药物非临床安全评价关键技术.ppt

药物非临床安全评价关键技术的相关知识 汇报人：XXX 时 间：2012.10.202024/5/21 周二1临床前毒理的主要研究内容临床前毒理的主要研究内容1 1SFDASFDA对新药资料申报的毒理学要求对新药资料申报的毒理学要求2 2现场核查的实施及关注的重要环节现场核查的实施及关注的重要环节3 3主要内容2024/5/21 周二2毒理学研究一般药理急性毒性试验长期毒性试验过敏性试验溶血性试验局部刺激性致突变试验（遗传毒性）生殖毒性试验药物依赖性试验致癌试验2024/5/21 周二3毒理学研究急性毒性研究：是指动物一次或24 小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。动物种属：急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物，根据药物的特点，可选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物进行试验。给药途径：应至少包括临床拟用途径和一种能使原型药物较完全进入循环的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此一种途径即可。2024/5/21 周二4急性毒性试验常用试验方法 最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法)近似致死剂量法2024/5/21 周二5毒理学研究长期毒性:实验动物长期反复给药引起的毒性效应目的：发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等；判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围；提示临床试验中需重点监测的安全性指标；对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物，长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。2024/5/21 周二6试验动物1、试验动物种属或品系的选择长期毒性研究一般采用两种试验动物，一种为啮齿类，另一种 为非啮齿类。对受试物的生物转化与人体相近；对受试物敏感；已有大量历史对照数据。通常以大鼠和Beagle犬或猴作为长期毒性研究的试验动物。某些特殊结构的受试物应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性研究。鼓励在长期毒性研究前采用体外试验体系对试验动物的种属或品系进行选择。2024/5/21 周二7毒理学研究给药剂量：长期毒性研究一般至少设高、中、低三个剂量给药组和一个赋形剂对照组，必要时还需设立正常对照组或阳性对照组。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应。低剂量原则上应高于同种动物药效学试验的有效剂量或预期临床治疗剂量的等效剂量，并不使动物出现毒性反应。中剂量应在高剂量和低剂量之间设立。2024/5/21 周二8毒理学研究 给药途径：原则上应与临床用药途径一致 给药频率：原则上长期毒性研究中动物应每天给药，给药期限超过3个月的药物每周至少应给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。2024/5/21 周二9毒理学研究过敏反应概念:过敏反应又称变态反应，是指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。2024/5/21 周二10毒理学研究溶血性试验概念:观察受试物是否引起溶血和红细胞凝聚等反应。分类:免疫和非免疫溶血.有体内溶血试验和体外溶血试验2024/5/21 周二11 某些注射剂型，由于含有溶血成分如皂甙或物理、化学及生物等方面的原因，注入血管后可产生溶血作用；也有些注射剂中因含有鞣质等杂质成分，注入血管后可产生血细胞凝聚，引起血液循环功能障碍等不良反应；另外，有些对免疫系统有影响的药物，也会因免疫反应引起免疫性溶血。凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验。2024/5/21 周二12毒理学研究局部刺激性试验：指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。2024/5/21 周二13毒理学研究致突变（遗传毒性）试验概念：研究受试物对生物遗传结构的损害作用及规律目的:检测受试物能否引起DNA损伤,研究其遗传毒作用的特点及对人类的潜在危害2024/5/21 周二14毒理学研究遗传毒性主要研究内容：Ames试验:鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 微核试验 染色体畸变试验（CHL细胞、人外周血）MLA(L5178Y)2024/5/21 周二15毒理学研究生殖毒性试验概念：评价受试物对生殖和发育的毒性试验目的：研究受试物对哺乳动物生殖发育的任何有害影响,并将研究结果与所有其它毒理/药理资料联系起来,推测对人可能造成的生殖危险2024/5/21 周二16毒理学研究生殖毒性试验主要研究内容：1.生育力和早期胚胎发育毒性试验(段)2.胚胎-胎体毒性试验(致畸试验,段)3.出生前和出生后发育毒性试验(围生期毒性试验,段)2024/5/21 周二17毒理学研究致癌试验：用来确定受试物对试验动物的致癌性,剂量-反应关系及诱发肿瘤的靶器官主要研究内容(ICH)：小鼠和仓鼠18-24个月 大鼠24-30个月 替代试验2024/5/21 周二18毒理学研究药物依赖性试验主要研究内容：身体依赖性试验 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 精神依赖性试验2024/5/21 周二19SFDA对中药申报资料的毒理学要求2024/5/21 周二202024/5/21 周二21中药申报资料说明：过敏性、溶血性和局部刺激性、依赖性等：根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验资料。（特别注意中药注射液）致突变试验：如果处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药保胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送致突变试验资料。2024/5/21 周二22 生殖毒性试验：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。致癌试验：新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的必须提供致癌试验资料及文献资料。对于“注册分类1”的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分及其制剂，当有效成分或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似、预期连续用药6个月以上或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。2024/5/21 周二23 传统中药复方制剂的主治病证在国家中成药标准中没有收载，有下列情况之一者需提供毒理试验资料：一是含有法定标准中标示有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；二是含有十八反、十九畏的配伍禁忌。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料 改变剂型时，如果生产工艺有质的改变，申报资料应当提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面的对比试验及毒理学的研究资料。2024/5/21 周二24现场核查的实施及关注的重要环节 根据注册分类确定需要做的药理毒理资料 查看研究报告是否齐全 如系委托研究需查看委托合同 毒理研究需要查看注册分类和GLP依从性要求2024/5/21 周二25为人用药品注册目的而进行的非临床安全性评价：单次给药毒性试验多次给药毒性试验生殖毒性试验遗传毒性试验致癌性试验局部毒性试验免疫原性试验依赖性试验一般药理试验毒代动力学研究具有放射性物质的安全性试验具有生物危害性的安全性试验现场核查的实施及关注的重要环节2024/5/21 周二26现场核查的实施及关注的重要环节：查有无试验方案 查实施过程有无按方案实施及研究报告是否真实反应了研究结果 供试品：来源，批号，成份、规格、活性、浓度、配制记录、有效期限 动物信息：来源，发票复印件，数量 体外材料：细胞/菌株来源 主要仪器设备：应该现场核对 研究结果与报告中数据的一致性，必要时抽取个体数据计算均数及SD2024/5/21 周二27现场核查的实施及关注的重要环节 供试品信息：批号和第一次给药时间，药品的组方有效期 配药记录：抽查配制过程有无误差，核查出入是否平衡。动物信息：动物接收时间和数据采集时间，回收动物的清洗期 数据：各指标检测的时间点，有无不合理的数据取舍 对修改数据的合理性判断 GLP资质核查(单项GLP资质做所有毒理试验）现场核查只是真实性核查不是科学性审评，合理把握权限2024/5/21 周二28供试品：1.组方与申报资料不符2.批号（生产日期）晚于给药时间3.浓度、活性标识不对4.给药时间晚于失效日期5.GLP试验未进行稳定性，浓度，均一性分析常见问题2024/5/21 周二29动物：1.动物购入时间晚于给药时间2.购动物凭据上数量与报告不符3.饲养环境与报告不符4.自发病变过多常见问题2024/5/21 周二30实施过程：1.原始记录不规范2.随意取舍数据3.测定时间不对4.原始数据不装订5.一个实验周期与整个实验时间矛盾常见问题2024/5/21 周二31 Thank you！2024/5/21 周二32