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基于网络药理学和分子对接筛选黄芪治疗高血压心室重构的生物标记物代华磊，胡成成，张桂敏，陶四明，陈建昆（云南大学附属医院心血管病中心，云南 昆明650021）摘要 目的基于网络药理学原理和分子对接，探讨黄芪治疗高血压心室重构（ventricular remodeling，VR）的作用机制。方法利用在线数据库获得黄芪的有效成分、药物靶点及高血压心室重构的疾病靶点，下载mRNA 数据信息，筛选高血压心室重构相关的关键模块及其基因，进而预测高血压心室重构的疾病靶点，再进行 GO 功能/KEGG 通路富集分析，构建关键靶点-功能/通路调控网络及 PPI 网络并可视化。利用 LASSO 及Random Forest 构建高血压心室重构的诊断模型，分析得到生物标志物后再对生物标记物、药物活性成分绘制中药药理调控网络并可视化。最后通过数据库获取各种成分结构，进行分子对接。结果获得黄芪活性成分87 个，药物靶点 390 个，高血压心室重构疾病靶点 3281 个，差异表达关键模块基因 2103 个，取交集获得 24个关键靶点。分析得到关键靶点基因与生物过程、分子功能和细胞成分 Terms 分别有 288 个、15 个、29 个靶点，共获 54 条相关信号通路，得到 21 个蛋白的互作网络关系。获得 4 个生物标志物（MAPK1，IL2，CSNK2B，SELE），分子对接结果显示 4 个标志物的蛋白与小分子之间均存在结合的氢键。结论通过筛选获取了黄芪治疗高血压心室重构标志物，验证了黄芪治疗高血压心室重构效果，并且可能成为高血压心室重构诊断和治疗的分子生物标记物。关键词网络药理学；黄芪；高血压；心室重构；生物标记物中图分类号 R541.3 文献标志码 A 文章编号 2095 610X（2023）08 0027 10Screening Biomarkers of Astragalus Membranaceus forHypertensive Ventricular Remodeling Based on NetworkPharmacology and Molecular DockingDAI Hualei，HU Chengcheng，ZHANG Guimin，TAO Siming，CHEN Jiankun（Cardiovascular Disease Center，Affiliated Hospital of Yunnan University，Kunming Yunnan 650021，China）Abstract ObjectiveTo investigate the mechanisms of Astragalus membranaceus in the treatment ofhypertensive ventricular remodeling（VR）based on the principles of network pharmacology and molecular docking.MethodThe effective components of Astragalus membranaceus，drug targets and disease targets of hypertensiveventricular remodeling were obtained from the online database.The mRNA data were downloaded to screen the keymodules and genes related to hypertensive ventricular remodeling，and then the disease targets of hypertensiveventricular remodeling were predicted，followed by GO functional/KEGG pathway enrichment analysis.PPI networkwere constructed and visualized.LASSO and Random Forest were used to construct the diagnostic model of收稿日期20230508基金项目云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目（202001AY070001-087）；云南省“高层次人才培养支持计划”名医专项基金项目（YNWR-MY-2018-001，YNWR-MY-2020-024）；云南省高层次科技人才及创新团队选拔专项项目（202305AS350021）作者简介代华磊（1983），男，云南曲靖人，在读博士研究生，副主任医师，主要从事心血管病研究工作。通信作者张桂敏，E-mail：；陶四明，E-mail：昆明医科大学学报2023，44（8）：2736JournalofKunmingMedicalUniversityDOI:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230819CN531221/Rhypertensive ventricular remodeling.After analyzing the biomarkers，the pharmacological regulatory network oftraditional Chinese medicine was drawn and visualized for biomarkers and active components.Finally，thecomponent structures were obtained through the database for molecular docking.Results87 active ingredients ofAstragalus membranaceus，390 drug targets，3281 hypertensive ventricular remodeling disease targets and 2103differentially expressed key module genes were obtained，and 24 key targets were obtained by taking theintersection.There were 288，15 and 29 targets in terms of key target genes and biological processes，molecularfunctions and cell components，respectively.A total of 54 related signaling pathways were obtained，and theinteraction network relationships of 21 proteins were obtained.Four biomarkers（MAPK1，IL2，CSNK2B，SELE）were obtained，and the molecular docking results showed the existence of binding hydrogen bonds between theproteins and small molecules of all four markers.ConclusionScreening to obtain markers of ventricularremodeling in hypertension by Astragalus membranaceus validated the effect of Astragalus membranaceus in thetreatment of hypertensive ventricular remodeling and may become a molecular biomarker for the diagnosis andtreatment of hypertensive ventricular remodeling.Key words Network pharmacology；Astragalus membranaceus；Hypertension；ventricular remodeling；Biomarkers高血压是心血管疾病共同的危险因素，高血压的长期压力超负荷必将引起心脏结构和功能的改变，即心室重构。心室重构是心肌细胞凋亡、心脏肥大和心肌纤维化的复杂病理过程，主要表现为左室肥厚和慢性心力衰竭，其发生率会随着高血压的进程逐渐上升，是人类健康的一大威胁1。心室重构会进一步损害心功能，最终引发心律失常、心衰、心肌梗死、猝死等严重并发症2。黄芪（Astragalus membranaceus）是一种传统的中草药，其主要成分为黄芪多糖、皂苷、黄酮类化合物等。研究表明，黄芪对心肌具有良好的保护作用，可在一定程度内控制高血压34，但其作用的分子机制尚不明确。因此，借助网络药理学的方法挖掘黄芪治疗高血压心室重构作用的靶点与通路，从微观的角度科学论证黄芪治疗高血压心室重构的作用机制具有重要意义。网络药理学以生物学与药理学的交叉学科理论为基础，从整体的角度探索药物与疾病间的关联性，运用各组学、高通量筛选、网络分析等多种前沿技术，揭示“疾病-基因-靶点-药物”之间复杂的网络关系，具备整体性和系统性的特点。与中药及其方剂多组分、多靶点干预及系统调控的原理观念基本一致，能够多维度了解疾病的分子基础，预测药物潜在的药理作用机制56。本研究基于网络药理学原理，结合分子对接，全面分析黄芪治疗高血压心室重构的分子机制，筛选出关键生物标记物，为黄芪治疗高血压心室重构提供更多潜在的生物标记物以供后续的研究。1数据来源与方法1.1数据来源利用 TCMSP（http:/ 87 个活性药物。使用 ETCM（http:/ 个活性药物。在 TCMSP 数据库及 ETCM 数据库中筛选每种药物活性成分对应的靶点。其中，TCMSP 数据库共获得药物靶点 181 个，ETCM 数据库共获得药物靶点 254 个。对两个数据库获得的药物靶点取并集，共获得 390 个药物靶点。利用 Genecards（https:/www.genecards.org/）数据库获取高血压心室重构的疾病靶点，仅保留 Category为 Protein Coding 的基因，共获得 3281 个相关靶点。利用 GEO 数据库（https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）下载数据集 GSE74144 的高血压心室重构及正常样本全血的 mRNA 测序数据及样本信息。1.2高血压心室重构相关模板及其基因筛选将高血压心室重构作为 WGCNA 的性状数据，使用 R 包“WGCNA”筛选高血压心室重构相关的关键模块及其基因。对样本进行聚类，软阈值=12，构建共表达网络，并且使用动态树切割算法获得模块并分析各模块与高血压心室重构的相 关 性，筛 选 出 关 键 模 块。利 用 limma 包（version3.46.0）比较基因表达水平的差异性，使用R 语言 ggplot2（version3.3.3）绘制火山图来展示基因差异表达的情况。利用 R 语言 VennDiagram 包（version1.6.20）对差异表达基因及相关关键模块基28昆明医科大学学报第 44 卷因取交集，获得关键模块基因78。1.3关键靶点的筛选及其调控网络构建使用 R 语言 VennDiagram 包对药物靶点、疾病靶点及差异的关键模块基因取交集，并使用 R语言 ClusterProfiler 包进行 GO 功能/KEGG 通路富集分析9。利用 Cytoscape（version3.8.2）软件对关键靶点-功能、关键靶点-通路的调控网络图进行可视化10。1.4蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）网络构建针对关键靶点利用 STRING（https:/string-db.org）网站置信度为 0.4（Confidence=0.4）绘制 PPI网络，并采用 cytoscape 进行可视化。1.5生物标记物的筛选及其表达分析利用 LASSO11及RF 构建高血压心室重构的诊断模型并进行评估，并使用 R 语言 Venn-Diagram 包对模型基因取交集获得生物标记物。对生物标记物进行 Pearson 相关性分析，并利用R 语言 ggpubr 包绘制散点图进行可视化12。1.6中药-活性成分-生物标记物网络对生物标记物、药物活性成分绘制中药药理调控网络，并使用 Cytoscape 进行可视化。1.7分子对接利 用 PubChem（https:/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）数据库下载药物活性成分的 3D 结构。并从PDB（https:/www1.rcsb.org/）数据库得到关键靶点的蛋白结构，通过 AutoDockTools（version1.5.6）完成蛋 白 质 加 氢、计 算 电 荷。从 PubChem（https:/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）数据库下载活性成分结构，使用 AutoDockvina 进行分子对接，最后利用PyMol（version2.5）软件进行可视化以及美化。2结果2.1高血压心室重构关键模块及其关键基因的筛选使用 R 包“WGCNA”构建共表达网络（图 1），筛选高血压心室重构相关的关键模块及基因。通过聚类分析筛选表达谱相似的基因模块（图 1A，1B）。为保证基因间相互作用最大限度符合无尺度分布，选择软阈值 为 12（图 1C），以合并动态剪切树算法分析获得 11 个模块（图 1D，1E）。A70Sample clustering to detect outliersSample dendrogram and trait heatmapDiseaseic Tree Cuthelust(,“average”)Gene dendrogram and module colorsClustering of module eigengenesGSM1911590GSM1911597GSM1911582GSM1911593GSM1911595GSM1911581GSM1911594GSM1911598GSM1911599GSM1911600GSM1911589GSM1911592GSM1911587GSM1911579GSM1911580GSM1911596GSM1911583GSM1911585GSM1911588GSM1911584GSM1911586GSM1911591GSM1911593GSM1911595GSM1911581GSM1911594GSM1911598GSM1911599GSM1911600GSM1911589GSM1911592GSM1911587GSM1911579GSM1911580GSM1911598GSM1911583GSM1911585GSM191158860504030Height6560505540453035Height1.050.85 0004 0003 0002 0001 000Mean connectivtyScale free topology Fit.slgned R20.60.40.201015Soft Threshold(cower)2051015Soft Threshold(cower)Scale independenceMean connectivityModule-trait relationshipsDEGsWGCNAOverlapGSE74144_DEGs0.50.50.50MEgreenMEredMEgreenyellowMEpurpleMEbrownMEgrey60MEblueMEblackMElightyellowMElightgreenMEpinkMEgrey000.50.40.60.80.20.4Module Membership in grey60 meduleModule membership vs.gene significancecor=0.64,p1e20DGene algnificence for group0.60.81.002460log2FClog10(P Value)0.5SignificantDownNoUp2 9702 1032 175200.90.70.80.50.60.4Height1.20.800.4HeightBCDEFGHI图1高血压心室重构关键模块及其关键基因的筛选Fig.1ScreeningofkeymodulesofhypertensiveventricularremodelingandtheirkeygenesA，B：样本聚类及表型热图。分支代表样本，纵坐标代表层次聚类的高度。分支对应红色临床性状代表该样本属于此类性状；C：软阈值筛选。横轴均代表权重参数 power 值，左图纵轴 scale-free fit index，即 signed R2，相关系数的平方越高，说明该网络越逼近无尺度分布，右图的纵轴代表对应的基因模块中所有基因邻接函数的均值；D，E：模块合并。F：模块与高血压心室重构相关性热图；G：模块基因与高血压心室重构相关性；H：高血压心室重构/正常样本之间差异表达基因的火山图。横坐标 logFC 表示差异倍数（高血压心室重构/正常），纵坐标表示可信程度-log10（adj.P-value）。图中每个点代表一个基因，蓝色和橙色的点代表显著差异表达基因。橙色的点表示其基因表达量在高血压心室重构样本中上调，蓝色的点表示基因在高血压心室重构样本中下调。横纵轴虚线分别表示 log FC 绝对阈值 0 和 P-value 阈值 0.05。I 为差异基因及相关模块基因韦恩图。第 8 期代华磊，等基于网络药理学和分子对接筛选黄芪治疗高血压心室重构的生物标记物29通过模块与性状相关性分析（图 1F，1G），可以知道 MEgrey60 模块与高血压心室重构具有最高的基因显著性（Cor=0.78，P=3e-4），且相关系数的绝对值最大，MEgrey60 基因与高血压心室重构性状的相关系数为0.64（P 0.05），MEgrey60 模块共4278 个基因，故我们选择模块 MEgrey60 作为高血压心室重构的关键模块进行后续分析。通过 R 语言 ggplot2（version3.3.3）绘制火山图来展示差异基因及其表达情况（图 1H）。共存在5073 个差异表达的基因，其中 3132 个基因表达上调，1941 个基因表达下调。R 语言 VennDiagram 包（version1.6.20）对高血压 心 室 重 构 vs 对 照 组 之 间 差 异 表 达 基 因 及WGCNA 获得的高血压心室重构相关关键模块基因取交集（图 1I），结果共获得 2103 个差异表达的关键模块基因。2.2关键靶点的筛选及其调控网络使用 R 语言 VennDiagram 包对上述获得的差异表达的关键模块基因、药物靶点及高血压心室重构疾病靶点取交集，共获得 24 个关键靶点（图 2A）。使用 R 语言“enrichplot”（version1.10.2）对关键靶点基因进行功能富集分析，绘制结果图。GO 功能富集分析结果条形图（图 2B）。在生物过程方面，共获得 288 个 Terms，关键靶点基因与细胞对非生物刺激的反应、细胞对化学应激的反应及对氧化应激的反应显著相关。在分子功能方面，共获得 15 个 Terms，关键靶点基因与异构酶活性、转氨酶活性、有机酸结合、激酶调节活性功能等显著相关。在细胞组成方面，共获得 29个 Terms，关键靶点基因与膜区、膜微区、质膜结合细胞投射细胞质等显著相关。KEGG 通路富集分析结果气泡图（图 2C）。结果显示，关键靶点基因与长寿调节途径、精氨酸生物合成、酪氨酸代谢、甲状腺激素信号通路等显著相关。将 GO_BP、GO_CC、GO_MF 的 Terms 其对应的的关键靶点提出来，构建了关键靶点-功能的调控网络图，并进行可视化（图 2D），图中包含 30 个 Term，22 个关键靶点，共 131 个关系对。将 KEGG TOP50 Pathways 及其对应的的关键靶点提出来，构建关键靶点-通路的调控网络图，并进 行 可 视 化（图 2E），网 络 包 含 20 条 KEGGPathways，16 个关键靶点，共 73 个关系对。利用 STRING（https:/string-db.org）网站对 24个关键靶点进行 PPI 网络构建（图 2F）。置信度为0.4（Confidence=0.4），去除离散的蛋白，得到 21个蛋白的互作网关系，包括 21 个节点，88 条边。2.3高血压心室重构诊断模型的构建合并后数据集的所有样本（n=22）以 55 的比例随机分为训练集（n=11）及验证集（n=11）用来进行诊断模型的构建及验证（图 3）。LASSO 分析工具为 R 语言 glmnet 包（version4.1-1），得到了LASSO 回归常见的有两个图形（图 3A），一个是基因系数的图形，一个是交叉验证的误差图。使用 R 语言 pROC（version1.17.0.1）绘制训练集及验证集的 ROC（receiver operating characteristic curve）曲线，并计算 AUC（Area Under Curve）值，一般AUC 值越大，说明预测的越准确（图 3B）。图中训练集及验证集的 AUC 均大于 0.9，说明该诊断模型对高血压心室重构具有较高的预测能力。基于得到的 24 个关键靶点在 GSE74144 数据库（高血压心室重构=14，Normal=8）中各个样本的表达值，结合样本的分组信息，其中以样本分组作为响应变量，24 个关键靶点作为解释变量，我们采用 R 语言“caret”包（version6.0-86）构建RF 模型，并使用 R 语言 DALEX 包（version2.3.0）包的 explain 函数对 RF 模型进行解释性分析，并用 plot 函数对模型表现分布进行可视化，分别绘制累积残差分布图和箱线图分布图（图 3C，D），接着分析在 RF 模型中，不同变量对于模型预测的相对重要性程度（图 3E），由表 1 可知，在 RF模型中，CSNK2B，MAPK1，GHR，MBL2，SELE，IL2 这 6 个变量对响应变量（group，score=0.1366）的预测值有较大的影响（响应变量以上的基因被选为特征基因），因此本研究将这 6 个基因作为候选诊断标志物用作下一步分析。本研究对 RF 模型的诊断价值进行了评估，结果 RF 模型的 AUC 为0.955，说明 RF 模型对高血压心室重构具有较高的预测能力（图 3F）。2.4关键基因的筛选及其表达分析使用 R 语言 VennDiagram 包（version1.6.20）对LASSO 及 RF 算法获得的基因取交集，结果共获得 4 个候选基因（MAPK1，IL2，CSNK2B，SELE）（图 4A），并且本研究对 4 个基因绘制单基因ROC 曲线（图 4B），并计算 AUC 值，所有交集基因的 AUC 值均在 0.8 以上。因此，本研究将MAPK1，IL2，CSNK2B，SELE 作为生物标记物进行后续分析。对 4 个生物标记物在高血压心室重构样本及正常样本之间的表达情况进行了研究，并使用 R 语言ggpubr 包（version0.4.0）及ggplot2 包（version3.3.3）绘制散点图进行可视化（图 4C）。由图可知，30昆明医科大学学报第 44 卷MAPK1 和 CSNK2B 在高血压心室重构样本中上调表达；而 IL2 和 SELE 在高血压心室重构样本中下调表达。同时，本研究对生物标记物之间进行了Pearson 相关性分析，并绘制相关性热图（图4D）。可知，生物标记物之间存在较强的相关性。2.5生物标记物的中药药理调控网络将上述获得 4 个生物标记物对应的活性成分提出来，构建了药物-活性成分-关键靶点基因网Estrogen signaling pathwayLipid and atherosclerosisParkinson diseasePrion diseaseAGE-RAGE signaling pathway in diabetic cormplicationsOverlapWGCNAACBDFEp.adjuet0.0050.0100.0150.0200.025p.adjuetCount0.0043.03.54.04.55.00.0060.0080.0100.012BPCCMFKEGG PathwaysBPMFCCKey TargetsKey Targets14241741782754Disease_targets3291736Drug targetsThyroid hormone signaling pathwayApelin signaling pathwayAdrenergic signaling in cardiomyocytesOxytocin signaling pathwayArginine biosynthesisTyrosine metabolismArginine and proline metabolismLongevity regulating pathway-multiple speciesLong-term potentiationAmphetamine addictioncellular response to chermical stressdicarboxylic acid biosynthetic processresponse to oxidative stressheart contractionheart processresponse to heataspartate family amino acid biosynthetic processcellular response to abiotic stimulusmembrane raftmembrane rmicrodomainmembrane regionplasma membrane raftcaveolaficolin-1-rich granuleficolin-1-rich granule lumenplasma membrane bounded cell projection cytoplasmcarboxylic acid bindingkinase regulator activityorganic acid bindingtransaminase activitytransferase activity,transferring nitrogenous groups aspartic-typeendopeptidase activity aspartic-type peptidase activityisomerase activity02460.150 0.175GeneRatio0.200图2关键靶点筛选及其调控网络Fig.2ScreeningofkeytargetsandtheirregulatorynetworksA：差异关键模块基因、药物靶点、疾病靶点取交集的韦恩图，图中黄色代表高血压心室重构的疾病靶点，红色表示药物靶点，绿色代表差异关键基因；B：关键靶点基因的 GO 富集条形图，纵坐标表示富集的 GO Term，条形长短表示该GO Term 富集到关键靶点的个数，颜色从蓝到红表示结果的可信度从低到高；C：关键靶点基因的 KEGG 通路富集气泡图，气泡大小表示通路基因多少，颜色从蓝到红表示结果的可信度从低到高。D，E：关键靶点-功能/通路的调控网络图，黄色六边形代表 GO_MF Terms，橙色六边形代表 GO_BP Terms，绿色六边形代表 GO_CC Terms，蓝色圆点代表关键靶点。粉色六边形代表 KEGG Pathways；蓝色圆点代表关键靶点。F：关键靶点的蛋白互作关系网络，其中线条代表它们之间的互作关系；颜色表示他们的 degree 值，颜色越深表示 degree 值越高，越处于核心位置。第 8 期代华磊，等基于网络药理学和分子对接筛选黄芪治疗高血压心室重构的生物标记物31络关键，并用 Cytoscape 进行可视化（图 5），网络包含 1 个药物（黄芪），3 个药物活性成分，4 个生物标记物，共 12 个关系对。2.6分子对接提取了生物标记物的靶向活性分子，分别进行了分子对接（图 6）。SELE 与 Kaempferol 进行分子对接（图 6A），其中 ASN-83、LYS-55、GLU-71 及 LYS-74 残基与 Kaempferol 分子有氢键相互作用。活性分子与蛋白之间的对接亲和力为-5.9kcal/mol。MAPK1 与 quercetin 进 行 分 子 对 接（图 6B），其中 LYS-114、MET-108、ASP-167、LYS-54 及 ILE-31 残基与 quercetin 分子有氢键相互作用。活性分子与蛋白之间的对接亲和力为-8.3 kcal/mol。IL2 与 quercetin 进 行 分 子 对 接（图 6C），其中 GLU-52，SER-127 及 GLN-126残基与 quercetin 分子有氢键相互作用。活性分子与 蛋 白 之 间 的 对 接 亲 和 力 为-6.8 kcal/mol。CSNK2B 与 Kumatakenin 进行分子对接（图 6D），其 中 GLN-96，ARG-92 及 LYS-100 残 基 与Kumatakenin 分子有疏水键相互作用。活性分子与蛋白之间的对接亲和力为-6.2 kcal/mol。ABCDEF010302040543Log LambdaLog()Lambda min 0.007 17Lambda lse 0.007 17215888 8 8 6 66 5 4 2 17775174321Coefficients1.000.20.41-Specificity0.60.81.000.20.41-Specificity0.60.81.000.20.41-Specificity0.600.10.20.300.10.2|residual|Boxplots of|residual|Red dot stands for roat mean square af residualsFeature lmportancecreated for the rf modelReverse curmulative distribution of|residual|100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%0.30.20.30.4Root mean square error(RMSE)loss after permutations0.81.0Training SetValidation SetAUC:1.000AUC:0.929AUCRF:0.9550.80.40.60.20Sensitivity1.0ModelrfModelrfrf0.80.40.60.20Sensitivity1.00.80.40.60.20Sensitivity0.50.40.20.10.30Misclassification reeor图3高血压心室重构最佳诊断模型Fig.3BestdiagnosticmodelforhypertensiveventricularremodelingA:LASSO 回归分析筛选特征基因。横坐标 deviance 表示模型解释的残差的比例，显示了特征基因数量随解释的残差的比例（dev）之间的变化关系，纵坐标为基因系数（左）；横坐标为 log（Lambda），纵坐标代表交叉验证的误差（右），实际中笔者希望交叉验证的误差在最小的位置，右图中，左侧虚线位置就是交叉验证误差最小的位置，根据该位置（lambda.min）确定对应的横坐标 log（Lambda），上边显示了特征基因的数目，找到最优的 log（Lambda）值，就左图中找到对应的基因和它的系数，以及该模型解释的残差的比例；B：ROC 曲线对诊断模型的评估及验证；C、D：样本的累积残差分布图及样本残差的箱线图（曲线面积说明整体样本的累积残差值，曲线面积越小说明样本的累积残差值越小）；红点代表残差的均方；E：基因变量在 RF 模型中的重要性；F：ROC 曲线对 RF 模型的评估。表1基因在 RF 模型中的重要性排序Tab.1RankingofimportanceofgenesintheRFmodel排序基因分值模型1fullmodel0.1366RF2MTHFD10.1345RF3COMT0.1357RF4group0.1366RF5ATP1A10.1366RF6P4HB0.1366RF7HDAC20.1366RF8UBA10.1366RF9SOD10.1366RF10AKR1B10.1366RF11RUVBL20.1366RF12GOT10.1366RF13CASP30.1366RF14PPIA0.1366RF15CALM10.1366RF16PRKACA0.1366RF17TPI10.1366RF18CTSD0.1366RF19NOS30.1366RF20GOT20.1366RF21CSNK2B0.1385RF22MAPK10.139RF23GHR0.14RF24MBL20.1432RF25SELE0.2202RF26IL20.3298RF32昆明医科大学学报第 44 卷3讨论高血压是心血管疾病发生的基础，其与心血管疾病的发病率呈线性相关，长期的高血压可诱导心室重构发生，进而增加患者死亡率13。特别在顽固性高血压人群中，血压往往难以控制，需使用的降压药物种类多，增加了药物不良反应14。黄芪能够通过抑制通路的活化改善心脏的功能、减轻心室重构15，但大剂量使用会引起胃肠不适、ABiomarkersLASSORF12.0wilcoxon,p=0.00039wilcoxon,p=0.01wilcoxon,p=0.00014wilcoxon,p=0.0001611.511.0ControlRemodelinggroupCSNK2BCSNK2BControlRemodelinggroupControlRemodelinggroupControlRemodelinggroup10.510.01.00.80.6Sensitivity0.40.2000.20.40.61-Specificity0.8MAPK1 AUC:0.83SELE AUC:0.996CSNK2B AUC:0.969IL2 AUC:0.9961.000.20.40.61-Specificity0.81.0*p0.05*p0.01Correlation1.00.500.500.20.40.61-Specificity0.81.000.20.40.61-Specificity0.81.01.00.80.6Sensitivity0.40.201.00.80.6Sensitivity0.40.201.00.80.6Sensitivity0.40.2010.09.59.0MAPK1MAPK1SELESELE8.56.506.256.00IL2IL2CSNK2BMAPK1SELEIL26.66.86.46.26.0244BCD图4关键基因的筛选及其表达分析Fig.4ScreeningandexpressionanalysisofkeygenesA：LASSO 诊断模型基因与 RF 模型基因的交集，粉色代表 LASSO 诊断模型基因