成人型弥漫性胶质瘤的分子分型研究进展_樊小龙.pdf

成人型弥漫性胶质瘤的分子分型研究进展*樊小龙杨子辰（北京师范大学生命科学学院，100875，北京）摘要从 2007 年世界卫生组织的分型指南出发，综述了近 20 年来成人型弥漫性胶质瘤的分型诊断进展.胶质瘤分型诊断理论的重要变化，是从基于临床和组织学特征的组织学分型向结合细胞生理学分子特征的分子分型的转变.若干胶质瘤分子、特征核型的发现促成了分型理论向疾病本质的深化.在此之上，基于脑发育模型的分型，而非基于组织学的形态特征的分型，有望成为胶质瘤分型的方向.关键词胶质瘤分子特征；异柠檬酸脱氢酶；ATRX；端粒酶逆转录酶；1p19q；表皮生长因子受体；血小板衍生生长因子受体 中图分类号R739.41；Q7；Q-31DOI：10.12202/j.0476-0301.20221530引言胶质瘤是源自神经上皮的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤1.在 2016 年发表的对美国人口的研究中，胶质瘤占成人颅内原发恶性肿瘤总数的 74.6%，包括胶质母细胞瘤（glioblastoma）46.6%、星形胶质细胞瘤（astrocytoma）17.1%、少突星形胶质细胞瘤（oligo-astrocytoma）2.7%、少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma）4.7%、室管膜肿瘤（ependymoma）3.5%2.关于成人型弥漫性胶质瘤，自 2007 年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）给出基于组织学的分型以来，近20 年由于二代测序技术的普遍应用，相关的分子特征所知已颇多.与之相对的预后并未因分子特征的明晰而得以改善.以恶性程度最高的胶质母细胞瘤为例，患者中位生存期为 15 个月，5 年生存率仅为5.5%3.对疾病进行分型，目的是向临床提供选择治疗方案的参考，以及对于患者病情的预估标准.随着基因组研究技术的飞速发展，胶质瘤分子病理研究进入了单细胞研究的阶段.这种情况下，在原有的按照组织学上的形态及病理分析的恶性程度进行分类的标准之上，对于肿瘤基因组变异层面上的新见解不断增加；结合分子标志物的肿瘤分子分型，由于其更接近肿瘤细胞学和遗传学来源以及肿瘤演进的分子本质，因此更有希望优化治疗方案.基于上述原因，本文综述了一些近年来关注较多的成人型弥漫性胶质瘤的分型及分类所取得的研究进展.12007 年 WHO 分型WHO 发布的分型指南旨在建立能被广泛接受的分类系统，能够广泛适用的等级评价系统.用清晰的临床诊断和组织学的标准使得打破组织、国别边界的流行病学研究和临床试验成为可能，并予以指导.2007 年的 WHO 分型基于 2000 年的分型45，根据大量流行病学研究、临床表征和症状、图像、预后及一些可预测的因素等，将神经上皮来源的肿瘤分为 9 大实体、若干变种和模式.2007 年的 WHO 组织学分型优点在于确定了一套标准的分类而有助于研究交流，但存在一定的局限性6，包括：1）分类上不能很好预测疾病的发展、同一亚型内有着较大的异质性；2）只限于对于疾病的描述，未能涉及疾病发病机制；3）一些分类的名称与形态特征实际上不太符合，存在显著的由于观察者不同而造成的差异等.总的来说，该分型方案对于疾病治疗乃至用药的指导作用有限.2肿瘤分子学研究现状2.1异柠檬酸脱氢酶突变2008 年研究者在胶质瘤的一类胶质母细胞瘤中，发现了一个高频的基因突变模式，IDH1（isocitratedehydrogenase1，异柠檬酸脱氢酶 1）的氨基酸链 132 号残基发生了由精氨酸向组氨*国家自然科学基金资助项目（81773015）通信作者：樊小龙（1964），男，教授，博士生导师.研究方向：肿瘤细胞生物学.E-mail：收稿日期：2022-05-09北京师范大学学报（自然科学版）2023-0238JournalofBeijingNormalUniversity（NaturalScience）59（1）酸的突变（IDH1R132H）5，7.该突变常发生于年轻患者之中，且带有该突变的胶质母细胞瘤的患者有更好的预后；随后发现在恶性程度较高的胶质母细胞瘤（WHOgrade）以及原发性胶质母细胞瘤中，该突变发生的频率较低，甚至低于 10%1，8.进一步的研究发现1，5，位于线粒体中十分相近的酶 IDH2 的突变，也会导致更好的预后，并且 IDH1、IDH2 的突变广泛存在于低组织学分级的胶质瘤中（50%）8，统称为IDH 突 变.IDH1 的 突 变 中，约 92%是 IDH1R132H突变，并且绝大多数是杂合的8.在随后的研究中，发现 IDH 杂合突变的 IDH 酶获得了能够催化-KG（-ketoglutarate）转 化 为 D-2-HG（D-2-hydroxyglutarate）的能力910.D-2-HG 会抑制-KG 依赖的酶的活性，后者包括具有表观修饰功能的酶，以及许多参与维持基因 组 稳 定 性 的 酶，例 如 有 时 导 致 组 蛋 白 H3K9 和H3K27 过度甲基化1.随后 2009 年的研究中，在急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）中也发现了相同的 IDH 突变的高发，导致恶性程度更高的症状，并在肿瘤进展中存在意义1112，这进一步证实了IDH 突变可能是参与部分胶质瘤的形成或发展的早期基因.IDH 突变不在 WHO 分级为级的胶质瘤中发生8.IDH 突变会导致基因组过甲基化，与所谓CpG 岛甲基化表型（G-CIMP）的出现相关1，5.2010 年有人提出，IDH 突变型在胶质瘤中导致预后更好的原因，可能是 IDH 突变导致肿瘤对于化疗的敏感性增加，而非由于 IDH 野生型的胶质瘤的病理特征上的不同8，13.但是，近期研究发现，IDH 野生型胶质瘤和 IDH 突变型胶质瘤可能具有不同的细胞学起源14.IDH 突变导致的细胞甲基化程度的升高，以及对于细胞代谢带来的广泛影响，使得直接针对 IDH 突变设计的药物的效果不是十分明晰15.IDH 突变被认为是一些胶质瘤的起始事件15，至少是重要的早期事件8，而有报道发现在继发性胶质瘤中有 IDH 突变的丢失5，这使得 IDH 在继发性胶质瘤中所起的作用值得探讨.2.2染色体 1p19q 共缺失自 1992 年起，少突胶质细胞瘤中就被陆续报道高发（50%70%）1 号染色体短臂（1p）和 19 号染色体长臂（19q）的缺失5，1621.在1998 年的文献中，1p19q共缺失被建议成为少突胶质细胞瘤的诊断标志，之后的研究中发现这种共缺失由染色体易位导致16.1p19q 共缺失的胶质瘤，即少突胶质细胞瘤，具有对于化疗及放疗敏感的特点，这使得在之后 2016 年的 WHO 的胶质瘤分类中，将具有IDH 突变且 1p19q 共缺失作为少突胶质细胞瘤的分类标准6.而原本在 WHO2007 年的分型中存在的少突星形胶质瘤实体分类被废弃，通过 1p19q 的共缺失与否来确定是少突胶质细胞瘤或者星形胶质细胞瘤22；但存在一些患者，在同一患者个体中既有 1p19q 共缺失又有没有发生共缺失的 2 种癌细胞，以及同时存在少突胶质细胞组分的星形胶质细胞23.对于与 1p19q缺失有关的基因直至目前仍不十分明晰，仅作为分类的标准.2.3ATRX与端粒酶逆转录酶在真核生物中，染色体末端存在着端粒，这种保护结构随着有丝分裂次数的增加不断缩短，当缩短到一定程度时，细胞不再能分裂；为了能够绕开这种限制，许多肿瘤细胞通过启动子突变进而过表达端粒酶逆转录酶（telomerasereversetranscriptase，TERT）来延长端粒，还有一些肿瘤细胞通过 ALT 途径（端粒替代延长途径）延长端粒，这2 条途径很大程度上是互斥的2425.在胶质瘤中，ALT途 径 的 延 长 被 认 为 是 与 ATRX（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked）、DAXX 及 H3.3有关（详见文献 26），其中 ATRX 的缺失突变备受关注.ATRX 最早在 1995 年 地中海贫血伴智力低下综合征的研究中被发现27，而之后的研究表明，其功能是与维持细胞周期及染色体稳定性相关，在胶质瘤中 ATRX 的突变往往与 ALT 表型、TP-53 突变相关，并且高发于星形胶质细胞瘤26.在 IDH 突变、1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤及 IDH 野生型的胶质母细胞瘤中，富集 TERT 启动子的突变，导致 TERT 的过表达；而在 IDH 突变、1p19q 没有缺失的星形胶质细胞瘤中，更多见 ALT 表型25.过表达 ATRX 会抑制 ALT 表型，这表明 ATRX确实与 ALT 途径相关，但是有研究发现，仅 ATRX 的突变不能诱导 ALT 表型的产生25，2729.有研究者在胶质瘤细胞系中过表达了突变的 IDH1（IDH1R132H），发现可以诱导 ALT 表型.但是后来者发现，仅过表达IDH1R132H 或 者 仅 敲 除 ATRX，都 不 能 诱 导 ALT表型，ALT 表型的诱导需要同时存在二者25.血小板衍 生 生 长 因 子 受 体（platelet-derivedgrowthfactorreceptoralpha，PDGFRA）的扩增，被认为和 ATRX 缺失和 ALT 表型相关3031.在成人中，71%的级星形胶质细胞瘤、68%的星形少突胶质细胞瘤、57%的继发性胶质母细胞瘤携带 ATRX 的突变32.并且 ATRX 突变很大程度上是与 1p19q 共缺失互斥，且与抑癌基因 TP53 突变相关32.ATRX 和 TERT 的突变对基因组稳定性的影响值得关注.2.4表皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体PDGFRA 和 EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor，第 1 期樊小龙等：成人型弥漫性胶质瘤的分子分型研究进展39表皮生长因子受体）是 2 个重要的受体酪氨酸激酶（receptorproteintyrosinekinase），与细胞命运决定、细胞增殖相关，在脑发育过程中广泛参与神经干细胞的迁移及胶质细胞的发育等重要过程33.EGFR 的扩增在约半数的成人胶质母细胞瘤中存在，在原发胶质瘤和继发胶质瘤中扩增状态的一致率大约为 80%3，34.PDGFRA 在胶质瘤中的扩增同样也很普遍3，33.而EGFR 的扩增被认为与肿瘤的恶性程度相关35.由于其正常神经系统发育上的意义，被用于基于发育模型的胶质瘤分子分型的建构33，3637.这种建构有利于理解胶质瘤的起源.3总结与展望2021 年 WHO 的中枢神经系统肿瘤分类指南中提到，在 WHO2007 年组织学分型的基础上，依据分子特征，对成人型弥漫性胶质瘤进行了分子分型38.其中将携带 IDH 突变、1p19q 共缺失的胶质瘤，分类为少突胶质细胞瘤；将携带 IDH 突变但 1p19q 未缺失的胶质瘤，定义为星形胶质细胞瘤，而将 IDH 未突变的胶质瘤分类为胶质母细胞瘤，分子特征上星形胶质细胞瘤一般带有 ATRX 和 p53 突变.这种依据分子特征的分子分型，简单明了，较为客观地排除了由于观察者不同而引发的差异；在临床诊断上提供了明确的诊断标准，而如 IDH 突变与1p19q 共缺失这些跟胶质瘤预后明确相关的分子特征的确立，使得对病情的评估相较于组织学分型更为可靠.除了 IDH 突变，ATRX 和 TERT 由于对于肿瘤细胞增殖的意义，也被广泛关注.此外，尚有一些其他的分子特征，如在其他肿瘤中常发现的 TP53 突变，以及 表 现 出 更 好 的 预 后 相 关 性 的 MGMT 甲 基 化 和BRAF 突变等（详见文献 5），也被广泛讨论.抑癌分子 TP53 的突变是在肿瘤中发现的与肿瘤发生、发展密切相关的基因，近年来备受关注；BRAF 突变导致的表达上调则被认为与低等级的肿瘤高度相关，代表一个总体上较好的预后；而 MGMT 的超甲基化则和胶质瘤对烷化剂治疗的高敏感度相关5.然而与越来越多的被解明的胶质瘤分子特征相比，成人型弥漫性胶质瘤预后的改善是极度有限的3，3334.如上所述，对于胶质瘤是如何形成这样的分子特征的过程，以及对于治疗的反应尚不明晰34，39，因此，也就无从有针对性地研发药物.而在胶质瘤中早已发现了的 EGFR和 PDGFRA 的扩增，随着神经发育学的研究进展，被再度发掘出了意义.当然肿瘤病例间的异质性及原发和继发间的异质性3，34暗示我们，以某一个分子作为分型特征是不太可能的，相较而言，以脑发育相关的信号通路为分型特征，可能更具有稳定性.从 2007 年 WHO 的组织学分型到类似于 2021 年WHO 的分子组织学分型的转变确实十分重要，但若不能真正理解胶质瘤突变特征在肿瘤发育中的意义，则分子组织学与纯组织学上的特征，实质上没有太大分别.早在 2018 年，Laug 等40便初步探索了胶质瘤的起源.他们结合了神经干细胞到少突胶质细胞的发育图和发育过程中的特征分子，发现少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyteprogenitorcell，OPC）相关的特征分子和通路在胶质瘤中有分布，进而认为 OPC很可能是胶质瘤的起源.这项研究通过考察胶质细胞发育过程中的重要途径在胶质瘤细胞中的分布与作用，发现一些胶质细胞发育过程中的分子特征在肿瘤细胞的发展中具有意义.该研究的重要意义在于将发育学的起源与胶质瘤的发生联系起来了.其不足在于：1）未对胶质瘤进行分类，也就无法从 OPC 的起源去解释胶质瘤的异质性；2）将星形胶质细胞的这种异质性指向了胶质瘤的异质性，但是没有像 OPC一样探讨星形胶质细胞是否可能是一部分胶质瘤的直接来源.综上所述，前人试图探讨胶质瘤的细胞学起源却没能给出确切的结果，也就是说，没能将胶质瘤分子特征所起的作用综合到胶质瘤发生中.类似探索的失败，可能归结为胶质瘤异质性、复杂性导致的，但更有可能是现有胶质瘤分型的确立没有基于分子特征在胶质瘤发生中的意义.既然如此，想要真正理解胶质瘤的突变特征在胶质瘤发生中的意义，需要基于脑发育的角度重新确立分型，也就是考虑胶质瘤在发生上的内部的相似性，再考虑胶质瘤的异质性.现有的分型，无论是纯组织学的分型或者分子组织学，都是基于胶质瘤分群间的异质性，然后去推断群内的相似性.然而，在胶质瘤亚型具有何种同源性的细胞学起源都不清楚的情况下，讨论其异质性是没有明显意义的.基于发育学的角度确立的分型，很可能是真正对症下药的前提.4参考文献GUSYATINER O，HEGI M E.Glioma epigenetics：fromsubclassificationtonoveltreatmentoptionsJ.SeminarsinCancerBiology，2018，51：501OSTROM Q T，GITTLEMAN H，XU J，et al.CBTRUSstatistical report：primary brain and other central nervoussystem tumors diagnosed in the United States in 2009-2013J.Neuro-Oncology，2016，18（Suppl.5）：12DRAAISMA K，CHATZIPLI A，TAPHOORN M，et al.340北京师范大学学报（自然科学版）第 59 卷MolecularevolutionofIDHwild-typeglioblastomastreatedwithstandardofcareaffectssurvivalanddesignofprecisionmedicine trials：a report from the EORTC 1542 studyJ.JournalofClinicalOncology，2020，38（1）：81LOUISDN，OHGAKIH，WIESTLEROD，etal.The2007WHO classification of 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classificationcombinedwithphysiology.Someofthediscoveriesinmolecularcharacteristicsofgliomaandkaryotypefeatureshavepromptedtheclassificationschemestodeepenintothenatureofglioma.Ontopofthis，theclassificationschemebasedonmodelsofdevelopmentofbrain，ratherthanclassificationschemebasedonhistology，willbethefuturedirectionofgliomaclassification.Keywordsgliomamolecularcharacteristics；IDH；ATRX；TERT；1p19q；EGFR；PDGFRA【责任编辑：武佳】42北京师范大学学报（自然科学版）第 59 卷