扶正减毒方联合GLF方案治...素样生长因子-1水平的影响_张喜峰.pdf

世界中西医结合杂志 2023 年第 18 卷第 1 期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine2023，Vol.18，No.1临床研究DOI:10 13935/j cnki sjzx 230126基金项目:国家中医临床研究基地科研专项课题(2019JDZX033)作者单位:1 河南省郑州市中医院肿瘤科，河南 郑州 450000;2 河南省中医院肿瘤一区，河南 郑州 450000通信作者:郭军辉，Email:daoxianbo4869163 com扶正减毒方联合 GLF 方案治疗晚期食管癌患者的疗效及对其血清碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子 1 水平的影响张喜峰1郭军辉2【摘要】目的探讨扶正减毒方联合 GLF 方案治疗晚期食管癌的疗效及对血清碱性成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)、胰岛素样生长因子 1(Insulin like growth factor 1，IGF 1)水平的影响。方法选取 2016 年 1 月2021 年 11 月期间河南省郑州市中医院收治的晚期食管癌患者 87 例，采用随机数字表法分为对照组 42 例和治疗组 45 例。对照组采用 GLF 方案化疗，治疗组在对照组基础上采用扶正减毒方治疗，3 周为 1 个周期，用药至疾病进展或毒性不能耐受，最多治疗 6 个周期。观察比较两组患者临床疗效及毒副作用发生率，血清 bFGF、IGF 1 水平的变化及生活质量改善稳定率。结果治疗后治疗组总有效率 64 44%(29/45)高于对照组 40 48%(17/42)，差异有统计学意义(P 0 05)。治疗后两组患者血清 bFGF、IGF 1 水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P 0 05);且治疗组血清 bFGF、IGF 1 水平低于对照组，差异有统计学意义(P 0 05)。治疗后治疗组生活质量改善稳定率 71 11%(32/45)高于对照组 50 00%(21/42)，差异有统计学意义(P 0 05)。治疗后治疗组毒副作用发生率 4 44%(2/45)低于对照组 23 81%(10/42)，差异有统计学意义(P 0 05)。结论扶正减毒方联合 GLF 化疗治疗晚期食管癌的疗效显著，能明显改善患者生活质量，降低血清 bF-GF、IGF 1 水平，减少化疗毒副作用。【关键词】扶正减毒方;GLF 方案;晚期食管癌;碱性成纤维细胞生长因子;胰岛素样生长因子 1【中图分类号】735 1【文献标识码】AEfficacy of Fuzheng Jiandu Formula Combined with GLF egimen in the Treatmentof Advanced Esophageal Cancer and Effects of the Therapy on Serum bFGF andIGF 1 LevelsZHANG Xi feng1，GUO Jun hui2(1 Department of Oncology，Zhengzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou Henan 450000;2 Depart-ment of Oncology，Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou Henan 450000)【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effect of Fuzheng Jiandu Formula combined with gemcitabineplus 5 fluorouracil/leucovorin(GLF)regimen in the treatment of advanced esophageal cancer and the influence of thistherapy on the serum levels of basic fibroblast growth factor(bFGF)and insulin like growth factor 1(IGF 1)Meth-odsA total of 87 patients with advanced esophageal cancer treated in Zhengzhou Hospital of Traditional Chinese Medi-cine from January 2016 to November 2021 were assigned into two groups by the random number table method The 42 pa-tients in the control group were treated with GLF chemotherapy，and the 45 patients in the observation group were addition-ally treated with Fuzheng Jiandu Formula The treatment lasted for at most six courses(each of three weeks)until the dis-ease progressed or the toxicity was intolerable The clinical efficacy and incidence of adverse reactions were compared be-tween the two groups The changes in the serum levels of bFGF and IGF 1 before and after treatment were measured Thequality of life(QOL)was assessed based on the Karnofsky Performance Scale(KPS)score esultsThe overall responserate of the observation group(64 44%，29/45)was higher than that(40 48%，17/42)of the control group(P 0 05)Af-ter treatment，the serum levels of bFGF and IGF 1 declined compared with those before treatment(P 0 05)，and the se-rum levels of bFGF and IGF 1 in the observation group were lower than those in the control group(P 0 05)The im-provement and stability rate of QOL in the observation group was 71 11%(32/45)，which was higher than that(50 00%，351世界中西医结合杂志 2023 年第 18 卷第 1 期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine2023，Vol.18，No.121/42)in the control group(P 0 05)The incidence of adverse reactions in the observation group was 4 44%(2/45)，which was lower than that(23 81%，10/42)in the control group(P 0 05)ConclusionFuzheng Jiandu Formula com-bined with GLF chemotherapy has significant efficacy in the treatment of advanced esophageal cancer，which can signifi-cantly improve the QOL，lower the serum levels of bFGF and IGF 1，and reduce the toxic and side effects of chemotherapyon the patients【Keywords】Fuzheng Jiandu Formula;GLF egimen;Advanced Esophageal Cancer;Basic Fibroblast Growth Fac-tor;Insulin like Growth Factor 1食管癌是一种临床常见消化道肿瘤，其早期缺乏典型症状，确诊时患者多数失去最佳手术时机。化疗是治疗晚期食管癌的主要手段，但存在较多毒副反应，且易导致机体免疫功能受损，严重影响患者生活质量1。中医学认为食管癌的主要病机为正气不足、邪毒入侵，应以补气固本、祛邪散结为主要治疗原则2。扶正减毒方是临床经验方，具有益气健脾、活血散结之功。另有研究证实，纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)、胰岛素样生长因子 1(Insulin like growth factor 1，IGF 1)与食管癌生物学行为密切相关，可用于评价疗效及预测预后3。本研究采用扶正减毒方联合 GLF 方案治疗晚期食管癌，旨在探讨其疗效及对血清 bFGF、IGF 1 水平的影响，现报道如下。1资料与方法1 1临床资料1 1 1一般资料选取2016 年1 月2021 年11 月期间河南省郑州市中医院肿瘤科收治的晚期食管癌患者 87 例，采用随机数字表法分为对照组 42 例和治疗组 45 例。对照组患者年龄 44 90 岁，平均(68 31 11 39)岁;男 女为 30 12;体质量指数 17 28 kg/m2，平均(22 38 1 84)kg/m2;TNM 分期:b 期 27 例，期15 例。观察组患者年龄 46 90 岁，平 均(69 51 11 79)岁;男 女为 31 14;体质量指数18 27 kg/m2，平均(22 43 1 76)kg/m2;两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P 0 05)，具有可比性。本研究经河南省郑州市中医院伦理委员会审核批准(审批号:201512001)。1 1 2诊断标准1 1 2 1西医诊断标准参照 食管癌诊疗规范(2018 年版)4 相关诊断标准进行。早期表现为吞咽食物哽噎感，食管内异物感或胸骨后疼痛，体征不明显;晚期脱水、消瘦;食管脱落细胞检查结果为阳性;食管吞钡 X 检查显示食管管腔狭窄，食管黏膜破坏、充盈缺损、龛影;食管镜检查显示官腔黏膜破坏，管腔狭窄。1 1 2 2中医诊断标准参照 中医食管癌诊疗指南5 关于“噎膈”诊断标准进行。症状表现为面色苍白、神疲乏力、泛吐清涎，形寒气短，夜寐尚可，胃纳较差，大便溏薄，舌苔白，脉细沉。1 1 3纳入标准(1)符合上述诊断标准;(2)经影像学检查及病理学检查确诊;(3)首次确诊;(4)预计生存期 6个月;(5)手术治疗无效者;(6)未接受化疗者。1 1 4排除标准(1)合并其他恶性肿瘤;(2)合并心肝肾功能受损者;(3)合并精神疾病或免疫系统疾病者。1 1 5剔除及脱落标准(1)误诊者;(2)中途由于各种原因退出研究者;(3)出现严重不良反应停止试验者。1 2方法1 2 1治疗方法对照组采用 GLF 方案治疗，第 1 天、第 8 天静脉滴注吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司，规格:0 2 g，产品批号:180428)800 mg/m2;第 1 5 天静脉滴注氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司，规格:10 ml 0 25 g，产品批号 180916)350 mg/m2;第 1 5 天静脉滴注亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格:10 ml 0 1 g，产品批号:181124)200 mg/m2。治疗组在对照组基础上采用扶正减毒方治疗，方药组成:半枝莲、白花蛇舌草各 30 g，黄芪25 g，石见穿、白术各 20 g，山慈菇、人参、茯苓各15 g，半夏 12 g。均购自河南省郑州市中医院中药房。用水煎至 200 ml，1 剂/d，分早晚口服。两组患者均以 3 周为 1 个周期，用药至疾病进展或毒性不能耐受，最多治疗 6 个周期。用药过程中予以支持治疗，如保肝、止吐等。每次用药前后进行肝肾功能及血常规复查，若发生级或级骨髓抑制，应立即对症治疗。1 2 2观察指标(1)观察两组患者血清 bFGF、IGF 1 水平，在治疗前及治疗结束后抽取空腹血样 5 ml，离心后收集上清液，采用酶联免疫吸附测定法(试剂盒:上海451世界中西医结合杂志 2023 年第 18 卷第 1 期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine2023，Vol.18，No.1臻科生物科技有限公司)检测上述血清因子水平;(2)观察两组患者卡氏功能状态量表(Karnofsky，KPS)6，用于评估患者生活质量。改善:与治疗前比较分值增加10 分;稳定:与治疗前比较分值增加 10 分;降低:与治疗前比较分值减少;(3)记录两组患者毒副作用发生率，包括蛋白尿、胃肠道症状、肝功能损伤、骨髓抑制。1 2 3疗效判定标准参照 实体瘤治疗疗效评价标准 ECIST7 进行疗效评估。(1)完全缓解:肿瘤完全消失，且维持时间超过 4 周，实验室指标及生活质量恢复正常;(2)部分缓解:肿瘤直径缩小 50 0%以上，且 4 周内无增大或新增瘤体，实验室指标及生活质量明显改善;(3)病情稳定:肿瘤直径缩小不足 50 0%，或直径增大不足 25 0%，且无新增瘤体，实验室指标及生活质量有所改善;(4)进展:肿瘤直径增大 25 0%以上，或出现新生瘤体，实验室指标及生活质量无变化。按照尼莫地平公式计算，总有效率=(完全缓解+部 分 缓 解+病 情 稳 定)例 数/总 例 数100%。1 3统计学方法采用 SPSS 19 0 统计学软件分析数据，计数资料用例(%)表示，采用 2检验。计量资料采用均数 标准差(x s)表示，两组比较采用 t 检验，以P 0 05 表示差异有统计学意义。2结果2 1两组患者临床疗效比较治疗后治疗组总有效率 64 44%(29/45)高于对照组 40 48%(17/42)，差异有统计学意义(P 0 05)。结果见表 1。表 1两组患者临床疗效比较 例(%)组别 例数完全缓解部分缓解病情稳定进展总有效对照组421(238)16(3810)15(3571)10(2381)17(4048)治疗组454(889)25(5556)11(2444)5(1111)29(6444)2值501P 值0032 2两组患者治疗前后血清 bFGF、IGF 1 水平比较治疗前两组患者血清 bFGF、IGF 1 水平比较，差异无统计学意义(P 0 05)。治疗后两组患者血清 bFGF、IGF 1 水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P 0 05);且治疗组血清 bFGF、IGF 1 水平低于对照组，差异有统计学意义(P 0 05)。结果见表 2。表 2两组患者治疗前后血清 bFGF、IGF 1 水平比较(x s)组别例数时间节点bFGF(pg/mL)IGF 1(g/L)对照组42治疗前7502 94729162 34 83治疗后4542 694a10376 26 55a治疗组45治疗前7749 95328625 35 51治疗后3485 702ab4863 8 15ab注:与本组治疗前比较，aP 005;与对照组治疗后比较，bP 0052 3两组患者生活质量改善稳定率比较治疗后治疗组生活质量改善稳定率 71 11%(32/45)高于对照组 50 00%(21/42)，差异有统计学意义(P 0 05)。结果见表 3。表 3两组患者生活质量改善稳定率比较 例(%)组别例数改善稳定降低改善稳定对照组426(1429)15(35 71)21(5000)21(5000)治疗组4518(40 00)14(31 11)13(2889)32(7111)2值4 07P 值0 042 4两组患者毒副作用发生率比较治疗后治疗组毒副反应发生率 4 44%(2/45)低于对照组 23 81%(10/42)，差异有统计学意义(P 0 05)。结果见表 4。表 4两组患者毒副作用发生率比较 例(%)组别 例数蛋白尿胃肠道症状 肝功能损伤 骨髓抑制合计对照组422(476)3(714)3(714)2(476)10(2381)治疗组4501(222)1(222)02(444)2值685P 值0023讨论中国食管癌的发病率及死亡率仅次于胃癌，位居所有癌症第 4 位。早期食管癌患者经手术治疗后10 年生存率高达 95%，但中晚期食管癌患者多数已错过手术机会，5 年生存率低于 10%，因此早期发现并积极治疗食管癌对提高生存率至关重要8。近年来随着新型化疗药物的不断研发及上市，近年来，随着化疗药物的研究进展，吉西他滨+亚叶酸钙+氟尿嘧啶的化疗方案已成为食管癌治疗的重要手段，相比于传统的 5 氟尿嘧啶联合亚叶酸钙化疗方案，该方案增加了吉西他滨，该药是一种细胞周期特异性药物，能够直接作用于肿瘤细胞增殖的特定期，影响 DNA 复制、转录等功能，发挥抑制肿瘤增殖，促进其凋亡的作用，提高了化疗效果9。551世界中西医结合杂志 2023 年第 18 卷第 1 期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine2023，Vol.18，No.1但有研究表明，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，还会 降 低 机 体 免 疫 功 能，且 存 在 较 多 的 毒 副反应10。中药是现阶段食管癌治疗的趋势之一，注重扶正祛邪兼治，减少化疗毒副作用，提高化疗耐受力和敏感性，预防复发转移，提升生活质量，从而延长生存期。中医学将食管癌归属于“噎膈”范畴。本病病理在于血瘀、气滞、痰凝，其病因病机多余气滞血瘀、气血亏虚、七情内伤、痰湿内生、饮食不节、年老肾衰等有关11。历代医家对噎膈持有不同见解，黄帝内经 指出情志不畅是噎膈发生的重要因素;景岳全书噎膈 指出气血亏损、饮食不节可引起噎膈;元朝朱丹溪在 局方发挥 中详细阐述噎膈的病因病机，指出人体气机不畅而化火，津液耗损，则清浊不分引起噎膈。故中医学普遍认为饮食不节、情志不畅引起血瘀、气凝、痰湿，积于食道，耗气伤阴，精血枯竭，发为噎膈。治疗方面，现代中医认为晚期食管癌患者正气虚损，加之手术、放化疗等，进一步损伤正气。因此治疗晚期食管癌应以扶正补虚为主，兼治祛邪。扶正减毒方中半枝莲、蛇舌草，具有清热解毒、活血散瘀之功;黄芪、白术、半夏、茯苓四药合用，益气健脾、燥湿化痰;山慈菇、石见穿，清热解毒、散结消肿;人参固脱生津、大补元气。全方共奏益气健脾、活血化瘀、散结消肿之功。现代药理学证实，半枝莲多糖具有抗肿瘤、调节免疫作用12;蛇舌草有效成分三萜类、多糖类、香豆素类及甾醇类具有抑制肿瘤细胞增殖的活性13;山慈菇化学成分联苄类、菲类具有抑菌、降压、抗血管生成及抗肿瘤作用14;石见穿具有多种有效成分，包括多糖类、甾醇类、三萜类、多酚类等，能抑制癌细胞增殖、肿瘤细胞转移及肿瘤血管生成，促进癌细胞凋亡15。本研究结果可见扶正减毒方联合 GLF 化疗治疗晚期食管癌的疗效显著，能明显改善患者生活质量。笔者分析原因可能为中西药物联用，充分发挥协同效应，实现理想的治疗目的。多项研究证实，肿瘤的生长过程依赖血管的新生，血管生成因子可促进肿瘤血管生长、发育、再生，从而加快肿瘤新血管生成，血管生长相关因子表达上升，也可直接预测肿瘤增大及转移的风险16，17。bFGF 属于血管生长因子，具有促进肿瘤细胞分裂和增殖作用，能促进肿瘤细胞新生血管生成，参与肿瘤的生理病理过程。既往研究指出，bFGF 的表达上升可能与食管癌的浸润和转移有关18。综上所述，扶正减毒方联合 GLF 化疗治疗晚期食管癌的疗效显著，能明显改善患者生活质量，降低血清 bFGF、IGF 1 水平，减少化疗毒副反应。参考文献 1 迪丽达尔斯地克，才层，叶建蔚，等 化疗联合调强放疗治疗食管癌的疗效及不良反应评价 J 癌症进展，2020，18(7):687 689 2张义，刘怀民 食管癌中医药治疗近况J 中医药临床杂志，2020，32(1):195 198 3李焕云，冯云 胰岛素样生长因子 1、betatrophin 在食管癌中的表达及与患者临床特征的相关性J 癌症进展，2021，19(18):1868 1870，1925 4食管癌诊疗规范(2018 年版)J 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