胆道闭锁儿童肝移植术后90天再入院危险因素分析_万双双.pdf

134 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023胆道闭锁儿童肝移植术后 90 天再入院危险因素分析万双双1 徐仁应2 钱永兵3 洪 莉4 冯 一1,51.上海交通大学医学院附属新华医院临床营养科(上海 200092）；2.上海交通大学医学院附属仁济医院 临床营养科(上海 200127）；3.上海交通大学医学院附属仁济医院肝移植科(上海 200127）；4.上海交通 大学医学院附属上海儿童医学中心临床营养科(上海 200127）；5.上海市小儿消化与营养 重点实验室(上海 200092）摘要：目的 调查胆道闭锁儿童在肝移植术后90天再入院率及危险因素。方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院、仁济医院和上海儿童医学中心确诊为胆道闭锁，2019年1月1日至2019年12月31日首次接受肝移植手术治疗患儿的临床资料。比较再入院组和未再入院组间临床特征，分析再入院的危险因素。结果 共纳入264例患儿，男124例、女140例，中位年龄6.9（5.69.4）月。儿童肝移植术后90天再入院率为22.0%（58/264）。与未再入院组相比，再入院组患儿PELD评分、血清总胆汁酸水平、INR较高，住院时间较长，血小板计数、腰肌面积较低，差异均有统计学意义（P0.05）。二元logistic回归分析示血小板减少症(OR=2.347,95%CI：1.1544.776)、血清总胆汁酸水平(OR=1.058,95%CI：1.0111.106)、腰肌面积(OR=0.615,95%CI：0.3010.989)、住院时间(OR=1.069,95%CI：1.0311.109)是肝移植术后再入院的影响因素（P均0.05）。结论 血小板减少症、血清总胆汁酸水平升高、腰肌面积减少和住院时间长的儿童，肝移植术后90天再入院的风险更高，建议早期筛查。关键词：再入院；胆道闭锁；肝移植；儿童 Risk factors of 90-day readmission after liver transplantation in children with biliary atresia WAN Shuangshuang1,XU Renying2,QIAN Yongbing3,HONG Li4,FENG Yi1,5(1.Department of Clinical Nutrition,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China;2.Department of Clinical Nutrition,Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200127,China;3.Department of Liver Transplantation,Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200127,China;4.Department of Clinical Nutrition,Shanghai Childrens Medical Center Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200127,China;5.Shanghai Key Laboratory of Pediatric Gastroenterology and Nutrition,Shanghai 200092,China)Abstract:Objective To investigate the 90-day readmission rate and risk factors of children with biliary atresia(BA)after liver transplantation(LT).Methods This retrospective cohort study was conducted in Xinhua Hospital,Renji Hospital and Shanghai Childrens Medical Center affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from January 1 to December 31,2019.Data of children with BA who received LT for the first time were retrospectively analyzed.Patients were divided into readmission group and non-readmission group according to whether they were readmitted within 90 days after LT.The differences between the two groups were compared.Logistic regression was used to analyze the risk factors of 90-day readmission.Results A total of 264 children(female 53.0%)were included,with a median age of 6.9(5.6-9.4)months.The 90-day readmission rate was 22.0%(58/264).Compared with the non-readmission group,the readmission group had higher pediatric end-stage liver disease(PELD)score,higher serum total bile acid level(TBA),higher international normalized ratio(INR),longer length of hospital stays(LOS),lower platelet count and lower psoas muscle area(PMA),and all the difference were statistically significant(P0.05).Binary logistic regression analysis showed that thrombocytopenia doi:10.12372/jcp.2023.22e0452 论 著 通信作者：冯一 电子信箱： 135 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023(OR=2.347,95%CI:1.154-4.776),TBA(OR=1.058,95%CI:1.011-1.106),PMA(OR=0.615,95%CI:0.301-0.989),and LOS(OR=1.069,95%CI:1.031-1.109)were the influencing factors of 90-day readmission after pediatric LT,with statistical significance(P0.05).Conclusions Children with thrombocytopenia,elevated TBA,lower PMA and long LOS had a higher risk of 90-day readmission after LT.Key words:readmission;biliary atresia;liver transplantation儿童肝移植是治疗儿童各种急慢性终末期肝病、肝脏肿瘤和遗传代谢性疾病的有效手段；胆道闭锁是儿童肝移植，特别是婴幼儿肝移植的主要适应症1。儿童肝移植从术前诊疗、等待肝源、肝移植手术及术后免疫治疗等全程诊疗费用高。而一旦出现再入院，会显著增加医疗成本2。成人肝移植术后再入院率极高，不同国家报道的30天再入院率在20.0%50.8%2-5。目前国内外关于儿童肝移植术后早期再入院的报道极少。本研究旨在回顾性分析儿童肝移植患者术后90天再入院率及其危险 因素。1 对象与方法1.1 研究对象回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院、仁济医院和上海儿童医学中心确诊为胆道闭锁，并于2019年1月1日至2019年12月31日首次接受肝移植手术治疗患儿的临床资料。纳入标准：原发病符合胆道闭锁诊断标准6；年龄336个月，肝移植术前有完整清晰的腹部计算机断层扫描（CT）图像。排除标准：原发病诊断为遗传代谢性疾病或肝脏肿瘤；进行2次肝移植手术；行肝移植当次出院前已经死亡。该研究通过医院医学伦理委员会批准（No.SCMCIRB-K2016033）。1.2 方法1.2.1 临床资料收集 从医院的电子病历系统中回顾性收集数据，包括人口统计学数据、血生化指标、CT人体成分分析和临床结局等。人口统计学数据，包括性别、肝移植时年龄、身高、体质量等。根据世界卫生组织参考图表7计算按年龄身高Z值（height-for-age Z score，HAZ）和按年龄体质量Z值（weight-for-age Z score，WAZ）。收集肝移植术后第1周的血生化指标，包括白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、-谷氨酰转肽酶（-GT）、肾功能、凝血功能等。采用影像归档和通信系统自带的人工面积测量工具和Ziostation后处理工作站，测定第三腰椎层面（L3）的肌肉和脂肪面积。统计肝移植当时入住重症监护室(ICU)的时间、术后住院时间和术后1年内的病死率等临床结局。1.2.2 儿童终末期肝病（pediatric end-stage liver disease，PELD）评分 根据公式8计算PELD评分：PELD=0.48Ln(总胆红素)+1.86Ln(INR)0.69Ln(白蛋白)+0.44年龄得分+0.67生长发育落后 10。其中，年龄得分：年龄 1 岁者，计1分；年龄1岁者，计0分。生长发育落后：WAZ-2或HAZ-2，计1分；否则计0分。INR为国际标准化比值。PELD评分越高，提示预后越差。1.2.3 血小板减少症定义 根据中国成人血小板减少症急诊管理专家共识9，外周血中血小板计数100109L-1定义为血小板减少症。1.2.4 再入院定义 术后90天内再入院：患儿在肝移植术后90天内，因病情需要入住上述三家中任何一家医院，且住院时间超过24小时。排除出院前死亡及术后90天内死亡的患儿。根据90天内是否再次入院治疗，将患儿分为再入院组和未再入院组。同一患儿术后90天内多次再入院，均视为同一例。术后30天内再入院：患儿在肝移植术后30天内，因病情需要入住上述三家中任何一家医院，且住院时间超过24小时。排除出院前死亡及术后30天内死亡患儿。1.3 统计学分析计量资料符合正态分布的以均数标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以M（P25P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较 136 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023采用2检验或Fisher精确概率法检验。采用二分类logistic回归分析90天再入院的影响因素，选择向前逐步回归的方法筛选变量。以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 患儿再入院时的相关情况共收集肝移植手术的患儿443例，其中符合纳入标准的患儿共264例，具体筛选流程见图1。男124例、女140例，中位年龄6.9（5.69.4）月，体质量（7.31.8）kg，身高（67.66.7）cm。2.3 再入院危险因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义（P0.05）的变量纳入二元 logistic 回归分析。由于 INR 与PELD评分相关性显著，存在共线性，故INR不纳入多变量分析模型。共有5个变量纳入logistic回归分析模型，分别为：PELD评分、血小板计数、血清总胆汁酸水平、腰肌面积、住院时间。血小板计数及PELD评分转换成二分类变量，其中血小板计数100109L-1为血小板减少症，PELD评分15为PELD评分异常升高。其余变量未转换。结果提示：血小板减少症(OR=2.347，95%CI：1.1544.776)、血清总胆汁酸水平(OR=1.058，95%CI：1.0111.106)、腰肌面积(OR=0.615，95%CI：0.3010.989)、住院时间(OR=1.069，95%CI：1.0311.109)是儿童肝移植患者术后90天再入院的独立影响因素，P值均36月龄（n=50)肝移植手术后当次住院期间死亡的患儿（n=8)遗传代谢性疾病儿童（n=15)，肝脏肿瘤（n=6),其他疾病（n=7)肝移植患儿术后 90 天再入院率为 22.0%（58/264），术后30天再入院率为12.5%（33/264）。58例患儿再入院时的临床表现包括：肝功能异常32例，发热30例，肺炎25例（其中13例为重症肺炎），移植排斥反应5例，肠梗阻3例，门静脉并发症3例，动脉血栓、消化道出血、药物性肝损伤、右侧股骨远端骨折各1例。术后1年病死率为1.5%（4/264），均为重症细菌性肺炎患儿；其中2例合并急性呼吸衰竭，1例合并急性心力衰竭，1例合并急性肾功能衰竭。2.2 再入院组与未再入院组差异比较 与未再入院组相比，再入院组患儿 PELD 评分、血清总胆汁酸水平、INR较高，住院时间较长，血小板计数、腰肌面积较低，差异均有统计学意义（P0.05）。见表1、表2。137 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023表1 两组间基线临床资料及实验室结果比较 项 目再入院组(n=58)未再入院组(n=206)统计量P女n(%)29(50.0)111(53.9)2=0.270.601年龄M(P25P75)/月7.4(6.110.0)6.7(5.69.2)Z=1.590.111体质量(xs)/kg7.21.57.31.9t=0.310.759WAZ(xs)-1.51.3-1.31.4t=0.990.324身高(xs)/cm67.55.367.67.1t=0.130.899HAZ(xs)-1.31.4-1.11.7t=1.020.309生长发育落后n(%)24(41.4)72(35.0)2=0.810.369PELD评分M(P25P75)17.0(13.022.0)14.0(11.019.0)Z=2.400.017PELD评分15n(%)34(58.6)87(42.2)2=4.900.027WBCM(P25P75)/109L-16.5(4.29.0)6.9(4.7 10.1)Z=0.670.501Hb(xs)/gL-184.217.186.614.9t=1.050.296PLT M(P25P75)/109L-1131.0(86.0179.0)148.0(104.0211.0)Z=2.040.041PLT100109L-1n(%)22(37.9)49(23.8)2=4.610.032白蛋白(xs)/gL-132.47.333.76.6t=1.220.224总蛋白(xs)/gL-148.26.448.37.1t=0.0840.933ALT(xs)/UL-1151.331.3145.134.2t=1.240.217AST(xs)/UL-1201.531.2198.035.2t=0.680.495总胆红素M(P25P75)/molL-1104.0(75.0136.0)94.0(63.0129.0)Z=1.800.072直接胆红素M(P25P75)/molL-163.0(51.080.0)60.0(39.076.0)Z=1.520.128血清总胆汁酸M(P25P75)/molL-110.0(5.415.0)8.0(4.911.0)Z=2.180.030碱性磷酸酶M(P25P75)/UL-1133.0(82.0194.0)141.0(88.0198.0)Z=0.790.432-GTM(P25P75)/UL-174.8(31.8116.0)77.0(41.0124.0)Z=0.720.474尿素氮M(P25P75)/mmolL-13.0(2.04.2)2.5(1.83.3)Z=1.300.194血肌酐(xs)/molL-117.74.816.44.3t=1.960.051INR(xs)2.00.41.80.4t=2.020.045注：INR.国际标准化比值表2 两组间CT人体成分分析和临床结局比较 项 目再入院组(n=58)未再入院组(n=206)统计量PCT人体成分分析（L3）腰肌面积(xs)/cm22.40.62.60.9t=2.000.048 棘旁肌肉面积(xs)/cm25.11.25.21.6t=0.280.778 总肌肉面积(xs)/cm27.51.67.92.2t=0.970.334 皮下脂肪面积M(P25P75)/cm212.8(9.019.9)13.4(9.618.5)Z=0.060.950 内脏脂肪面积M(P25P75)/cm24.9(3.06.7)4.4(3.07.1)Z=0.460.647 总脂肪面积M(P25P75)/cm218.2(14.526.7)19.4(12.826.2)Z=0.450.656临床结局 ICU时间M(P25P75)/h116.0(93.0145.0)116.0(92.0139.0)Z=1.270.203 住院时间M(P25P75)/d19.0(15.031.0)16.0(14.020.0)Z=3.540.001 术后1年内死亡n(%)2(3.4)2(1.0)-0.2111）注：CT.计算机断层扫描；L3.第三腰椎层面；ICU.重症监护室；1）Fisher精确概率法表3 胆道闭锁儿童肝移植术后90天再入院影响因素logistic回归分析 变 量偏回归系数标准误Wald 2OR95%CIP常数项 3.6640.53546.8900.026-PLT100109L-10.8530.3625.5462.3471.1544.7760.019血清总胆汁酸/molL-10.0560.0236.0321.0581.0111.1060.014腰肌面积/cm2 0.4990.2703.4320.6150.3010.9890.048住院时间/d0.0670.01912.7631.0691.0311.1090.001养评估及干预是肝移植术前管理的重要内容之一，而传统的营养评估指标如身高、体质量、血红蛋白和白蛋白等在本研究中组间差异均不显著，提示肝移植儿童术前营养评估需要探索新指标。腰肌面积 138 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023的测量和评估可能是一个有价值的营养评估指标。利用肝移植术前的腹部CT图像测定肌肉面积的方法，不增加额外的辐射暴露和检查费用，既有可行性，也有临床应用价值。有研究发现在腹部恶性肿瘤患者中，CT人体成分分析优于传统的营养评估 方法18。本研究发现，血小板减少症是儿童肝移植术后再入院的危险因素之一。血小板减少症是晚期肝病患者的常见并发症，这可能是因为患儿肝移植术前肝功能下降，肝脏合成血小板生成素减少，使血小板合成减少；同时并发脾功能亢进，导致血小板破坏增多、血小板分布异常等9。血小板减少症是慢性肝病预后不良的独立预测因子19。目前，肝移植儿童血小板减少的机制仍有待进一步探索，寻找潜在的靶点，可以为临床干预提供参考。有文献报道贫血和低蛋白血症会增加有些疾病的再入院率20-22。然而，本研究中并未发现此现象。一方面可能血红蛋白和白蛋白并不是肝移植术后再入院的独立影响因素；另一方面也可能是临床上血制品的使用影响血红蛋白和白蛋白的测量，干扰分析结果。遗憾的是，本研究为回顾性研究，术前血制品使用的具体数据不详（如患儿入院前在其他医院使用血制品等），有待于在今后进一步开展研究，补充数据，进一步分析讨论。本研究发现血清总胆汁酸水平升高是肝移植儿童术后再入院的危险因素之一。有研究发现，血清总胆汁酸水平是评价肝移植术后早期肝功能恢复情况的有效指标23-24，可预测儿童肝移植术后胆道狭窄及病死率25。近年来，血清总胆汁酸水平对肝损伤、胆道狭窄、胆汁淤积等相关疾病的预测价值越来越受重视，胆汁酸在肝胆疾病中的作用机制比较复杂。本研究发现血清总胆汁酸水平对肝移植术后再入院有预测价值，有利于临床早期筛查再入院风险人群。目前胆汁酸影响肝脏的机制仍有待探索，寻找靶点降低血清总胆汁酸水平，是否能减少术后再入院率需要临床进一步验证。本研究发现PELD评分不是再入院的独立危险因素。自2002年PELD公式被开发至今，PELD评分一直是12岁以下儿童肝移植术前评估肝功能的常用指标，是肝源分配的重要参考依据8。已有大量研究报道PELD评分是肝移植术后感染、并发症等不良结局的有效预测因子26。但目前关于PELD评分影响再入院率的文献很少。针对本研究的发现，分析原因，一方面可能是因为开发PELD评分时关注的主要结局指标是死亡，而本研究中肝移植当次出院前发生的死亡已排除。另一方面，PELD评分可能不是预测再入院的有效指标，其纳入的变量如白蛋白、生长发育落后等在单因素分析时差异不显著。近年来随着研究的深入，肝移植领域越来越多的新指标表现出潜在的预后价值，提示我们需要总结最新研究成果，开发新的评分方法来预测再入院率，例如纳入血小板计数、血清总胆汁酸水平、腰肌面积等指标。在本研究中，住院时间长是再入院率的独立危险因素之一，这与多数文献报道一致27-28。分析原因可能是：住院时间长多提示病情严重、复杂，如出现并发症等，这可能与再入院率增加有关。减少住院时间，促进患儿术后加速康复，有望减少再入院率。这需要加强肝移植围手术期管理，但目前肝移植领域加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）进展缓慢，实施ERAS非常复杂29，需要外科、麻醉科、护理、营养科、康复科、心理科等多学科团队合作。另外，住院时间还受多种家庭社会因素影响。目前临床干预仍十分困难。很多研究发现，年龄是肝移植术后临床结局的影响因素；但是本研究没有此发现。分析原因，主要是本研究人群年龄范围小（336月龄），且以婴儿为主（83.3%）。因为36月龄以上的儿童年龄跨度大（418 岁）、各年龄层的样本量太少，分析中排除了此年龄段人群。本研究存在一些缺陷。首先，此项回顾性研究重点关注了营养相关指标，缺失部分临床数据，如葛西手术史、肝移植手术方式、移植物重量/受体体质量的比率、手术时间、术中出血量、围手术期血制品使用等。这会对分析结果造成一定影响，提示我们在今后的研究中，要加强营养科与肝移植科等临床科室的交流，深化合作。其次，本研究只选择了在上海部分医院行肝移植手术的儿童，研究人群存 139 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023在地区选择偏倚。而我国儿童肝移植手术主要集中在上海、天津、北京、浙江等地区，未来需要加强区域间的合作交流，开展多中心研究，控制偏倚。第三，本研究并未纳入全部胆道闭锁儿童，存在一定的选择偏倚。例如，排除了约21.0%没有清晰CT影像的儿童，因为本研究关注的重点之一是肌肉 质量。综上所述，本研究通过分析肝移植儿童出院前的临床资料，发现胆道闭锁儿童肝移植术后90天再入院的危险因素，包括：血小板计数减少症、血清总胆汁酸水平升高、腰肌面积减少和住院时间长。这有利于早期发现再入院高风险人群，为临床干预争取时间；同时一些危险因素的发现为临床干预研究提供了参考。参考文献：1 Kwong AJ,Kim WR,Lake JR,et al.OPTN/SRTR 2019 Annual Data Report:Liver J.Am J Transplant,2021,21(S2):208-315.2 Wilson GC,Hoehn RS,Ertel AE,et al.Variation by center and economic burden of readmissions after liver transplantation J.Liver 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