包头地区女性2型糖尿病患者...酸与颈动脉粥样硬化的相关性_李丽.pdf

*基金项目:内蒙古自治区自然科学基金项目(2019MS08201)通讯作者:杨丽【临床医学】包头地区女性 2 型糖尿病患者尿酸与颈动脉粥样硬化的相关性*李丽1，杨丽1，2，张露1(1 包头医学院，内蒙古 包头 014040;2 包头医学院第一附属医院检验科)摘要 目的:探讨包头地区女性 2 型糖尿病(T2DM)患者血尿酸(UA)与颈动脉粥样硬化(CAS)的相关性。方法:回顾性分析 2021 年 3 月至 2022 年 6 月期间的包头医学院第一附属医院住院患者中符合纳入标准的女性 2 型糖尿病患者 81 例的资料。收集患者一般资料、糖脂代谢指标及血尿酸及颈动脉超声结果等数据。根据颈动脉超声结果将患者分为动脉粥样硬化组(CAS)51 例与非动脉粥样硬化组(NCAS)30 例。结果:CAS 组的年龄、血肌酐、血尿酸比 NCAS组水平高，差异有统计学意义(P 0 05)。Logistic 回归分析结果显示年龄及 UA 是 CAS 的独立危险因素。结论:女性 2 型糖尿病患者高血尿酸或高年龄水平可能是导致颈动脉粥样硬化发生的风险因素。关键词 尿酸;2 型糖尿病;颈动脉粥样硬化DOI:10 16833/j cnki jbmc 2023 03 004elationship between uric acid and carotid atherosclerosis infemale patients with type 2 diabetes in Baotou areaLI Li1，YANG Li1，2，ZHANG Lu1(1 Baotou Medical College，Baotou 014040，China;2 Clinical Laboratory，the first affiliated Hospital of Baotou Medical College)ABSTACTObjective:To investigate the correlation between serum uric acid(UA)and carotidatherosclerosis(CAS)in female patients with type 2 diabetes(T2DM)in Baotou area Methods:81female patients with type 2 diabetes who met the inclusion criteria in the inpatients of the First Affilia-ted Hospital of Baotou Medical College from March 2021 to June 2022 were analyzed retrospectivelyThe general data，glucose and lipid metabolism indexes，blood uric acid and carotid ultrasound resultswere collected According to carotid ultrasound results，the patients were divided into atherosclerosisgroup(CAS)51 cases and non atherosclerosis group(NCAS)30 cases esults:The age，serumcreatinine and serum uric acid in CAS group were higher than those in NCAS group，and the differencewas statistically significant(P 0 05)Logistic regression analysis showed that age and UA were in-dependent risk factors for CAS Conclusion:Higher serum uric acid or age levels in female patients612023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023with type 2 diabetes may be risk factors for the carotid atherosclerosisKEY WODSUric acid;Type 2 diabetes;Carotid atherosclerosis全世界有 4 15 亿人患有糖尿病，另外估计还有1 93 亿人患有未确诊的糖尿病，其中 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病患者的90%以上，其特点是由胰腺 细胞功能障碍和进行性的胰岛素抵抗引起的相对胰岛素缺乏导致血糖升高，通常导致微血管和大血管并发症1。糖尿病慢性并发症是指体内长期高血糖引起的组织和器官的慢性损伤，而糖尿病并发血管性病变是 T2DM 患者预后不良及死亡的重要原因。从历史上看，减少 2型糖尿病并发症的主要策略是强化血糖控制。然而，大量证据表明，除了降低非致死性心肌梗死的发生率外，强化血糖控制对患者重要的大血管结局并没有显著益处2。这种现象提示导致糖尿病大血管病变的因素是多方面的。研究表明代谢相关指标如血尿酸(uric acid，UA)是成年 T2DM 患者长期心血管风险的一个强有力的独立预测因子3，与糖尿病的心血管等大血管并发症具有一定的相关性4，血 UA 与 T2DM 血管并发症的相关研究仍备受学者们的关注。颈动脉内膜 中层厚度(carotid intima mediathickness，CIMT)是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)发展过程中最早累及的部位，可作为检测 AS 存在和发展的特异性指标，对于早期无症状的患者未来心血管疾病的发生具有重要的预测价值5。在临床上，颈部彩色多普勒超声检查作为颈动脉斑块筛查的主要影像学检查方法，能够准确诊断颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)斑块，并通过评估动脉狭窄程度及斑块稳定性预测斑块危险程度，为疾病早期诊治及卒中预防提供依据6。那么，血 UA 是否也会促进 CAS 的形成及发展呢?有研究发现基线血清 UA 水平与女性心血管事件呈正相关，但与男性无关，血清 UA 水平可能是 T2DM 女性心血管事件的重要独立危险因素7，Sugiura 等8 发现有动脉硬化或颈动脉斑块的女性尿酸高于无动脉硬化的女性。为了增加此方面证据，本研究探讨了包头地区女性 T2DM 患者的血 UA 与 CAS 之间的关系。报告如下。1对象与方法1 1对象选取 2021 年 3 月至 2022 年 6 月期间在我院住院的诊断为 T2DM 的女性患者作为研究对象，共 81 例，年龄 20 74 岁，平均年龄 61 岁。CAS诊断标准参照 超声诊断颈动脉粥样硬化斑块的方法和规范化应用6。全部患者根据动脉彩色多普勒超声系统结果，将颈动脉 IMT 1 0 mm 或分叉处IMT 1 2 mm(内膜增厚)或 IMT 局限性 1 5 mm(斑块形成)作为 CAS 组，内膜正常的作为 NCAS组。纳入标准采用中国 2 型糖尿病防治指南(2020 年版)9 的标准:典型糖尿病症状加上随机血糖11 1 mmol/L 或加上空腹血糖7 0 mmol/L或加上 OGTT 2 h 血糖 11 1 mmol/L 或加上HbA1c6 5%。排除标准:1 型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病、恶性肿瘤病史、急性严重感染、严 重 肝 肾 功 能 不 全(如 血 肌 酐176 4 mol/L)、急性心肌梗死、急性脑梗死、非2 型糖尿病性肾病(原发性肾病、高血压性肾病、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾病等)患者、既往诊断高尿酸血症并处于治疗期患者、研究资料缺失者。本研究已 获 得 院 伦 理 委 员 会 的 批 准(伦 理 审 批 号20220016)。1 2方法12 1一般资料收集收集研究对象的一般资料:年龄、病程，舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)，计算出脉压差(pulse pressure，PP);通过身高和体重计算出各研究对象的身体质量指数(body mass index，BMI)。12 2指标收集所收集的全部研究对象的血尿酸、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐均为检查前一天采取清淡饮食、次日清晨空腹静息状态下采集静脉血使用全自动生化仪(罗氏 701 全自712023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023动生化分析仪)进行检测所得。糖化血红蛋白检测方法为高效液相色谱法，使用糖化血红蛋白仪(爱科来 HA8180)进行检测。颈动脉使用颈动脉彩色多普勒超声仪(飞利浦 ie33)检测。1 3统计学方法使用 SPSS 20 0 软件分析。方差齐且符合正态性分布的，计量资料以(x s)表示，两组均数比较采用独立样本 t 检验;若不符合正态分布，则采用非参数 Wann Whitney U 检验;计量资料以 M(P25，P75)表示。CAS 的影响因素分析采用 logistic 多元回归模型分析。以 P 0 05 为差异有统计学意义。2结果21两组患者一般资料及生化指标比较CAS 组患者的年龄、血 Cr、UA 水平高于 NCAS 组，差异有统计学意义(P 0 05)，而两组间 PP、SBP、DBP、病程、HbA1c、BMI、FBG、TG、TC、LDL C、HDL C 水平的差异无统计学意义(P 0 05)。见表 1。表 1CAS 与 NCAS 组患者一般资料及生化指标比较 M(P25，P75)指标CAS 组(n=51)NCAS 组(n=30)t/ZP 值年龄(岁)6100(5600，6600)4800(4300，5800)40780001SBP(mmHg)14200(12800，15100)13800(12400，14800)04400660DBP(mmHg)8500(7800，9000)8500(8100，9200)09250335PP(mmHg)5629 18175300 169108080421病程(年)900(250，1600)700(100，1100)14600144HbA1c(%)890(775，1095)925(700，1120)04120680BMI(/)2500(2385，2800)2600(2300，2900)02350814FBG(mmol/L)880(710，1155)975(740，1090)07240469TG(mmol/L)204(157，316)179(119，254)15450122HDL C(mmol/L)119(103，142)106(092，148)08220411LDL C(mmol/L)329 112292 09515230132TC(mmol/L)521(428，656)465(365，564)17510080UA(umol/L)33400(29500，38800)30600(23400，37100)23380019Cr(umol/L)6100(5500，7000)5150(4300，5700)379700012 2T2DM 患者 CAS 影响因素的多因素回归分析将单因素分析得出具有统计学意义的变量纳入多因素 Logistic 分析，T2DM 是否并发 CAS 作为因变量。结果表明年龄、UA 是导致 T2DM 患者 CAS 发生发展的独立危险因素。见表 2。2 3影响因素的 OC 曲线将 Logistic 分析得出的具有统计学意义的因素绘制 OC 曲线。曲线下面积均大于 0 5，可以得出年龄及 UA 的水平对T2DM 合并 CAS 的发生具有预测价值的结论。见图 1。表 2T2DM 患者 CAS 影响因素的多因素回归分析指标O95%CIP 值年龄10981030 11710004SUA10101001 10180025Cr10240979 10710294图 1年龄及 UA 的 OC 曲线3讨论随着社会及生活的不断发展和变化，糖尿病已经成为严重威胁人类健康和生命的公共健康问题。糖尿病外周动脉粥样病变会引发的各种心血管疾病，与普通人群相比，T2DM 个体的死亡风险和发生心血管疾病的风险高 2 4 倍10。一项超过千名新诊断的 T2DM 的研究11 中发现，近四分之一的人口(24%)在被诊断患有糖尿病时已经患有至少一种已知的合并症。由于糖尿病大血管病变早期没有明显的临床症状，因此，监测患者血 UA 水平，对 CAS早期发现、降低心脑血管疾病发生及危害具有重要的临床意义。UA 是嘌呤代谢的终产物，其水平受多种因素的影响，包括年龄、性别、遗传、嘌呤代谢、饮食、运动12 等。有 Meta 分析13 表明高浓度的血清 UA 与CAS 呈正相关。高尿酸对 AS 的影响机制众多，包括降低抗氧化能力、增加炎症反应损伤、促进巨噬细胞积聚、促进及诱导平滑肌细胞增生等。研究发现812023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023高 UA 通过诱导线粒体功能障碍并抑制 NF2 信号传导，这可能抑制巨噬细胞自噬并增加泡沫细胞铁死亡;高 UA 降低细胞活力和谷胱甘肽水平，并增加了巨噬细胞衍生泡沫细胞中的脂质活性氧水平和铁积累，促进泡沫细胞的形成，从而加速 AS 发生和进展14。Tang 等15 的研究发现，UA 通过 OS MAPK NF B 信号通路在血管平滑肌细胞(vas-cular smooth muscle cell，VSMC)中诱导 TNF 的表达，为支持 UA 的促炎和促进 AS 作用提供了新的证据，对于 AS 的防治可能具备可行性。在吉莉等16 的研究中发现血 UA 可以激活 Keapl Nrf2 信号通路，上调血清 Keap1、Nrf2 的水平，削弱机体抗氧化能力，诱发炎症反应损伤，参与动脉粥样硬化的致病和发展;Kimura 等17 通过对尿酸酶转基因动脉粥样硬化小鼠模型研究，发现尿酸通过抑制AMPK 活性来诱导炎症小体依赖性炎症，促进了动脉粥样硬化和炎症的发展。本研究发现，与 NCAS 组相比，CAS 组患者常见的动脉粥样硬化危险因素，如年龄、血肌酐、血尿酸水平显著升高，然而通过多因素 Logistic 分析，将是否发生 CAS 作为因变量纳入分析，发现血 UA、年龄水平是颈动脉粥样硬化的独立危险因素，而血 Cr 未进入回归公式。分析可能是因为糖尿病高尿酸患者多伴随肾功能部分受损，从而导致血 Cr 水平的升高。本研究还发现，血清高尿酸水平是 CAS 的一项独立危险因素，其 OC 曲线下面积提示我们 T2DM患者血 UA 指标的检测对早发现糖尿病大血管并发症有重要的价值。虽然高 UA 水平参与 AS 的发展，但据目前所知，是否应该进行高尿酸血症治疗以防止动脉粥样硬化的发展尚不清楚，有研究认为非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他对于无症状高尿酸血症患者的颈动脉粥样硬化进展无延缓作用18，因此，不支持使用非布司他延缓该人群的颈动脉粥样硬化。但与之相反的，有研究17 认为苯溴马龙可降低人体内血浆尿酸水平，并抑制炎症小体依赖性炎症，通过降尿酸治疗可以降低心血管疾病的残余风险，该研究结果提示，纠正高 UA 对于 AS的防治可能具备可行性。年龄水平也是糖尿病大血管并发症的一项危险因素，有研究表明较高的年龄与糖尿病心血管疾病、心力衰竭和肾脏疾病的风险增加有关11。还有研究19 发现糖尿病诊断时年龄越小，死亡和血管疾病的风险越高。早期和持续的干预以延迟 T2DM 的发作并改善已诊断患者的血糖水平和心血管风险状况对于降低发病率和病死率至关重要。研究8 发现有颈动脉斑块的女性血 UA 高于无颈动脉硬化的女性，本研究也证实了这一点。在此基础上本研究还发现绝经期女性 CAS 发生率较高，可能与雌激素降低有关。雌激素可通过上调雌激素受体 表达来预防 AS，诱导自噬下调了血管内皮细胞中 NLP3 炎症小体 IL1 介导的炎症和细胞焦亡20。绝经后，雌激素水平下降，促进肾脏对尿酸清除的雌激素的保护性血管舒张作用减弱、调节前列腺素的合成及抑制上皮 SMC 增殖的功能失效，从而使内皮功能障碍，脂质沉积在血管内皮上，最终导致 AS 的发展21。综上所述，T2DM 患者发生 CAS 受多种因素影响，血 UA、年龄都可能是 CAS 的风险因素，高 UA 及高年龄水平在 CAS 的发生发展过程中可能扮演重要的因子角色。因此，早期发现血 UA 异常对于预防 T2DM 患者 CAS 的发生、发展并降低心脑血管的发病风险及改善预后具有重要的价值。然而本研究尚不能得出通过降低血尿酸水平可以降低 CAS 的发病率的结论，尚需进一步研究。参考文献 1Chatterjee S，Khunti K，Davies MJ Type 2 diabetes J Lancet，2017，389(10085):2239 2251 2 odriguez Gutierrez，Gonzalez Gonzalez JG，Zuiga Hernandez JA，et al Benefits and harms of intensiveglycemic control in patients with type 2 diabetesJ BMJ，2019，367:l5887 3 Cao J Y，Waldman B，OConnell，et al Uric acid pre-dicts long term cardiovascular risk in type 2 diabetes butdoes not mediate the benefits of fenofibrate:the FIELDstudy J Diabetes，2020，22:1388 1396(下转第 26 页)912023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.320232019，27(11):180 183 17Kawada K，Takahashi，Hida K，et al Impact oftransanal drainage tube on anastomotic leakage afterlaparoscopic low anterior resectionJ Int J ColorectalDis，2018，33(3):337 340 18李兴旺，胡军红 直肠癌术后前切除综合征的研究进展J 中华结直肠疾病电子杂志，2019，008(002):170 175 19 尤书萍，官云 直肠癌保肛术后肛门功能评价及综合治疗促进肛门功能康复的研究 安徽医药，2018，22(9):1747 1751(收稿日期:2022-05-09)(上接第 19 页)4afiullah M，Siddiqui K，Al ubeaan K Associationbetween serum uric acid levels and 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