LDH、CK-MB对新生儿...迫综合征严重程度的预测价值_赵盈雪.pdf

临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期Predictive value of LDH and CK-MB for the severity of neonatal respiratorydistress syndromeZHAO Yingxue,JIANG Xiaohong*(Chaohu Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230000,China)ABSTRACT:Objective To investigate the predictive value of lactate dehydrogenase(LDH)and MB isoenzyme of creatininekinase(CK-MB)for the severity of neonatal respiratory distress syndrome(NRDS).Methods According to the chestX-ray findings,113 cases of NRDS were divided into mild group(n=40),moderate group(n=41)and severe group(n=32).The general data and laboratory indexes levels of the three groups were compared,and the predictive efficacy of serumLDH,CK-MB and their combination on severe NRDS were analyzed.Results The LDH level of the three groups wasstatistically significant(P0.05),and the LDH level gradually increased with the aggravation of the disease.The level ofCK-MB in the severe group was higher than that in the moderate group and the mild group(P0.05).The area under curve(AUC)of LDH combined with CK-MB in predicting severe NRDS was the largest,which was 0.862.Conclusion The levelsof serum LDH and CK-MB increase gradually with the aggravation of NRDS and they can be used as biological indicatorsto evaluate the severity of NRDS.The combination of the two had higher predictive value for severe NRDS.KEYWORDS:lactate dehydrogenase;MB isoenzyme of creatinine kinase;neonatal respiratory distress syndromeLDH、CK-MB 对新生儿呼吸窘迫综合征严重程度的预测价值赵盈雪，蒋晓宏*（安徽医科大学附属巢湖医院，安徽 合肥，230000）摘要：目的 探讨血清乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）对新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）严重程度的预测价值。方法 按照胸片表现将 113 例 NRDS 分为轻度组（n=40）、中度组（n=41）、重度组（n=32）。比较三组的一般资料、实验室指标水平，并分析血清 LDH、CK-MB 及二者联合对重度 NRDS 的预测效能。结果 三组的 LDH 水平比较，差异具有统计学意义（P0.05），且 LDH 水平随病情加重呈逐渐升高趋势。重度组的 CK-MB 水平高于中度组及轻度组（P0.05）。LDH 联合 CK-MB 预测重度 NRDS 的曲线下面积（AUC）最大，为 0.862。结论 血清 LDH、CK-MB 水平随 NRDS 患儿病情加重而呈逐渐升高趋势，可作为评估 NRDS 严重程度的生物学指标，两者联合对重度 NRDS 的预测价值更高。关键词：乳酸脱氢酶；肌酸激酶同工酶；新生儿呼吸窘迫综合征中图分类号：R722.1文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)07-0105-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202307029作者简介：赵盈雪（1995），女，住院医师，硕士。研究方向：新生儿呼吸系统疾病的诊治与研究。*通讯作者：蒋晓宏，E-mail:.临床医学新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distresssyndrome,NRDS）是新生儿科常见的严重呼吸系统疾病。2018年世界卫生组织统计数据显示，中国早产儿数量居世界第二，早产并发症是中国 5 岁以下儿童死亡的重要原因1。研究显示，早产儿呼吸窘迫综合征发病率为 5%10%，胎龄越小则发病率越高；择期剖宫产新生儿的呼吸窘迫综合征发生率为 0.9%3.7%2；呼吸窘迫综合征是新生儿死亡的重要病因之一3。NRDS 起病急，发病率及病死率均较高，因此，早期判断 NRDS 的严重程度为临床抢救治疗的关键。Silverman Anderson 评分与 Downes 评分可用于评估 NRDS的严重程度4，但因为患儿进行性呼吸窘迫多发生于出生后数小时内，所以上述评分具有主观性及滞后性。蒙特勒标准5多用于成人、儿童、新生儿的急性呼吸窘迫综合征评估，其排除了因早产致肺表面活性物质产生不足的 NRDS6，而以氧合指数来判断患儿严重程度，仅适用于新生儿急性呼吸窘迫综合征（neonatal acute respiratory distress syndrome,NARDS）且双水平或有创呼吸机辅助通气患儿，具有局限性。因此，寻找与 NRDS 严重程度相关联的生物学指标具有重要的临床意义。研究表明，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）与儿童急性呼吸窘迫综合征的预后7、NRDS患儿吸氧时间和机械通气时间有相关性8；NRDS 新生儿的肌酸激酶同工酶（MB isoenzyme of creatinine kinase,CK-MB）水平较正常新生儿增高9。因此，本研究以胸片表现作为NRDS 严重程度的参照，检测血清 LDH 及 CK-MB 水平，并分析两者对 NRDS 严重程度的预测价值。1资料与方法1.1 一般资料本研究为回顾性研究。收集安徽医科大学附属巢湖医院新生儿重症监护室 2016 年 1 月至 2022 年 5 月收治的105-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期组别性别（男/女，n）分娩方式（顺产/剖宫产，n）胎龄M（P25，P75），d出生体重M（P25，P75），g出生后 1 minApgar 评分M（P25，P75），分出生后 5 minApgar 评分M（P25，P75），分胎膜早破（n/%）母亲糖尿病（n/%）高血压（伴或不伴子痫）（n/%）羊水粪染（n/%）脐带异常（n/%）轻度组（n=40）30/1022/18232.00（222.00，245.00）2 125.00（1 700.00，2 560.00）8.00（7.00，9.00）*9.00（9.00，10.00）*18/45.006/15.005/12.503/7.501/2.50中度组（n=41）28/1326/15224.00（214.00，249.00）1 820.00（1 300.00，2 407.50）8.00（6.00，9.00）*9.00（8.00，10.00）*15/36.592/4.884/9.762/4.882/4.88重度组（n=32）25/714/18236.00（207.00，257.00）1 820.00（1 312.50，3 045.00）4.00（2.00，8.00）7.00（5.00，9.00）7/21.885/15.625/15.626/18.75 5/15.622/H0.9672.8071.1524.05620.80122.0234.1972.7820.5714.2885.129P0.6170.2460.5620.1320.0000.0000.1230.2490.7520.1170.077113 例 NRDS 病例。参照第 5 版 实用新生儿学2对患儿NRDS 胸片进行分级：级为两肺野透亮度普遍性降低，呈毛玻璃样（充气减少），可见均匀散在的细小颗粒（肺泡萎陷）和网状阴影（细支气管过度充气）；级为两肺透亮度进一步降低，可见支气管充气征（支气管过度充气），延伸至肺野中外带；级为病变加重，肺野透亮度显著降低，心缘、膈缘有模糊影；级为整个肺野呈白肺，支气管充气征更加明显，似秃叶树枝。患儿胸廓扩张良好，横膈位置正常。因 NRDS 的临床症状及 X 线表现变化较快，、级界限不易把握，本研究按 中华影像医学 呼吸系统卷10分度将、级合并为轻度，级为中度，级为重度，这也更为贴近临床需求11，且与临床表现及肺脏超声分度对应12-13。按照胸片表现将 113 例 NRDS 病例分为轻度组（n=40）、中度组（n=41）、重度组（n=32）。本研究已经安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会批准（批准号：KYXM-202208-008）。所有参与者法定监护人均对本研究知情同意。1.2 纳入及排除标准纳入标准参照第 5 版 实用新生儿学2中 NRDS 诊断依据，具体如下。病史：早产儿呼吸窘迫综合征主要见于胎龄较小的早产儿，胎龄越小则发生率越高；剖宫产NRDS 主要见于胎龄39 周的足月儿或晚期早产儿；继发性呼吸窘迫综合征伴有严重缺氧或感染等病史，常见于足月儿，早产儿也可发病。临床表现：患儿出生后（一般 6 h以内）出现进行性呼吸困难、严重低氧性呼吸衰竭；继发性呼吸窘迫综合征于严重缺氧或感染时发生呼吸衰竭。肺部 X 线检查变化：早产儿呼吸窘迫综合征两肺病变比较均匀分布，早期两肺野透亮度降低、毛玻璃样，可见弥漫性均匀一致的细颗粒网状影；出现支气管充气征，即在弥漫性不张的肺泡背景下可见清晰、充气的树枝状支气管影；严重者整个肺野呈白肺，即双肺野均呈白色，肺肝界和肺心界均消失。排除标准：伴有复杂的先天性心脏病、膈疝、气胸等可致严重呼吸困难或循环障碍疾病；存在严重影响血清LDH 及 CK-MB 测定的其他疾病，如新生儿溶血病、遗传代谢性疾病等。1.3 方法收集患儿的一般资料，包括性别、分娩方式、胎龄、出生体重、出生后 1、5 min Apgar 评分、胎膜早破、母亲糖尿病、高血压（伴或不伴子痫）、羊水粪染及脐带异常。取所有患儿出生后 24 h 内静脉血 5 mL，采用速率法检测 LDH 水平，采用免疫抑制法测定 CK-MB 水平；以速率法测定谷草转氨酶（aspartate transaminase,AST）、谷丙转氨酶（alanineaminotransferase,ALT）水平，以脲酶法测定血尿素水平，以肌氨酸氧化酶法测定血肌酐水平。LDH 试剂盒、AST 试剂盒、ALT 试剂盒、血尿素试剂盒均来源于西门子医学诊断产品有限公司；CK-MB 试剂盒、血肌酐试剂盒均来源于北京利德曼生化股份有限公司。1.4 观察指标比较三组患儿的一般资料、实验室指标水平，并分析血清 LDH、CK-MB 及二者联合对重度 NRDS 的预测效能。1.5 统计学方法采用 SPSS25.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，三组间比较采用 2检验，双侧 P0.05 为差异具有统计学意义；因样本量较小，采用 S-W 检验计量资料数据是否符合正态分布，采用 Levene 检验进行方差齐性检验；非正态分布或方差不齐的计量资料以 M（P25，P75）表示，三组间比较采用 Kruskal-Wallis H 多样本独立非参数检验，两组间进一步比较采用 Bonferroni 校正法，以校正后双侧 P0.05）；重度组的出生后1、5 min Apgar 评分均显著低于轻度组和中度组（P0.05）。见表 1。表 1三组患儿的一般资料比较注：与重度组比较，*P0.05。2.2 三组患儿的实验室指标水平比较三组的 LDH 水平比较，差异具有统计学意义（P0.05），且 LDH 水平随病情加重呈逐渐升高趋势；重度组的 CK-MB水平高于中度组及轻度组（P0.05）；重度组的AST 水平高于中度组及轻度组（P0.05）。见表 2。106-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期表 2三组患儿的实验室指标水平比较注：与重度组比较，*P0.05；与中度组比较，#P0.05。项目轻度组（n=40）中度组（n=41）重度组（n=32）HPLDHM（P25，P75），U/L502.00（409.50，602.75）*#623.00（502.00，786.00）*908.50（755.75，1 015.50）39.6130.000CK-MBM（P25，P75），U/L91.50（60.25，146.50）*159.00（100.00，241.00）*260.00（165.00，358.25）26.5990.000ASTM（P25，P75），U/L41.00（34.50，48.00）*44.00（37.00，52.00）*71.50（50.25，102.25）27.7550.000ALTM（P25，P75），U/L16.00（8.00，22.00）10.00（6.00，22.00）20.50（9.00，24.00）4.7530.093血尿素M（P25，P75），mmol/L3.90（2.65，4.60）3.40（2.70，4.30）3.65（2.40，5.63）0.7240.696血肌酐M（P25，P75），mol/L55.00（46.00，70.50）50.00（42.00，56.00）57.50（46.75，71.00）5.4350.0662.3 血清 LDH、CK-MB 及二者联合对重度 NRDS 的预测效能分析ROC 曲线结果显示，血清 LDH、CK-MB 及二者联合预测重度 NRDS 的曲线下面积（area under curve,AUC）分别为 0.850、0.780、0.862，说明 LDH 联合 CK-MB 诊断重度NRDS 的价值更高。见图 1、表 3。3讨论NRDS 主要由肺泡型上皮细胞产生肺表面活性物质不足或消耗增多所引起，临床表现为新生儿在出生后数小时内出现进行性呼吸困难，主要病理表现为肺泡壁上附有一层嗜伊红透明膜和气道上皮水肿、坏死、脱落和断裂2。近年来多位学者提出，NRDS 包括新生儿特发性呼吸窘迫综合征（neonatal idiopathic respiratory distress syndrome,NIRDS）和 NARDS，其中 NIRDS 发生原因以肺表面活性物质产生不足为主，多见于 32 周以下早产儿；NARDS 发生原因多以严重感染、窒息、气道吸入等导致肺表面活性物质继发性消耗为主，而临床实践中常存在 NIRDS 与 NARDS的混合，有学者将其称为混合型呼吸窘迫综合征14，本研究统称为 NRDS。临床上往往通过观察患儿临床表现、吸入氧浓度、血气分析、呼吸机参数等来评估其病情严重程度，具有主观性和滞后性。由于 NRDS 对机体的影响主要是肺不张所致呼吸衰竭，导致机体缺氧及无氧酵解，进而引起与之相关的生物酶升高，因此，若能找到相对稳定的生物学标志物，则可为该病的临床早期评估提供重要的参考。LDH 是通过体内两种多肽链 A 和 B 的重组四聚体形成，是以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸为辅酶催化生物体内糖代谢过程中乳酸与丙酮酸之间可逆反应的一组同工酶，存在于各种各样的组织中，在肝脏、肾脏、肌肉和心肌中较为丰富15。如果组织利用血液中氧气的能力减低，则低氧诱导因子 1-会激活，与低氧诱导因子 1-聚合，诱导编码LDH 在内的参与糖酵解的蛋白质将丙酮酸转化为乳酸，导致体内 LDH 水平显著提升16。LDH 存在于组织细胞胞质中，可反映组织细胞损伤程度，当机体合并炎症、免疫反应或多器官功能损伤时，各个组织内细胞膜被破坏，LDH释放入血，也会导致其水平明显升高。围产期缺氧会导致新生儿出生时的 LDH 水平轻度增高，但如果新生儿出生后3 d的 LDH 水平仍升高，则显然是由于出生后直接肺细胞损伤或继发于呼吸系统疾病过程的广泛性缺氧效应所致8。Aydogdu 等17的动物模型研究显示，没有围产期缺氧的 NRDS 病例存在包括 LDH 在内的血清酶水平升高。Lim等18动物模型研究显示，在呼吸机诱导的肺损伤过程中，LDH 水平呈进行性增加，且与氧合能力呈负相关，提示LDH 水平可能是原发性肺损伤的早期标志物。Elfarargy等19证明血清 LDH 可以早期鉴别新生儿暂时性呼吸增快与呼吸窘迫综合征。本研究结果显示，三组的 LDH 水平比较，差异具有统计学意义（P0.05），且 LDH 水平随病情加重呈逐渐升高趋势。这可能与肺泡及气道上皮细胞水肿坏死导致肺损伤、各组织及器官广泛缺氧致糖酵解增加、炎症及免疫反应致细胞膜损伤等多种机制有关。CK-MB 主要存在于心肌细胞中，新生儿的 CK-MB 水平显著高于成人，且出生后 24 h 内酶活性达高峰20。在成年人中，CK-MB 已被证明是冠状动脉疾病或梗塞的高度敏感性和特异性指标，而新生儿出生后的 CK-MB 水平增加可归因于胎儿到成熟循环过渡期间有限的心内膜下心肌坏死导致 CK-MB 从心肌释放21。心脏缺氧时经历心肌缺血阶段和再灌注阶段22，通过三磷酸腺苷降低、乳酸堆积、产生过量活性氧、L 型钙通道调控致细胞内钙超载等机制均可介导心肌细胞损害22-23。Aydogdu 等17的动物模型研究显示，将患有呼吸窘迫综合征的早产犊牛与健康犊牛的心脏生物标志物进行对比，前者的 CK-MB 水平明显高于后者，考虑由于向细胞输送氧气功能受损和组织灌注减图 1血清 LDH、CK-MB 及二者联合预测重度 NRDS 的 ROC 曲线表 3血清 LDH、CK-MB 及二者联合对重度 NRDS 的预测效能项目最佳截断值灵敏度（%）特异度（%）AUC95%CI约登指数LDH（U/L）71584.479.00.8500.7610.9390.634CK-MB（U/L）15487.561.70.7800.6900.8710.492LDH联合CK-MB75.088.90.8620.7790.9450.6391.00.80.60.40.20.01特异度0.00.20.40.60.81.0灵敏度LDHCKMBLDH 联合 CK-MB参考线107-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期少，致使心功能受到影响。Mikolka 等24研究的新生儿胎粪气管内灌注和生理盐水重复肺灌洗致呼吸窘迫综合征的两种实验动物模型显示，在两组新西兰兔的心肌组织中，TUNEL 阳性细胞数量显著增加，可能是因为肺泡炎症、水肿、肺血管收缩和重构导致肺小动脉肌层增厚，诱发肺动脉压增高，继而对血流动力学及心功能产生负面影响。当患儿因缺氧出现多脏器功能受损时，除心肌细胞会释放大量的 CK-MB 外，脑组织、肝组织以及肌肉等也将因缺氧损伤而释放大量的 CK-MB25。CK-MB 水平升高多见于新生儿窒息引起心肌损伤，而在 NRDS 研究中较少。本研究结果显示，重度组的 CK-MB 水平高于中度组及轻度组，差异具有统计学意义（P0.05），考虑与心肌细胞凋亡、缺氧带来的心功能负荷加重及广泛组织损伤有关。但 Mu等26研究表明，呼吸窘迫新生儿的心肌肌钙蛋白 I 与 CK-MB水平之间无显著相关性。受围产期缺氧的影响，新生儿出生后 24 h 的 CK-MB 水平应为动态变化的，但新生儿 CK-MB正常范围及动态监测暂无明确的界定标准，需进一步大样本、多中心的研究，以更加明确 CK-MB 水平在评估 NRDS患儿严重程度方面的临床价值。本研究还分析了血清 LDH、CK-MB 及二者联合对NRDS 严重程度的预测价值，通过 ROC 曲线可知，LDH 的最佳截断值为 715 U/L，CK-MB 的最佳截断值为 154 U/L，LDH 预测重度 NRDS 的特异度较高，CK-MB 预测重度NRDS 的灵敏度较高，LDH 联合 CK-MB 预测重度 NRDS的 AUC 最大，可见两者联合检测对重度 NRDS 的预测价值高于单一指标。重度组的 AST 水平高于中度组及轻度组（P0.05），可能提示重度 NRDS 往往存在肝功能损害。本研究还存在一定的局限性：窒息患儿的 CK-MB水平明显升高27，因窒息为 NRDS 的高危因素，故本研究未排除窒息导致的 CK-MB 水平升高；本研究未对 NRDS患儿与健康新生儿进行对照研究，也未观察不同出生时间两指标的动态变化。综上所述，血清 LDH、CK-MB 水平随 NRDS 患儿病情加重而呈逐渐升高趋势，可作为评估 NRDS 严重程度的生物学指标，两者联合对重度 NRDS 的预测价值更高。本研究有助于临床医生早期把控 NRDS 患儿病情，及时给予有效的治疗措施，改善患儿预后及降低病死率。参考文献：1 叶松红,吴岐,李红.早产儿经口喂养综合护理干预方案的研究现状J.上海护理,2018,18(7):54-57.2 邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学M.5 版.北京:人民卫生出版社,2019:575-578.3 顾兆丹,王永芹,张春磊,等.潍坊市住院新生儿病死率及死亡原因的多中心研究J.中国当代儿科杂志,2022,24(9):994-1000.4 黄斐祺,包蕾.Silverman-Anderson 评分与 Downes 评分在新生儿呼吸窘迫中的研究进展J.儿科药学杂志,2021,27(9):47-51.5 中国医师协会新生儿科医师分会.新生儿急性呼吸窘迫综合征蒙特勒标准(2017 年版)J.中华实用儿科临床杂志,2017,32(19):1456-1458.6 郭静雨,陈龙,史源.2017 年新生儿急性呼吸窘迫综合征蒙特勒诊断标准解读J.中华儿科杂志,2018,56(8):571-574.7 孔程祥,李莉,金萍,等.血清白蛋白、乳酸脱氢酶及乳酸脱氢酶/白蛋白比值检测在儿童急性呼吸窘迫综合征诊治中的临床意义J.中国实用医药,2020,15(15):19-21.8 LEE M,LEE N,BAE MH,et al.Using 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