌的发生。药物代谢酶系的遗传多态现象决定了个体对环境中的致变剂、化学致癌剂的不同易感性。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4242 研究肿瘤遗传易感性的主要目的就是将易感个体从人群中筛选出来，选择具有较高易感性的个体进行预防干预(卫生常识教育、改变不良生活与饮食习惯，补充适量的微量元素及维生素等)，以降低肿瘤的发生率和死亡率，延长乃至拯救更多的高危人员。(四四)染色体病染色体病 Down综合征患者急性白血病的发病率比正常人群高1020倍。本病患者的同胞的白血病发病率也较高。患者伴发其他恶性肿瘤也较一般儿童高26倍。18三体综合征患者易患肾母细胞瘤；Klinefelter综合征白血病发病率增加者，其男性乳腺癌发病率几乎与女性相同。Turner综合征患者易患卵巢癌。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4343 由于近年来分子遗传学研究的重大突破，越来由于近年来分子遗传学研究的重大突破，越来越多的研究者都认为，虽然不同的肿瘤的发生机越多的研究者都认为，虽然不同的肿瘤的发生机理可能有所不同，但机体内在的遗传物质理可能有所不同，但机体内在的遗传物质(DNA)(DNA)的变化则是一切肿瘤发生的基础，此基础既可能的变化则是一切肿瘤发生的基础，此基础既可能是环境因素作用的结果，也可能是由遗传而来，是环境因素作用的结果，也可能是由遗传而来，或者兼而有之。或者兼而有之。肿瘤的发病机理目前尚未解决，下面介绍近年肿瘤的发病机理目前尚未解决，下面介绍近年来较被重视的几种学说，将有助于认识肿瘤发生来较被重视的几种学说，将有助于认识肿瘤发生的遗传机理。的遗传机理。第二节第二节 肿瘤发生的遗传机理肿瘤发生的遗传机理Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4444 在自然界中，基因突变是经常发生的，突变如发生在与细胞增殖有关的基因，可使细胞摆脱正常的生长控制，表现为大量增殖而产生肿瘤。致癌因子大多数都能引起DNA的损伤，在多数情况下，DNA损伤可以得以修复；如果DNA损伤不能修复将导致细胞死亡；如果DNA的修复不正常，细胞虽可继续存活，但这种突变细胞却成了潜在的癌细胞，一旦获得选择优势而大量繁殖，就会产生肿瘤。例如：着色性干皮病。一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说 体细胞突变学说认为：肿瘤的发生是在环境中的各种致癌致突变物质的作用下，可能使体细胞发生突变后并大量增殖的结果。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4545二、二次突变学说二、二次突变学说 二次突变学说(two mutation two mutation theory)theory)是由Knudson(1971)在研究了视网膜母细胞瘤发生过程后提出，它认为恶性肿瘤的发生必须经过二次或二次以上的突变。对遗传型肿瘤来说，第一次突变发生于生殖细胞或由父母遗传而来，为合子前突变，第二次突变发生于体细胞。对于非遗传型肿瘤，则两次突变都发生在体细胞中。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4646 非遗传性的视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个视网膜母细胞在出生后积累两次突变，而且两次突变都发生在同一座位，因而概率很小故发病年龄晚，并多为单侧性。为遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤的发生作出了合理的解释。遗传性视网膜母细胞瘤发病年龄早，且多为双侧性和多发性，这是由于患儿出生时全身所有细胞已有一次突变，只需在出生后某个视网膜细胞再发生一次突变(第二次突变)，就会转变为肿瘤细胞，故较易表现为双侧性和多发性，且发病年龄早。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4747 一些学者认为，当基因以外的物质如蛋白质、RNA、生物膜等发生了改变(不一定是基因突变)，这些改变也能使与生长、分化有关的基因异常启动或关闭，此时也能使正常细胞转化为癌细胞。三、基因外调节学说三、基因外调节学说 如近年来对遗传印迹的研究表明，基因的高度甲基化使其不表达或表达程度降低也能影响肿瘤有关基因的表达，从而促进细胞的转化。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4848四、癌基因与抑癌基因学说四、癌基因与抑癌基因学说n细胞癌基因的发现是近年来医学和生物学的一个重大进展，是肿瘤研究的一个重大突破，并获1989年度诺贝尔医学和生理学奖。n现已证实，在机体中存在着与肿瘤发生密切相关的两类基因，一类为癌基因，另一 类称为肿瘤抑制基因。Renato Dulbecco n癌基因如异常可增强细胞的生长，肿瘤抑制基因如异常则会解除对正常细胞的生长抑制。n癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活在肿瘤形成中都具有普遍的作用。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系4949 存在于病毒基因组中的癌基因称为病毒癌基因(viral oncogene,V-oncV-onc)，存在于正常细胞基因组内称为细胞癌基因(cellular oncogene,C-oncC-onc)或原癌基因(proto-oncogene)。(一一)癌基因及几个基本概念癌基因及几个基本概念 癌基因(oncogene,onc)是正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸片段。它们控制了细胞得以生存所必须的基本功能，如细胞的繁殖、生长分化等，它们一旦发生数量或结构上的轻微变化，就能使人或动物细胞发生癌变。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5050 原癌基因的存在不仅对细胞无害，而且在细胞中起着调节细胞生长和分化的作用。原癌基因实际上是编码关键性调控蛋白质的正常细胞基因。原癌基因在个体发育或细胞分化的一定阶段十分重要，但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制。细胞癌基因是以原癌基因形式存在的，是相当保守的DNA顺序，从酵母、果蝇到人，同一种原癌基因的DNA顺序十分相似，故亦称为管家基因(house keeper genes)。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5151 在大自然中，从宇宙射线到食物，从物理化学变化到外界环境改变，以及遗传缺陷与癌病毒的作用等因素，都可以激活处于休眠状态的原癌基因，使他们突变成为活化的细胞癌基因，又称为细胞转化基因(cellular transforming gene)，从而大量表达和转录出有致癌信息的mRNA，合成超量的转化蛋白，并通过蛋白激酶信息传递系统，使细胞发生癌变。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5252 现已发现的人类原癌基因已近100种，其中60多种已在染色体上进行了定位。许多癌基因都是以最先见于的病毒来命名，如最早发现的病毒癌基因是鸡Rous肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)的V-src基因，以后又发现了与之同源的，见于正常鸡细胞的细胞癌基因(C-src)，见于鸟类髓细胞增多症病毒(Myelocytomatosis)的称为myc基因，见于猴肉瘤病毒(Simiam sarcoma)的称为sis基因。最早发现的人类癌基因是H-ras基因，它是通过用人膀胱癌细胞系提取的DNA片段转染小鼠细胞，引起小鼠细胞恶性转化而证实。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5353Chromosomal Localization of OncogenesMedical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5454ExtracellularIntracellularNucleusTranscription FactorsProliferation,Differentiation,Migration,Metabolism JAKSTATHomo/Heterodimer(MAP Kinases)RasRafMEKERKPI-3KPKBFKHR1BADApoptosisPLC IP3DAGCa+PKCAdapted from Schlessinger,2000原癌基因的蛋白质产物分别在从外界环境到细胞膜、从细胞膜到核内的基因组，再由基因组到基因产物的信息流动的各个环节中起着关键性的作用。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5555根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。1.1.蛋白激酶类蛋白激酶类 酪氨酸蛋白激酶：酪氨酸蛋白激酶：srcsrc、fgrfgr、yesyes。丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：苏氨酸蛋白激酶：rafraf、mosmos、2.2.生长因子及生长因子受体类生长因子及生长因子受体类 sis PDGF-2 sis PDGF-2；int-2 int-2 EGfEGf的相似物；的相似物；erberb-B-B EGfEGf受体受体3.GTP3.GTP结合蛋白类结合蛋白类 产物具有产物具有GTPGTP酶的活性酶的活性:ras(H-rasras(H-ras；K-K-rasras)4.4.核蛋白类核蛋白类 产物与产物与DNADNA结合，与复制启动有关结合，与复制启动有关:mycmyc；fosfos；junjun；erberb-A-A癌基因的分类癌基因的分类Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5656 例如人膀胱癌的原癌基因(ras)的第35个碱基是G，如突变成T，即DNA上密码子由GGC变成GTC，导致相应蛋白质中的第12个氨基酸由甘氨酸变成缬氨酸，结果细胞癌变，患者出现膀胱癌。(二二)原癌基因的激活机制原癌基因的激活机制 1.突变激活 点突变可将一个无害的原癌基因转变成激活的癌基因。在随后的结肠癌、肺癌等许多肿瘤发现了ras基因，ras基因编码P21蛋白，为一种膜蛋白。在这一发现的基础上，提出了原癌基因由突变激活的质变模型(qnalitative model)。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系57572.2.基因插入基因插入(gene insertion)(gene insertion)20世纪80年代初，有人提出了启动子插入模型(promoter insertion model)，他们认为人和其它脊椎动物正常细胞存在着原癌基因，但无活性，不能表达为癌。原癌基因附近插入了病毒或其它基因启动子而被激活从而表达。激活的癌基因虽无质的变化，但由于产生过量的与肿瘤形成有关的蛋白质可导致细胞的恶性转化，这种激活方式称为量变模型(quantitative model),也称为“遗传物质易位激活模型”。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5858Burkitts lymphoma 如Burkitt淋巴瘤的t(8;14),即c-myc瘤基因由8号染色体易位到14号的Ig重链基因附近。易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，由于Ig基因是一个十分活跃的基因，其启动子特别活跃，因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化，导致细胞恶化。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系5959 3.基因扩增(gene amplification)在肿瘤细胞中有时会见到中期染色体的匀染区(homogeneous strain region,HSR)和非常小的成双的无着丝粒染色体，后者称为双微体(doublet minutes)，这是扩增的基因在细胞水平上的表现。例如在某些肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百至数千倍。大多数正常细胞中的原癌基因只有12个拷贝，基因扩增将原癌基因扩增几十倍甚至几百倍，基因的扩增无疑会产生一种量变结果。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6060肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤癌基因癌基因癌基因癌基因扩增程度扩增程度扩增程度扩增程度早幼粒细胞性白血病早幼粒细胞性白血病早幼粒细胞性白血病早幼粒细胞性白血病MYCMYCMYCMYC20202020倍倍倍倍小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌MYCMYCMYCMYC5 5 5 530303030倍倍倍倍成神经细胞瘤成神经细胞瘤成神经细胞瘤成神经细胞瘤MYCNMYCNMYCNMYCN 100100100100倍倍倍倍急性粒细胞性白血病急性粒细胞性白血病急性粒细胞性白血病急性粒细胞性白血病MYBMYBMYBMYB10101010倍倍倍倍结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌MYBMYBMYBMYB10101010倍倍倍倍表皮癌表皮癌表皮癌表皮癌EGFREGFREGFREGFR30303030倍倍倍倍肺癌肺癌肺癌肺癌KRASKRASKRASKRAS10101010倍倍倍倍膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌KRASKRASKRASKRAS10101010倍倍倍倍乳房肿瘤乳房肿瘤乳房肿瘤乳房肿瘤NRASNRASNRASNRAS10101010倍倍倍倍乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌HER2HER2HER2HER210101010倍倍倍倍人类恶性肿瘤中癌基因的扩增人类恶性肿瘤中癌基因的扩增Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系61614.基因重组(gene recombination)Chronic myelogenous leukemia-Philadelphia Ch.不少恶性肿瘤出现染色体易位。导致原癌基因位置重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。如CML的9/22易位，形成了一种结构和功能异常的bcr-abl融合基因，结果无害的原癌基因就会被激活而成为癌基因，其编码的蛋白质能促成细胞的恶性转化。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6262 与肿瘤发生有关的另一类基因称为抑癌基因(tumor suppressor gene，TSG)或肿瘤抑制基因，又称抗癌基因（antioncogene）。它的正常功能是抑制细胞的无控制的分裂和促进细胞的分化。当两个等位基因全部缺失或突变失活时，细胞对细胞分裂的正常抑制解除而导致肿瘤的发生。基于这类基因的隐性作用方式，又称为隐性癌基因。又由于这类基因是通过染色体缺失而被发现的，而携带这种缺失的个体极易患肿瘤，因此这种基因也称为肿瘤易感基因(cancer susceptibility gene)。(二二)抑癌基因抑癌基因Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6363Loss of HeterozygosityRBRBrbrb基因转换基因转换基因转换基因转换不分离体细胞重组染色体缺失点突变Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6464 在Rb中，功能正常的Rb基因即为抑癌基因，它抑制了Rb瘤的发生；一旦Rb基因失去正常功能即导致Rb的形成。研究视网膜母细胞瘤(Rb)的隐性基因缺失和变化过程，于1986年分离并克隆出Rb基因，位于13q14，这是人类发现并证实的第一个抑癌基因，产物是110kD的磷酸蛋白质，含816个氨基酸，具有DNA结合能力。Rb在视网膜发育期间防止肿瘤形成。现已发现除Rb外，一些软骨细胞瘤或成骨肉瘤，还有乳腺癌、肺癌和胃癌等均可见Rb基因失活现象。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6565 现在已提出肿瘤抑制基因假说，又称隐性基因突变假说，认为肿瘤抑制基因是存在于正常细胞的必要基因，是具有抑制癌细胞各种特性作用的基因。它们的存在和表达使机体不易形成肿瘤。如TSG失去它的正常功能，就不能产生正常的TSG编码的蛋白质，可影响或破坏细胞对信号发生的正常的反应，细胞失去了对正常抑制信号的反应能力而发生非正常性繁殖，而使肿瘤发生。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6666 除Rb基因外，目前发现的抑癌基因已有十余种。p53基因位于17p12p13.3上，其两个等位基因均失活是导致肠癌发生的原因之一。p53在各种肿瘤中常常失活，如结肠、大肠、肺和肝脏肿瘤及乳腺癌和星形细胞瘤中都常常见有p53基因部位的特异性缺失。近年来染色体特定部位基因失活和缺失被认为是人类肿瘤发生的一个重要机制，大多数肿瘤表现为一个或几个染色体的杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)，如17p或11p15，而不同肿瘤同一区域杂合性丢失则提示抑癌基因的存在。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6767 近年来研究发现，在人体细胞内存在着促进转移的转移基因(metastatic genes)和抑制转移的基因(metastatic suppressor genes)。(三三)肿瘤转移基因与转移抑制基因肿瘤转移基因与转移抑制基因 癌细胞侵入血管，淋巴管或体腔，被带至它处继续生长形成与原发癌同样类型的肿瘤，这个过程称为肿瘤转移。肿瘤转移的基本步骤为：癌细胞由原发性肿瘤组织上脱离出来，侵入循环系统，逃避机体免疫监视，最后在转移目的的组织上附着生长。这一系列过程与细胞骨架状态与细胞表面结构关系密切。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6868 癌细胞的侵润能力与其分泌的能降解细胞外基质的蛋白有关，已知型胶原酶和内糖苷酶能降解基底膜中的相应成分，增加癌细胞侵袭基底膜的能力。1.1.转移基因转移基因 一些编码细胞表面受体的基因可能和癌细胞的转移有关。例如整合素(integrins)是一类细胞表面粘合受体，能识别细胞外基质中的粘附蛋白，起着固定细胞抑制其迁移的作用。但这些受体基因发生突变或失去功能时，将有利于癌细胞的转移。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系6969 再如金属蛋白酶组织抑制因子基因(TIMP)编码一种糖蛋白，能与转移密切相关的胶原酶结合，降低癌细胞的侵袭和转移能力。除肿瘤细胞外，受体细胞的一些基因在转移灶生成中也具有一定意义。2.2.转移抑制基因转移抑制基因 一些基因编码的蛋白酶能够直接或间接地抑制具有促进转移的蛋白的功能。如在人和小鼠中已发现nm23基因所编码的17kD的蛋白质，这种基因在乳腺癌中表达高，而在无转移的肿瘤中表达低。表明nm23是一种肿瘤转移抑制基因。nm23基因产物通过参与调节细胞内微管系统的状态而抑制肿瘤转移。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系7070 近年来不少事实证明单一活化的癌基因是不能转化细胞。至少两种功能不同的癌基因先后表达且协同作用才能使正常细胞发生恶变。(四四)癌变的多击多步问题癌变的多击多步问题 Scott和Quirke经过对人类常见的结肠、直肠癌变过程大量病理标本的细胞遗传学的分析，总结出一套结肠直肠癌变的多阶段性遗传学模型(图)。Medical Genetics生命科学技术系生命科学技术系7171 由图可见，在肿瘤发生发展的过程中，既有肿瘤抑制基因的丢失，也有癌基因的活化，而且不止一种。在结肠癌的发生过程中，就有多个基因的异常，这包括ras癌基因的激活，和APC、MCC、DCC和P53等