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l肿瘤学精华版肿瘤学精华版宫颈癌肺癌膀胱癌肝癌胰腺癌淋巴癌 概论概论肿瘤基础知识病因及发病机制临床表现肿瘤分期诊断治疗肿瘤的预防3/66一、肿瘤基础知识4/66定义定义肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，这种新生物往往形成局部肿块。肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤。癌（cancer）则泛指所有的恶性肿瘤。特点：不因病因（致癌因素）消除而停止增生。不受生理调节，具有相对的自主性和持续性生长 破坏正常组织与器官。5/66肿瘤的命名原则体现肿瘤的组织来源和生物学特性良性肿瘤命名：组织来源瘤恶性肿瘤：上皮来源的癌：组织来源癌间叶来源的肉瘤：组织来源肉瘤癌肉瘤肿瘤中既有癌成分，又有肉瘤成分6/66流行病学流行病学恶性肿瘤的危害性日益突出 男性第一位死因；女性第一位死因发病率：新发病例200万/年；死亡约120万/年，60以上为消化系统癌症。我国最常见的恶性肿瘤：地域差异 城市：肺癌、胃癌、肝癌、肠癌与乳癌。农村：胃癌、肝癌、肺癌、食道癌与肠癌。性别差异 男性：肺癌、胃癌、结直肠癌与前列腺癌 女性：乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和肺癌7/66我国肿瘤发病的地域差异我国肿瘤发病的地域差异乳腺癌上海等鼻咽癌广东、广西、湖南、福建、江西食道癌河南（林县喜欢吃含有亚硝胺酸菜）、河北、山西胃 癌西北及沿海各省（甘肃、青海、宁夏、江苏、浙江等）肝 癌东南沿海（上海、广西、福建、江苏、广东）肺 癌京、沪、津、辽宁、吉林、河北等宫颈癌山西、内蒙、陕西、湖北、江西等大肠癌浙江和长江下游据70和90年代人口死因回顾抽样调查8/66良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤恶性肿瘤组织分化程度分化好，异型性小，与原有组织的形态相似分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大核分裂无或稀少，不见病理核分裂像多见，并可见病理核分裂像生长速度缓慢较快生长方式膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动浸润性和外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清楚，通常不能推动，后者每伴有浸润性生长继发改变很少性发生坏死、出血常发生出血、坏死、溃疡形成等转移不转移常有转移复发手术后很少复发手术等治疗后较多复发对机体影响较小，主要为局部压迫或阻塞作用。如发生在重要器官也可引起严重后果较大，除压迫、阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质9/66二、病因及发病机制10/66肿瘤的病因肿瘤的病因尚未完全了解目前观点：环境与宿主内外因素交互作用的结果。11/66环境因素环境因素1.化学因素2.物理因素3.生物因素80以上的恶性肿瘤与环境因素有关12/66化学因素化学因素烷化剂：有机农药、硫芥、乙酯杂螨醇肺癌、造血器官肿瘤。多环芳香烃类化合物：3,4苯并芘 皮肤癌、肺癌。氨基偶氮类：染料类膀胱癌、肝癌亚硝胺类：食道癌、胃癌、肝癌真菌毒素和植物毒素：黄曲霉素肝癌、肾、胃、结肠腺癌其他：金属（镍、铬、砷）肺癌；氯乙烯肝血管肉瘤；二氯二苯、三氮乙烷（DDT）、苯肝癌13/66物理因素物理因素电离辐射：X线防护不当皮肤癌；吸入放射性污染粉尘骨肉瘤、甲状腺肿瘤紫外线：皮肤癌，尤其是易感个体（着色性干皮病）其他：烧伤深疤痕、皮肤慢性溃疡（皮肤鳞癌）、石棉纤维（肺癌）、滑石粉（胃癌）14/66生物因素生物因素 DNA肿瘤病毒病毒 RNA肿瘤病毒EB病毒鼻咽癌、伯基特淋巴瘤单纯疱疹病毒、乳头状瘤病毒宫颈癌乙肝病毒、丙肝病毒肝癌寄生虫埃及血吸虫膀胱癌；华枝睾吸虫肝癌；日本血吸虫大肠癌15/66机体因素机体因素遗传因素遗传易感性：缺陷基因BRCA-1 乳腺癌；突变APC基因肠道腺瘤病肿瘤家族史（食道癌、肝癌、鼻咽癌）内分泌因素：乳癌雌激素、催乳素；子宫内膜癌雌激素。免疫因素先天免疫缺陷：丙种球蛋白缺乏症白血病、淋巴造血系统肿瘤后天免疫缺陷：获得性自身免疫性疾病（艾滋病）；免疫抑制剂（器官移植）16/66肿瘤的发病机制肿瘤的发病机制肿瘤从本质上说是基因病，引起遗传物质DNA损害（突变）的各种环境的与遗传的致癌因子可能以协同的或者序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活抑癌基因，使细胞发生转化，形成肿瘤。癌基因激活（如ras，myc等）抑癌基因灭活（如Rb基因、P53基因等）凋亡调节基因和DNA修复基因的改变17/66细胞周期动力学细胞周期动力学所谓细胞周期动力学是研究细胞群体生长、繁殖、分化、游走、死亡等各种运动变化规律，既适用于正常细胞，也适用于癌细胞。增殖中的细胞经过G1（或G0）、S、G2与M期使其一分为二，继续繁殖。l细胞周期lSlG1lG2lMl处于增殖阶段的细胞处于增殖阶段的细胞18/66细胞增殖周期中各时相与其特点时时 相相经历时间经历时间生化事件生化事件G0（休止期）（休止期）不定不定休止状态休止状态G1（DNA合成前期）合成前期）数小时至数天数小时至数天RNA与蛋白质合成与蛋白质合成S（DNA合成期）合成期）230小时小时DNA合成合成G2（DNA合成后期）合成后期）23小时小时RNA与蛋白质合成与蛋白质合成M（细胞分裂期）（细胞分裂期）12小时小时染色体装配染色体装配19/66肿瘤细胞的分化肿瘤细胞的分化与肿瘤的恶性程度有关，分为高分化（I级）、中分化（II级）、低分化（III级）三类。表现在形态上和功能上。与肿瘤恶性程度相关的1.病理形态：细胞排列紊乱、核分裂多、细胞大小不一、染色不均、不规则巨核等2.组织化学改变：核酸增多、酶的改变（活性增高或减少）、糖原减少20/66肿瘤的异型性肿瘤的异型性肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上,都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。异型性小，则与正常组织相似度高，分化程度高，预后好。反之则预后不好。异型性体现在瘤细胞的多形性、核的多形性、胞浆的改变。21/66肿瘤生长方式肿瘤生长方式膨胀性生长膨胀性生长 良性肿瘤的生长方式。肿瘤往往呈结节状，周围常有完整的包膜。浸润性生长浸润性生长 大多数恶性肿瘤的生长方式 与邻近的正常组织紧密连接在一起无明显界限。外生性生长外生性生长 良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。22/66肿瘤转移肿瘤转移转移方式分为：直接蔓延、淋巴道转移（区域或跳跃式）、种植性转移和血道转移（门脉系统、体循环静脉系统、动脉系统、椎旁静脉系统）包括粘附、降解和移动等步骤，相关的分子事件有：粘附分子：CD44、整合素、E-钙粘合素降解酶类：基质金属蛋白酶（MMPS）运动因子：IGF-I、IGF-II定植：VEGF/VPF调控分子事件：基因nm23、TIMP及血管生成抑素（endostatin）23/66三、临床表现24/66临床表现的特点临床表现的特点取决于肿瘤的性质、组织、所在部位和发展程度。一般早期无明显症状，但内分泌肿瘤和重要部位的肿瘤除外。表现不一，但有共同的特点。25/66共同的临床表现共同的临床表现局部表现肿块：体表或浅在的、深部或内脏的；生长快慢；淋巴转移疼痛：疼痛性质不一；常难以忍受；尤以夜间明显。溃疡：体表或胃肠道的肿瘤。出血：体表或与体外相交通的肿瘤（上下消化道、胆道、泌尿道、肺癌、子宫癌）、腹腔（肝癌）梗阻：空腔脏器的梗阻（胆道、胃肠道、支气管）浸润与转移：恶性肿瘤局部浸润、区域淋巴转移、骨转移、癌性/血性胸腹水等。全身症状非特异性：如贫血、低热、消瘦、乏力等，晚期出现恶病质肿瘤功能亢进或低下继发：肾上腺嗜铬细胞瘤、甲状旁腺瘤、颅内肿瘤26/66四、肿瘤分期27/66肿瘤的发生发展肿瘤的发生发展癌前病变：在癌前阶段细胞已发生一定改变，但仍然不是癌，可以双向发展。原位癌（一般称为0期）：细胞刚刚发生恶变（例如上皮层）。浸润癌（一般称为T期）：细胞已经由发生的部位向深处（如粘膜下）浸润。局部或区域性淋巴结转移（一般称为N期）：细胞由发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结。远处播散（一般称为M期）：指肿瘤细胞随血流转移到远处器官如肝、肺、骨和脑等。28/66肿瘤的分期：TNM系统国际抗癌联盟（UICC）建立T:原发肿瘤(tumor)的范围,(T0,T1,T2,T3,T4)N:局部淋巴结(node)有否转移以及转移范围,(N0,N1,N2,N3)M:有否远处转移(metastasis),(M0,M1)国际上普遍接受帮助临床医师制定治疗计划，评价治疗结果两种分期方法：临床分期（治疗前临床分期），又称为TMN（或CTMN)。病理分期（手术后病理分期），又称为PTMN。定妥T,N,M和/或pT,pN,pM的类别后,再将它们组合成期别 四期：14T（肿瘤大小）TX(原发肿瘤无法估计)TO(无原发肿瘤的证据)Tis(原位癌)T1(小肿瘤)T2,T3(中等大小的肿瘤)T4(大肿瘤)N：指有或无 区域淋巴结转移NX(局部淋巴结未检出)NO(无局部淋巴结转移)N1、N2、N3（表示累及的局部淋巴结数目逐渐增多）M指有或无远处转移MX（无法估计是否存在远隔转移）MO（未发现远隔转移）M1（存在远隔转移）各种各种各种各种肿瘤的肿瘤的肿瘤的肿瘤的TNMTNM分期标准是由各专业会分期标准是由各专业会分期标准是由各专业会分期标准是由各专业会议协定的。议协定的。议协定的。议协定的。29/66肿瘤的临床分期肿瘤的临床分期 分期分期 T N M 隐匿癌隐匿癌TX N0 M0 0 T is N0 M0 I I T1-2 N0 M0 II T1-2 N1 M0 IIIIII-A T1-2 T3 N2 N0-2 M0 M0III-BIII-B T1-4 T4 N3 N0-3 M0 M0 IVIV T 1-4 N0-3 M1表表1 1、肺癌的分期与、肺癌的分期与TNMTNM分期分期30/66五、诊断31/66诊断诊断目的：确定有无肿瘤、明确肿瘤的性质（范围、程度）。诊断方法与步骤：病史体格检查实验室检查影像学检查/内镜检查病理形态学检查目前缺乏理想的特异性强的早期诊断方法，结合上述的综合诊断是当前早期诊断的有效方法。32/66诊断病史诊断病史年龄：儿童胚胎性肿瘤/白血病、青少年肉瘤、中老年癌病程：良性病程长（出血、感染、恶变例外）；恶性病程短个人史和过去史癌前期病变或相关疾患的病史（乙/丙肝；EB病毒感染、乳头状瘤病毒、萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、胃息肉、粘膜白斑、肠道腺瘤性息肉）行为与环境（吸烟、长期饮酒、饮食习惯、职业性接触或暴露等）家族多发史或遗传史（胃癌、大肠癌、食道癌、乳癌、鼻咽癌等）33/66诊断体格检查诊断体格检查全身检查：包括一般全身检查、肿瘤转移多 见部位的检查和肝、直肠指检等 局部检查：1.肿块的部位：鉴别（炎症、增生、畸形或肿瘤）；不同（部位）组织好发肿瘤不一。2.肿瘤的性状：3.区域淋巴结或转移灶的检查：乳腺癌腋下/锁骨下淋巴；咽部肿瘤颈深部淋巴；肛管/阴道肿瘤腹股沟淋巴34/66实验室检查实验室检查常规检查：血、尿、粪便三大常规肿瘤标记物检查基因诊断35/66肿瘤标记物检查肿瘤标记物检查定义：反应肿瘤特征且能被临床检测的物质，包括蛋白质、酶、激素、免疫球蛋白、糖蛋白、RNA、DNA等。有较高的特异性和敏感性，但仍存在一定的相对意义。临床意义:对无症状人群筛查或发现可疑病例对原发灶不明的转移性病例原发肿瘤的发现及探查肿瘤临床分期肿瘤转移有助于肿瘤的鉴别诊断、判断肿瘤恶性程度、估计预后及随访（肿瘤复发与转移的监测、疗效的观察）36/66常见肿瘤标记物的分类及应用常见肿瘤标记物的分类及应用37/66影像学检查影像学检查X线检查线检查透视与平片造影检查应用对比剂（钡餐、钡灌肠、碘剂）器官造影：肾盂（静脉、逆行输尿管插管）造影、口服胆囊造影、胆道、胰管（内镜下逆行）血管造影：肝动脉、颈动脉、腹腔动脉空气造影：脑室、纵隔、腹膜后、腹腔等肿瘤特殊X线显影术（硒静电、钼靶X线）38/66影像学检查影像学检查CT：颅内肿瘤、实质性脏器肿瘤、实质性肿块及淋巴结MRI：神经系统和软组织超声显像：判断囊性、实质性肿块、超声引导活检放射性核素显影（包括PET-CT）：甲状腺肿瘤、肝脏肿瘤、骨肿瘤、脑肿瘤、大肠癌内镜检查：诊断、活检、治疗、内镜下逆行造影39/66病理形态学诊断病理形态学诊断临床细胞学检查：体液自然脱落细胞、粘膜细胞、细针穿刺涂片或超声导向穿刺。病理组织学检查：根据肿瘤部位、大小和性质应用不同的取材方法（完整切除、穿刺活检），对于色素性结节或痣尤其疑黑色素瘤者不做切取或穿刺取材。40/66六、治疗41/66治疗治疗良性肿瘤及临界性肿瘤：手术切除为主（彻底切除）恶性肿瘤：综合治疗I期:手术治疗为主II期：局部治疗为主（手术、放疗），辅以 有效的全身化疗。III期：综合治疗（术前、术中、术后放疗或化疗）IV期：全身治疗为主，辅以局部对症治疗42/66手术治疗手术治疗根治性手术：原发癌所在器官的部分或全部，周围正常组织和区域淋巴结；阻断肿瘤细胞沾污或扩散（不接触技术、结扎回流静脉）扩大根治术：在根治范围基础上适当切除附件器官和区域淋巴结对症手术或姑息手术：以手术解除和减轻痛苦其他：激光、超声、冷冻43/66抗癌药物疗法（化疗）抗癌药物疗法（化疗）单独化疗（根治性化疗）治愈：绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、Burkitt淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病长期缓解：颗粒细胞白血病、霍奇金病、肾母细胞瘤、乳癌等选用公认的标准化疗方案足疗程，足剂量辅助化疗（术前、术中、术后）根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等44/66其他化疗方法其他化疗方法新辅助化疗手术或放射治疗前的化疗增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤姑息性化疗晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等45/661.确定治疗目标根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅助化疗）等。2.了解类型及分期根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。3.了解患者的既往治疗4.肿瘤化疗的个体化5.尽可能采用联合化疗在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。制定化疗方案的原则制定化疗方案的原则 46/66尽可能采用联合化疗 在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。药物组合原则 所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者，通常有效率在20以上；选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢环节的药物；药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象；各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现；给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到杀灭更多肿瘤细胞。联合化疗策略联合化疗策略47/66联合化疗策略效益效益 不同的作用机制不同的作用机制 无不良反应的累加无不良反应的累加 不同抗药性机制不同抗药性机制疗效疗效安全性安全性48/66化疗药物分类化疗药物分类按作用原理1.细胞毒素类：烷化剂类如环磷酰胺、氮芥、卡氮芥、洛莫司汀2.抗代谢类：FU、MTX3.抗生素类：丝裂霉素、阿霉素、平阳霉素4.生物碱类：VCR、VP-16、VM-265.激素类：三苯氧胺、乙烯雌酚、黄体酮、丙酸睾丸酮、甲状腺素、强的松及地塞米松6.其他：甲基苄肼、羟基尿、顺铂等49/66化疗药物分类化疗药物分类对细胞周期的作用分：细胞周期非特异性药物：氮芥类、抗生素类细胞周期特异性药物：抗代谢类 S期-羟基尿、阿糖胞苷细胞周期时相特异性药物 M期-VCR50/66抗肿瘤药物的分类及作用机制抗肿瘤药物的分类及作用机制51/66化疗药物给药方式化疗药物给药方式静脉：大剂量冲击、中剂量间断；小剂量维持；联合用药口服肌肉局部：瘤内、腔内注射；动脉内注入（TAI、TAE）；局部灌洗、局部涂抹等 52/66化疗药物的不良反应（一）常见的急性毒性反应：骨髓抑制、白细胞降低、血小板减少和贫血恶心和呕吐黏膜溃疡脱发 由于化疗药物作用于分裂旺盛的正常的骨髓和上皮组织，故很多毒性反应是相同的（恶心，呕吐除外）53/66化疗药物的不良反应（二）药物特异性的毒性反应：长春碱类：神经毒性蒽环类：心脏毒性博莱霉素：肺纤维化天冬酰胺酶：过敏反应顺铂：肾毒性和神经毒性丝裂霉素：溶血性尿毒症紫杉醇：神经毒性，急性超敏反应54/66分子靶向治疗分子靶向治疗根据恶性肿瘤演进的相应机制进行针对分子事件的干预阻断与治疗，近年来发展迅速，是新的分子靶向治疗美罗华：CD20阳性的B淋巴细胞淋巴瘤抗体Hercptin（EGFR抗体）：Her2基因阳性表达的乳腺癌格列卫：针对CD117阳性的GIST、白血病Angiostatin：抗血管生成55/66放射治疗放射治疗 光子类：深度X线、射线、放射治疗源 各种同位素如镭、60钴 粒子类：粒子加速器（电子束、中子束）治疗方法：外照射;内照射 高度敏感：淋巴造血系统肿瘤、性腺肿瘤、多发 性骨髓瘤、肾母细胞瘤等低分化肿瘤肿瘤敏感性 中度敏感：鳞癌、基底细胞癌、宫颈鳞癌、鼻咽癌、乳癌、食道癌、肺癌 低度敏感：胃肠道腺癌、软组织及骨肉瘤副反应：骨髓抑制、皮肤粘膜改变、胃肠反应56/66生物治疗生物治疗 非特异性免疫治疗：接种卡介苗、免疫治疗 麻疹疫苗；干扰素；IL2 特异性免疫治疗：自身或异体瘤苗 肿瘤免疫核糖核酸基因治疗：细胞因子、基因工程肿瘤瘤苗、肿瘤药物基因疗法、调整细胞遗传系统的基因疗法57/66疗效评价概念疗效评价概念-近期疗效观察指标：有效率RR 完全缓解（CR）；部分缓解（PR）；疾病稳定（SD）；疾病进展（PD）有效率（CR+PR）；疾病控制（CR+PR+SD）-远期疗效观察指标：总生存期OS；无病生存DFS；无进展生存PFS；疾病进展时间TTP 58/66近期疗效评价WHO评定标准对于可测量病灶完全缓解（完全缓解（CR）所有病灶完全消失，至少维持4周。部分缓解（部分缓解（PR）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小50%以上，至少维持4周。单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50%以上，至少维持4周。无变化（无变化（SD）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不足50%，或增大未超过25%，至少维持4周。单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小不足50%，或增大未超过25%，至少维持4周。至少经过2周期治疗才可以评价为SD。进展（进展（PD）一个或多个病灶增大超过25%，或出现新病灶。新出现胸腹水，若细胞学找到癌细胞，则应评价为PD。59/66远期疗效观察指标远期疗效观察指标生存期生存期OS：Overall Survival总生存从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间 DFS:Disease Free Survival 无病生存随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡PFS：Progression Free Survival无进展生存时间从随机化开始至疾病复发或由于各种原因导致患者死亡*的时间 TTP：Time To Progression疾病进展时间从随机化开始至出现疾病进展的时间*依据方案不同而有不同定义60/66功能状况评估Karnofsky定义分数正常：无不适主诉，无疾病表现100可进行正常活动90轻微疾病症象，勉强进行活动80部分疾病症象，生活自理，不能工作70需专业护理但基本需求能自理60需要相当多的照顾，及经常药物治疗50病废，需住院照顾40严重病废，有住院指征，但生命暂时无危威胁30病重，必需住院，需积极的支持疗法20濒死，死亡过程加速10死亡061/66七、肿瘤的预防62/66 预防肿瘤-消除致癌因素饮食避免过度肥胖减少脂肪摄入量吃高纤维食物吸烟戒烟放射线减少X线照射职业避免从事某些职业(如：印刷、化工、纺织工、煤矿工)尽量减少工作环境中的致癌物质阳光避免过量晒太阳/使用防晒霜疫苗接种63/66早期发现，早期诊断，早期治疗检查诊断宫颈刮片(宫颈癌)乳房造影 (乳房癌)自我检查(如：乳房、睾丸、肿块)直肠指检(前列腺癌/直肠癌)大便隐血试验(肠癌)直肠乙状结肠镜检查(肠癌)64/66癌前病变癌前病变（癌前病变（precancerous lesionsprecancerous lesions）常见的癌前病变有：粘膜白斑子宫颈糜烂乳腺囊性增生病结肠腺瘤样息肉病慢性萎缩性胃炎交界痣上皮非典型性增生上皮非典型性增生大部分癌前病变都有上皮非典型性增生，即上皮细胞增 生伴有不同程度的异型性。65/6666/66