临床科研设计(00001).ppt

临床科研设计临床科研设计(00001)(00001)临床科研设计的重要性v研研究究临临床床医医学学从从总总的的来来说说可可分分为为宏宏观观和和微微观观两两方方面面。以以往往比比较较重重视视从从微微观观方方面面进进行行研研究究，并并且且发发展展迅迅速速，已已发发展展到到分分子子水水平平，常常借借助助实实验验室室手手段段，如如生生化化、免免疫疫、电电镜镜、分分子子生生物物学学等等技技术术。从从宏宏观观方方面面研研究究临临床床医医学学，常常以以临临床床观观察察、临临床床试试验验(调调查查)和和统统计计分分析析为为主主要要手手段段，需需要要流流行行病病学和医学统计学的方法。两者均非常重要，不可偏废。学和医学统计学的方法。两者均非常重要，不可偏废。临床科研设计的重要性v过过去去对对从从宏宏观观方方面面研研究究临临床床医医学学未未引引起起临临床床医医生生们们的的足足够够重重视视，从从方方法法学学上上看看，大大多多为为临临床床病病例例报报告告和和病病例例分分析析(下下述述)，很很少少采采用用DME的的方方法法。其其原原因因主主要要是是临临床床医医师师对对该该内内容容不不太太熟熟悉悉，宏宏观观地地研研究究临临床床问问题题，与与动动物物实实验验存存在在很很大大的的不不同同，因因临临床床研研究究对对象象是是人人，其其复复杂杂性性远远远远大大于于动动物物实实验验，另另外外，临临床床研研究究特特别别容容易易产产生生各各种种偏偏倚倚(bias)，从从而而导导致致研研究究结结果果被被歪歪曲曲。一一般般的的偏偏倚倚在在资资料料分分析析阶阶段段不不易易消消除除，因因此此在在设设计计和和实实施施阶阶段段设设法法避避免免就就显显得非常重要，它直接关系到科研结果的真实性。得非常重要，它直接关系到科研结果的真实性。临床科研设计的重要性v近近年年来来我我国国国国内内期期刊刊逐逐渐渐重重视视临临床床科科研研设设计计，其其论论文文质质量量也也有有所所提提高高，但但与与国国外外相相比比，仍仍有有很很大大差差距距：体体现现在在某某些些论论文文研研究究方方案案选选择择不不当当，研研究究对对象象缺缺乏乏应应有有的的介介绍绍，样样本本含含量量过过小小，误误用用统统计计方方法法等等。因因而而，要要提提高高临临床床科科研研水水平平，临床科研设计是非常重要的。临床科研设计是非常重要的。临床科研的基本类型临临床床科科研研设设计计方方案案的的种种类类很很多多，归归纳纳起起来来可分为两大类：可分为两大类：v观察性研究观察性研究描描述述性性研研究究：病病例例报报告告、病病例例分分析析、横横断断面面研研究和纵向研究。究和纵向研究。分分析析性性研研究究：横横断断面面研研究究、病病例例-对对照照研研究究、队队列列研研究；究；v临床试验临床试验 随机对照试验、交叉试验、序贯试验等。随机对照试验、交叉试验、序贯试验等。病例报告病例报告(case report)v一般在一般在10例以下或单个病例，结论易产生偏倚。例以下或单个病例，结论易产生偏倚。v个个案案报报道道应应具具备备的的条条件件：少少见见病病、罕罕见见病病、疑疑难难杂杂症症，有有从从未未被被人人们们认认识识的的临临床床表表现现/疾疾病病过过程程，有有特特殊殊的的临临床床鉴鉴别别诊诊断断/治疗经验。治疗经验。v在未来的岁月里，新的疾病总是要产生的，个案报告仍可能在未来的岁月里，新的疾病总是要产生的，个案报告仍可能是发现这些疾病的先导。有价值的病例报告，应当工作做得是发现这些疾病的先导。有价值的病例报告，应当工作做得深入仔细。如报告深入仔细。如报告1例罕见类型的白血病，应当包括完整的例罕见类型的白血病，应当包括完整的临床、细胞学、组织化学、电镜、免疫学和遗传学资料，这临床、细胞学、组织化学、电镜、免疫学和遗传学资料，这样才能为进一步临床研究提供宝贵线索。样才能为进一步临床研究提供宝贵线索。病例分析病例分析(case series analysis)v与病例报告类似，然例数较多，一般可以与病例报告类似，然例数较多，一般可以用来分析临床特点，有无统计学意义，特用来分析临床特点，有无统计学意义，特别是没有对照，因而所获得的结论较局限。别是没有对照，因而所获得的结论较局限。横断面研究横断面研究(cross-sectional study)v现况调查现况调查是由于所收集的有关特征与疾病或健康是由于所收集的有关特征与疾病或健康状态的资料都是当时的情况而得名；现况调查又状态的资料都是当时的情况而得名；现况调查又因为所用的指标主要是患病率，故又称为因为所用的指标主要是患病率，故又称为患病率患病率调查调查（preva1encestudy）。现况调查所获得的描）。现况调查所获得的描述性资料是在某一时点或在一个短暂时间内收集述性资料是在某一时点或在一个短暂时间内收集的，客观地反映该时点的疾病分布，以及人群的的，客观地反映该时点的疾病分布，以及人群的某些特征与疾病之间的关联，如同时间的一个横某些特征与疾病之间的关联，如同时间的一个横断面，因而又称横断面研究或横断面调查断面，因而又称横断面研究或横断面调查.v现现况况调调查查是是描描述述性性研研究究中中应应用用最最为为广广泛泛的的方方法法。它它按按照照事事先先设设计计的的要要求求，在在某某一一人人群群中中应应用用普普查查或或抽抽样样调调查查的的方方法法收收集集特特定定时时间间内内有有关关因因素素与与疾疾病病的的资资料料，以以描描述述当当前前疾疾病病的的分分布布及及某某因因素素与与疾疾病病的的关关系系。现现况况调调查查的的时时间间特特点点是是在在特特定定时时间间内内进进行行的的，即即在在某某一一时时点点或或在在短短时时间间内内完完成成，所所得得到到的的是是现现患患和和其其它它有有关关资资料料。现现况况调调查查的的相相关关性性研研究究中中，所所调调查查的的疾疾病病或或健健康康状状态态与与某某些些特特征征或或因因素素是是同同时时存存在在的的，即即在在调调查查时时因因与与果果并并存存，故故只只能能为为病病因因研研究究提供线索，而不能得出有关病因因果关系的结论提供线索，而不能得出有关病因因果关系的结论。v现况调查强调在一定时间内完成，这个时间要尽可能现况调查强调在一定时间内完成，这个时间要尽可能短，若调查的时间跨度过大，就会给调查结果的分析短，若调查的时间跨度过大，就会给调查结果的分析和解释带来困难。现况调查主要用于调查疾病现患情和解释带来困难。现况调查主要用于调查疾病现患情况和人群的健康状态，也可用于调查感染率、带菌状况和人群的健康状态，也可用于调查感染率、带菌状况或免疫水平等。况或免疫水平等。v一般说来，现况调查适用于病程较长且发病频一般说来，现况调查适用于病程较长且发病频率较高的疾病。率较高的疾病。用用 途途v1 1描描述述疾疾病病或或健健康康状状况况于于特特定定时时间间内内在在某某地地区区人人群群中中分分布布情况及影响分布的因素。情况及影响分布的因素。v2 2描描述述某某些些因因素素或或特特征征与与疾疾病病之之间间的的关关系系，寻寻找找病病因因及及流流行因素线索，以逐步建立病因假设。行因素线索，以逐步建立病因假设。v3 3进行疾病监测并为评价防治措施的效果提供参考信息。进行疾病监测并为评价防治措施的效果提供参考信息。v4 4了了解解人人群群的的健健康康水水平平，为为卫卫生生保保健健工工作作的的计计划划和和决决策策提提供科学依据供科学依据v5 5达达到到早早期期发发现现病病人人、早早期期诊诊断断和和早早期期治治疗疗的的第第二二级级预预防防的目的。的目的。v6 6确定各项生理指标和正常参考值范围。确定各项生理指标和正常参考值范围。病例病例-对照研究对照研究(case-control study)选择患有特定疾病的人群作为选择患有特定疾病的人群作为病例组病例组，以不患，以不患有该病但具有可比性的人群作为有该病但具有可比性的人群作为对照组对照组。调查两。调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种大小的一种观察性研究方法观察性研究方法。b/(b+d)b/(b+d)a/(a+c)a/(a+c)回顾性收集暴露情况回顾性收集暴露情况比较比较人数人数暴露暴露疾病疾病acbd病病例例对对照照实施要点实施要点研究对象的选择研究对象的选择 v进行病例对照研究时，病例组与对照组的正确选择是该研进行病例对照研究时，病例组与对照组的正确选择是该研究成败的关键。究成败的关键。v病例组足以代表人群中所有的某病病例病例组足以代表人群中所有的某病病例,而对照组则能代而对照组则能代表其所出自的总体。表其所出自的总体。（代表性代表性）对照组的选择对照组的选择 对照组的选择原则对照组的选择原则 1 1不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能不患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能 2.2.不患与研究因素有关的其他疾病不患与研究因素有关的其他疾病 3 3能以与病例相同的方法获取暴露资料能以与病例相同的方法获取暴露资料 4 4与病例组可比与病例组可比 5 5尽可能设立多种对照尽可能设立多种对照 成组设计不分层资料成组设计不分层资料 表1病例对照研究资料整理表暴露合 计病例对照aba+b=n1cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=n成组设计不分层资料成组设计不分层资料v比较病例组的暴露比例（比较病例组的暴露比例（）与对照组的暴露比例（）与对照组的暴露比例（）差异有无统计学意义。）差异有无统计学意义。成组设计不分层资料成组设计不分层资料v联系强度测量联系强度测量-比数比比数比(OR):OR即指病例组研究因素的即指病例组研究因素的暴露比数与对照组的暴露比数之比。暴露比数与对照组的暴露比数之比。v比数（比数（odds）是指某事物发生的概率与不发生的概率之）是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。比。比数比比数比(odds ratio,OR)v病例组的暴露率比数为病例组的暴露率比数为 /=a/c；v同理同理,对照组的暴露率比数为对照组的暴露率比数为b/db/d。其意义与其意义与其意义与其意义与RRRR一并解释！一并解释！一并解释！一并解释！v例题：例题：X X2 2=(ad=(adbc)bc)2 2n n/m m1 1m m0 0n n1 1n n0 0=7.70=7.70，P 0.01P 0.01，v OR=adOR=ad/bc=2.20.bc=2.20.OR95%CI=OR OR95%CI=OR(11.96/)(11.96/)=1.26-3.84=1.26-3.84OCD合计+39（a)114(c)24(b)154(d)63(n1)268(n0)合 计153(m1)178(m0)331(n)口服避孕药与心肌梗死的病对研究口服避孕药与心肌梗死的病对研究病例病例-对照研究的优点对照研究的优点 v简便、省力（人力、物力），省经费，效率高。简便、省力（人力、物力），省经费，效率高。v可同时研究一种疾病与多种因素间的关系。可同时研究一种疾病与多种因素间的关系。v可可初初步步验验证证已已明明确确的的病病因因假假设设，亦亦可可广广泛泛探探索索众众多多因因素素与与某某种种疾疾病的关系，用以建立病因假设。病的关系，用以建立病因假设。v特特别别适适用用于于少少见见病病的的病病因因或或危危险险因因素素研研究究，因因其其以以较较小小的的样样本本可可得得出出有有价价值值的的结结果果。若若以以队队列列研研究究方方法法研研究究发发病病率率很很低低的的罕罕见见病，则需要很大的样本，在实际工作中往往实行的可能性很小。病，则需要很大的样本，在实际工作中往往实行的可能性很小。病例病例-对照研究的缺点对照研究的缺点 v不能直接计算疾病的率，只能用不能直接计算疾病的率，只能用OROR估计估计RRRR，虽可为进一步的研究，虽可为进一步的研究提供线索，但不能直接得出因果关系的结论提供线索，但不能直接得出因果关系的结论 v易发生各种偏倚，尤其是回忆偏倚易发生各种偏倚，尤其是回忆偏倚 v不适于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素不适于研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素 v选择研究对象时常难以为病例选择到适宜的对照。选择研究对象时常难以为病例选择到适宜的对照。用途用途v广泛应用于探讨疾病病因、干预措施、预后评价以及公广泛应用于探讨疾病病因、干预措施、预后评价以及公共卫生与医学实践的许多方面。共卫生与医学实践的许多方面。v特别适用于潜伏期长的、少见病的研究，有时是识别其特别适用于潜伏期长的、少见病的研究，有时是识别其危险因素的唯一可行的方法。危险因素的唯一可行的方法。v也特别适用于研究分析多种危险因素与研究疾病的联系也特别适用于研究分析多种危险因素与研究疾病的联系以及它们之间的相互作用等。以及它们之间的相互作用等。队列研究队列研究(cohort study)v专题讨论专题讨论临床试验临床试验(clinical trial)(clinical trial)经验医学的作用经验医学的作用 人类在与疾病的斗争中不断积累经验，人类在与疾病的斗争中不断积累经验，使医学得到发展。使医学得到发展。祖国的传统医学保证了华夏民族的繁祖国的传统医学保证了华夏民族的繁衍生长衍生长医学经验积累的困难医学经验积累的困难经验积累需要很长时间经验积累需要很长时间槽粕混入精华之中槽粕混入精华之中没有证据的医疗、养生方法没有证据的医疗、养生方法1.活质学说（活质学说（50年代前苏联）年代前苏联）2.鸡血疗法鸡血疗法（70年代）年代）3.卤碱疗法卤碱疗法（70年代）年代）4.现代现代“养生养生”：保健鞋（驰豫）、保健帽、气功掌（刮痧器）、年保健鞋（驰豫）、保健帽、气功掌（刮痧器）、年轻态轻态固元膏、泥鳅、绿豆等等。固元膏、泥鳅、绿豆等等。“大师辈出大师辈出”的年代：胡万林的年代：胡万林李一、张悟本、马悦李一、张悟本、马悦凌、凌、*太医。太医。典型案例典型案例存在问题存在问题v只有一例只有一例v没有控制其他因素没有控制其他因素v没有经过没有经过SFDA批准就上市批准就上市广泛应用的方法不一定有效广泛应用的方法不一定有效1.间歇性正压氧呼吸治疗间歇性正压氧呼吸治疗COPD。(没什么用）没什么用）2.紫草根预防麻疹。紫草根预防麻疹。（无用）（无用）有些广泛应用的方法有害有些广泛应用的方法有害1.早产儿高浓度氧治疗。早产儿高浓度氧治疗。(有害）有害）2.抗心率不齐药用于心肌梗塞后病人。抗心率不齐药用于心肌梗塞后病人。(有害）有害）3.他汀类药物他汀类药物 （横纹肌溶解）（横纹肌溶解）4.Aspirin?。经验医学局限性的原因经验医学局限性的原因1.机体受到外在和内在因素的影响机体受到外在和内在因素的影响-（同样疗法对不同病人的疗效不同）。（同样疗法对不同病人的疗效不同）。2.某些疾病的自愈倾向。某些疾病的自愈倾向。3.季节变动对某些疾病的影响。季节变动对某些疾病的影响。4.评价的主观、偏性。（医生和病人）评价的主观、偏性。（医生和病人）5.心理作用心理作用怎样解决经验医学局限性怎样解决经验医学局限性病人随机分组进行对比病人随机分组进行对比 对比条件相同对比条件相同盲法比较盲法比较科学的临床试验科学的临床试验临床试验必须十分严格科学。临床试验必须十分严格科学。药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范Good Clinical Practice -GCP临床试验的定义临床试验的定义药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范v附录附录2：名词释义：名词释义v临床试验（临床试验（Clinical Trial):指任何在人体（病人或健康指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。什么是药品什么是药品药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范v附录附录2：名词释义：名词释义v药品药品(Pharmaceutical Product):指用于预指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。(与试验药品不同与试验药品不同)国际上关于药物临床试验的分期 v 第一期：临床药理学毒理学研究v 第二期：疗效的初步临床研究 v 第三期：全面的疗效评价 v 第四期：销售后的监测 第一期：临床药理学毒理学研究v 第一期是解决药物对人的安全问题。实验一般在志愿者第一期是解决药物对人的安全问题。实验一般在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。进行。v 第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验。物递增试验。v 药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量（Maximum Tolerance dose-MTD）。开始剂量可）。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加剂量以达到由动物试验所得数据推导，然后增加剂量以达到MTD。第二期：疗效的初步临床研究 v 第二期是小规模的药物效果和安全性的研究，这第二期是小规模的药物效果和安全性的研究，这一期试验需要一期试验需要对每一个病人进行严密观察对每一个病人进行严密观察。目的。目的是是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为第三期试验打基础。为第三期试验打基础。v(Pocock:很少超过很少超过100-200例例/每药。每药。)第三期：全面的疗效评价v 在证明了药物有相当的效果之后，就需要与当前在证明了药物有相当的效果之后，就需要与当前的标准治疗方法进行比较。这种比较应在条件相的标准治疗方法进行比较。这种比较应在条件相同的情况下进行，并需要较大数量的病例。同的情况下进行，并需要较大数量的病例。v 第三期试验是第三期试验是最全面的严格的新药临床科学研究。最全面的严格的新药临床科学研究。有些人把临床试验作为第三期临床试验的同义词。有些人把临床试验作为第三期临床试验的同义词。第四期：销售后的监测v在研究结果经有关部门批准，新药在市场在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销售后，仍然要进行不良反应的调查，上销售后，仍然要进行不良反应的调查，以及长期的病死率和死亡率的研究。以及长期的病死率和死亡率的研究。临床试验临床试验(clinical trial)v1.随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)v2.交叉试验(cross-over design,COD)v3.自身前后对照试验(before-after study)v4.非 随 机 同 期 对 照 试 验(non-randomized concurrent control studies)与历史对照试验(historical control studies)v5.序贯试验(sequential trials)多科性协作或多医学中心协作研究多科性协作或多医学中心协作研究v加快临床科研周期。加快临床科研周期。v比单科研究更有价值。比单科研究更有价值。v组织实施较复杂，难度较大。若设计不周，组织实施较复杂，难度较大。若设计不周，则有可能失败。则有可能失败。随机对照试验随机对照试验(RCT)v通过随机化的原则，将试验对象随机分成试验组与对照组，使干扰因素在实验组和对照组尽可能保持一致。v实验组施加干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，观察两组的结果差异，以评价干预措施的效果。一、一、RCT设计模式设计模式v试验组与对照组采用真正随机化分配的方试验组与对照组采用真正随机化分配的方法，设计模式如下：法，设计模式如下：符合标准的对象研究对象随机化试验组对照组有效无效有效无效二、研究实例与设计模式二、研究实例与设计模式v实实例例：单单纯纯疱疱疹疹性性脑脑炎炎是是美美国国最最常常见见的的“散散发发性性脑脑炎炎”。当当时时唯唯一一的的治治疗疗是是静静注注碘碘氧氧脲脲苷苷，Lerner等等认认为为可可明明显显降降低低致致残残率率。专专家家组组于于1972年年初初首首先先对对碘碘氧氧脲脲苷苷和和安安慰慰剂剂的的疗疗效效用用双双盲盲法法进进行行了了比比较较，选选择择的的研研究究对对象象均均为为腰腰穿穿病病原原学学确确诊诊，至至1973年年结结束束，结结果果表表明明碘碘氧氧脲脲苷苷不不比比安安慰慰剂剂有有效效，而而且且对对骨骨髓髓有有毒毒性性，造造成成出出血血甚甚至至死亡，从而推翻了死亡，从而推翻了Lerner等多年经验得出的结论。等多年经验得出的结论。v紧接着进行了紧接着进行了阿糖腺苷阿糖腺苷的随机对照试验，其方法与结果如下：的随机对照试验，其方法与结果如下：1）研研究究方方法法：在在征征得得病病人人或或亲亲人人同同意意后后，治治疗疗前前进进行行腰腰穿穿术术分分离离单单纯纯疱疱疹疹病病毒毒。按按腰腰穿穿结结果果分分为为两两个个组组：病病毒毒阳阳性性组组（28例例）与与阴阴性性组组（22例例）。两两组组均均采采用用随随机机、双双盲盲、安安慰慰剂剂对对照照方方法法进进行行研研究究。阿阿糖糖腺腺苷苷和和安安慰慰剂剂由由同同一一厂厂家家提提供供。阿阿糖糖腺腺苷苷的的治治疗疗剂剂量量：每每日日15mg/kg体体重重。腰腰穿穿阳阳性性组组阿阿糖糖腺腺苷苷和和安安慰慰剂剂治治疗疗疗疗程程为为10天天。腰腰穿穿阴阴性性组组为为避避免免药药物物潜潜在在的的毒毒性性作作用用，疗疗程程为为5天。天。v 2）结果结果：可比性：两组在年龄、性别、主要病史与体征、合可比性：两组在年龄、性别、主要病史与体征、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短和腰穿并细菌感染、脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短和腰穿的大小等几十个因素均无显著性差异。的大小等几十个因素均无显著性差异。疗效比较：疗效比较：v 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较v腰穿腰穿 阿糖腺苷阿糖腺苷 安慰剂安慰剂v 合计合计 病死数病死数 病死率（病死率（%）合计合计 病死数病死数 病死率（病死率（%）v+18 5 28 10 7 70v-11 1 9 11 3 27v合计合计 29 6 21 21 10 48v从表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有从表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到下降到28%（P=0.03）。而腰穿阴性的两个治疗组之间病死率差异无统计）。而腰穿阴性的两个治疗组之间病死率差异无统计学意义（学意义（P=0.28）。）。v从而证实阿糖腺苷的治疗作用，出于医德方面考虑，安慰剂对照试验当从而证实阿糖腺苷的治疗作用，出于医德方面考虑，安慰剂对照试验当即被中止。根据研究结果，美国当局随即批准了阿糖腺苷的临床应用，即被中止。根据研究结果，美国当局随即批准了阿糖腺苷的临床应用，从而大大地提高了疱疹性脑炎的疗效。从而大大地提高了疱疹性脑炎的疗效。三、基本特征三、基本特征 设立对照组设立对照组 随机分组随机分组 人为干预人为干预 前瞻性研究（追踪随访研究结果）前瞻性研究（追踪随访研究结果）v任一特征不具备称为：类实验任一特征不具备称为：类实验(quasi-experiment)或半实验或半实验(semi-experiment)四、研究对象的选择四、研究对象的选择 v纳入标准纳入标准v 研究对象具有代表性，在所选病人的年龄、性别、病型、病情方研究对象具有代表性，在所选病人的年龄、性别、病型、病情方面要符合研究目的的要求；面要符合研究目的的要求；v 所选研究对象对处理的反应较敏感，以利于实验容易取得预期的所选研究对象对处理的反应较敏感，以利于实验容易取得预期的结果。在临床上，尽可能选择新发病例作为研究对象，一些老病例及结果。在临床上，尽可能选择新发病例作为研究对象，一些老病例及重症病人对药物的疗效反应可能较差；重症病人对药物的疗效反应可能较差；v 在医学研究中，研究对象应是自愿参加试验并签署知情同意书者，在医学研究中，研究对象应是自愿参加试验并签署知情同意书者，以减少伦理道德问题。以减少伦理道德问题。v排除标准排除标准 这项措施主要是为了避免实验中的一些已知这项措施主要是为了避免实验中的一些已知和未知的不良因素对研究对象的伤害。和未知的不良因素对研究对象的伤害。v例：已知某项新药可能对肾功能有损害作用，那么，对例：已知某项新药可能对肾功能有损害作用，那么，对于那些有肾功能障碍的对象就应排除在外。在此条件下于那些有肾功能障碍的对象就应排除在外。在此条件下可能会影响实验对象的代表性。可能会影响实验对象的代表性。四、研究对象的选择 v 例：厄多司坦辅助治疗呼吸道感染的例：厄多司坦辅助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲多中心随机双盲期临床试验期临床试验 v病例选择病例选择v1 病种选择病种选择:急性气管支气管炎，慢性支气管炎急性气管支气管炎，慢性支气管炎急性加重期，支气管扩张症、肺脓肿、肺炎。急性加重期，支气管扩张症、肺脓肿、肺炎。（注：厄多司坦是一种新型的祛痰药物）（注：厄多司坦是一种新型的祛痰药物）四、研究对象的选择 2 纳入标准纳入标准 经临床及实验室检查确诊为上述疾病并且粘痰难以排出，经临床及实验室检查确诊为上述疾病并且粘痰难以排出，痰液性质评分在痰液性质评分在2 2分以上（含分以上（含2 2分）；年龄在分）；年龄在 1818 65 65 岁之间的住院岁之间的住院及依从性好的门诊病人，性别不限；试验前未用过其他化痰药；育及依从性好的门诊病人，性别不限；试验前未用过其他化痰药；育龄期女性在试验期间采取有效的避孕措施。龄期女性在试验期间采取有效的避孕措施。3 排除标准排除标准 妊娠或哺乳期妇女；半年内曾患急性心肌梗死、脑血管妊娠或哺乳期妇女；半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或行大手术者；合并严重的原发性心血管、肝脏、意外、严重创伤或行大手术者；合并严重的原发性心血管、肝脏、肾脏、造血系统病变代谢性疾病，或影响其生存的严重疾病，如肿肾脏、造血系统病变代谢性疾病，或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；怀疑或确定有酒精、药物滥用病史；过敏性体质及对瘤或艾滋病；怀疑或确定有酒精、药物滥用病史；过敏性体质及对本品或本类药物过敏者；在本研究之前本品或本类药物过敏者；在本研究之前3个月内参加过另一种药物个月内参加过另一种药物的临床研究的病人。的临床研究的病人。4 剔除标淮剔除标淮 不符合本试验入选标淮者；观察期间同时接受其他化不符合本试验入选标淮者；观察期间同时接受其他化痰药物治疗者；不能坚持按计划完成试验或出现明显不良反应而中痰药物治疗者；不能坚持按计划完成试验或出现明显不良反应而中断治疗者，断治疗者，后者不参加疗效统计但列入不良反应统计。后者不参加疗效统计但列入不良反应统计。四、研究对象的选择 再看一个例子：急性心肌梗死早期门冬氨酸钾镁治疗多中心随机对照试验资料与方法资料与方法v 一、患者选择一、患者选择v 1 入选标准入选标准：（：（1）发病）发病24 h内的急性心肌梗死，包括内的急性心肌梗死，包括Q波性和非波性和非Q波性心肌梗死；（波性心肌梗死；（2）有或无心律失常和心力衰）有或无心律失常和心力衰竭等并发症。竭等并发症。v 2 排除标准排除标准 （1）收缩压）收缩压 80 mm Hg，二度二型，二度二型房室传导阻滞，三度房室传导阻滞，严重窦性心动过缓（心房室传导阻滞，三度房室传导阻滞，严重窦性心动过缓（心率率 50次次 min），若），若24 h以内恢复者仍可入选；以内恢复者仍可入选；（2）血钾）血钾55mmolL；（；（3）肾功能不全（血肌酸）肾功能不全（血肌酸20mg/dl）。）。对照组的设立对照的意义：对照的意义：v安慰剂效应的影响安慰剂效应的影响(干扰因素）；干扰因素）；v疾病本身自然缓解及复发的规律造成的结果；疾病本身自然缓解及复发的规律造成的结果；v药物不良反应导致结果的差异。药物不良反应导致结果的差异。区分效应是处理还是干扰引起！区分效应是处理还是干扰引起！五、样本含量的估计 达到实验目的所需的最小样本含量。达到实验目的所需的最小样本含量。v样本大小的影响因素样本大小的影响因素v（1）实实验验因因素素的的预预期期作作用用大大小小：如如果果处处理理因因素素的的预预期期作作用用大大，效效果果好好，则则所所需需样样本本就就少少一一些些。反反之之，若若处处理理因因素素作作用用不不明明显显，则则所所需需样样本本就就要要大一些。大一些。v（2）实验分组：分组愈多，所需的样本量越大。）实验分组：分组愈多，所需的样本量越大。v（3）统计学检验的需要）统计学检验的需要 六、随机化分组 v 1)目的：减少偏倚、使两组均衡可比；便于统计学处理。v 2）原则：v患者和医生都不知道患者应进入哪一组；v患者和医生均不能以上一个患者已经被分到哪一组来推测下一个患者应进入哪一组；v患者进入试验的顺序是通过随机方法求出来的，有清楚的操作过程。RCT常用的随机化分组方法有三种常用的随机化分组方法有三种：A）单纯随机法 v 采用随机数字进行分组。v例：将10例患者随机分到甲、乙两组。先将患者编号，然后任意指定随机数字表的行或列，将随机数字依次排在编号下，按数字大小排序，1-5为甲组，6-10为乙组：v患者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10v随机数字 00 41 86 79 79 68 47 22 00 20v排序 1 5 10 8 9 7 6 4 2 3v所属组别 甲 甲 乙 乙 乙 乙 甲 甲 乙 甲v 按患者的生日、就诊日期、住院号、就诊顺序等的奇偶来分组，不能达到随机化分组的目的。B）区组随机法 v 将干扰因素相近的试验对象配成一组，称为配伍组（block)。然后将每个配伍组中的试验对象按随机的方法分到各对比组中。v例：将18例患者分成3个配伍组，即13号为第一配伍组，46号为第二配伍组，余类推，接受甲、乙、丙三种处理。v先编号，然后查随机数字表，任意指定6行，每行只随机取13，其余数舍去。排列如下：v受试者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18v随机数字 3 2 1 2 3 1 3 1 2 1 3 2 1 2 3 2 1 3 v所属组别 丙 乙 甲 乙 丙 甲 丙 甲 乙 甲 丙 乙 甲 乙丙乙甲丙 C）分层随机法 v 先在研究对象的主要特征中，选出几个（最好是23个）对治疗效果（效应）影响较大的特征（干扰因素），如性别、年龄、病情、临床类型等，然后按这几个特征把所有研究对象分成若干层，再在各层内分别进行单纯化随机分配。七、盲法应用v为了确保试验的科学性，排除来自受试者、观察者以及研究者的倾向性偏倚，宜实行盲法（双盲）。八、注意事项八、注意事项v1试验组与对照组执行观察的统一：同等地对待每一个组。试验组与对照组执行观察的统一：同等地对待每一个组。v2试验观察指标与判断标准的统一：试验观察指标与判断标准的统一：1）统一观察指标与判断标准；统一观察指标与判断标准；2）排除任何有意无意的倾向性；排除任何有意无意的倾向性；3）应具有客观性、可重复性、可操作性；应具有客观性、可重复性、可操作性；盲盲法法测测量量（如如不不让让检检测测人人员员知知道道标标本本来来自自试试验验组组还还是是对照组，以避免倾向性）对照组，以避免倾向性）v3试验期限的一致性试验期限的一致性：除非有特殊理由。：除非有特殊理由。v4.试验期长短合适：试验期长短合适：RCT研究某种治疗措施的效果，要有一段效应期才研究某种治疗措施的效果，要有一段效应期才能观察到。能观察到。试验期过短过长都不合适试验期过短过长都不合适。过短，效应可能没。过短，效应可能没有达到足够的强度；过长，往往又没有太多必要。有达到足够的强度；过长，往往又没有太多必要。应注意远期疗效，如降脂药物安妥明有确切的近期应注意远期疗效，如降脂药物安妥明有确切的近期降脂效应，曾为临床广泛应用。但降脂治疗的目的，是为降脂效应，曾为临床广泛应用。但降脂治疗的目的，是为了预防动脉粥样硬化及其并发症的发生和发展；而安妥明了预防动脉粥样硬化及其并发症的发生和发展；而安妥明的远期效应显示，其总体病死率反而高于安慰剂组，故失的远期效应显示，其总体病死率反而高于安慰剂组，故失去了它的临床降脂治疗的实用价值。去了它的临床降脂治疗的实用价值。九、RCT应用范围 v对各种治疗措施（药物、手术、化疗、放疗、理疗康复、对各种治疗措施（药物、手术、化疗、放疗、理疗康复、心理治疗等）的效果的研究与评价，是规范的、论证强心理治疗等）的效果的研究与评价，是规范的、论证强度很高的一种临床实验。已在临床各科对各种疾病的治度很高的一种临床实验。已在临床各科对各种疾病的治疗中广泛应用，在我国也得到逐渐普及。疗中广泛应用，在我国也得到逐渐普及。v还可用于社区干预措施效果的评价与研究。还可用于社区干预措施效果的评价与研究。十、主要优缺点十、主要优缺点（一）优点 是一种试验性、前瞻性研究，是检验一种假设最有力的方法.1 由于采用随机化分组，可比性好，很好地控制了干扰因素的混杂偏倚,使所得资料能进行统计学处理。2 通过设立对照组，有利于区分处理所产生的效应。3 有严格的诊断、纳入和排除标准，入选对象的同质性好，观察指标与判断标准统一，在很大程度上减少了偏倚的发生，特别是双盲法的应用减少了测量性偏倚。（二）局限性 1可行性限制：由于研究的设计严格，加之盲法的使用，对于一般临床急症或某些危重病症的治疗性研究，以及在某些基层医院实施RCT研究方案，其可行性有较大的限制。2结论外推受到一定的限制。3如使用安慰剂对照不恰当，则可能存在伦理学问题。纵观其优缺点：纵观其优缺点：vRCT的优越性远远超过它的缺陷，对提高临床医学研究水的优越性远远超过它的缺陷，对提高临床医学研究水平具有无法估量的作用。平具有无法估量的作用。v随机对照双盲试验随机对照双盲试验(randomized,controlled,blinded trial)被认为是被认为是最佳标准的临床试验。最佳标准的临床试验。v总之，由于研究者可以根据研究目的控制整个试验过程，总之，由于研究者可以根据研究目的控制整个试验过程，从而保证了研究质量、增加了研究结果的真实性。从而保证了研究质量、增加了研究结果的真实性。交叉试验交叉试验(cross-over design,COD)v是是RCT的一种特殊类型，其设计模式如下：的一种特殊类型，其设计模式如下：研究对象合格研究对象随机分配试验组对照组有效无效有效无效洗脱期对照组试验组有效无效有效无效(A组)(B组)(A组)(B组)第一阶段第二阶段v该设计不仅有组间对照，并且有自身对照。该设计不仅有组间对照，并且有自身对照。v洗脱期：对于药物疗效的评价，一般不短于洗脱期：对于药物疗效的评价，一般不短于5个半个半衰期。衰期。v统计方法见孙振球主编，医学统计学。统计方法见孙振球主编，医学统计学。(定性资料定性资料用配对卡方检验，定量资料用用配对卡方检验，定量资料用ANOVA)自身前后对照试验自身前后对照试验(before-after study)v设计模式如下：也是设计模式如下：也是RCT的特例。的特例。研究对象合格研究对象有效无效洗脱期有效无效试验措施对照措施注意与交叉设计的区别。注意与交叉设计的区别。非随机同期对照试验非随机同期对照试验(non-randomized concurrent control studies)与历史对照试验与历史对照试验(historical control studies)v对照组并非由随机化方法决定，而是依据对照组并非由随机化方法决定，而是依据不同地点、不同时间选择，前者系不同医不同地点、不同时间选择，前者系不同医院间的对照，后者系不同时间的对照。院间的对