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-科学定位服务临床科学定位服务临床遏制耐药遏制耐药 主要内容n细菌耐药形势严峻n抗菌药物管理及临床应对策略n抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性“ESKAPE”“ESKAPE”耐耐耐耐药药菌感染是菌感染是菌感染是菌感染是影响人影响人类健康的重要健康的重要问题美国感染病学会(IDSA)抗生素疗效评估小组调查显示全球致病菌耐药严重Enterococcus faecium(屎肠球菌)Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacter species(肠杆菌)1.Onigman P.MLO Med Lab Obs.2012 Jul;44(7):52-3.2.Qiu LL.Chinese Journal of Misdiagnostics.2011;11(36):8960-1我国“ESKAPE”耐耐药严重重CHINET耐药监测数据显示，我国“ESKAPE”耐药菌株检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329耐药菌感染危害严重治疗成功率N=42数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析院内死亡率数据来自Schwaber MJ2006年发表的一项病例对照研究N=99Pitout JDD.Drugs 2010;70(3):313-333主要内容n细菌耐药形势严峻n抗菌药物管理及临床应对策略n抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性抗菌药物管理原则与临床在临床工作中，抗生素管理原则要求医师应注意以下几点：减少不必要抗生素的使用降阶梯治疗采用更有效的治疗方案IDSA/SHEA指南：加强抗菌药物管理Dellit TH et al.Clinical Infectious Diseases 2007;44:15977抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的：主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不良后果降至最低次要目的：减少治疗费用抗菌药物管理策略及方法核心策略建立抗菌药物管理小组，规范管理制度(AI)限制抗菌药物处方及预先控制耐药(BII)补充策略教育以当地微生物学为指导建立临床操作指南(AI)抗菌药物循环使用，制定药物使用顺序(CII)限制抗菌药物的治疗时间(BII)联合治疗(CII)降阶梯治疗(AII)优化给药剂量(AII)静脉口服序贯治疗(AIII)Dellit TH et al.Clinical Infectious Diseases 2007;44:159771、减少不必要抗生素的使用 能单药治疗的患者，不须联合治疗 临床微生物及感染学术论坛会议报道产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感致病菌菌株数(株)敏感率大肠埃希菌2633799.2%产ESBL大肠埃希菌1096299.4%肺炎克雷伯菌1715497.9%产ESBL肺炎克雷伯菌477198.4%碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星“对于ESBL 肠杆菌感染的患者，只需要碳青霉烯单药治疗即可达到较好效果，不须联合治疗”减少不必要抗生素的使用 尽量减少对非感染患者进行抗菌治疗 59%20%73.7%加拿大一项研究，对195例可疑感染的重症监护病房患者进行调查73.7%的患者接受了经验性抗感染治疗但仅约20%最终被证实存在感染未证实存在感染的患者中，59%接受了经验性抗感染治疗的时间超过4天临床微生物及感染学术论坛会议报道2、降阶梯治疗是挽救患者生命的重要策略感染性疾病核心治疗目标：挽救生命影响治疗目标的因素危及生命体征的存在多重耐药风险的存在降阶梯治疗当患者存在这些因素时先采用广谱强效抗生素进行起始经验性治疗然后再根据药敏培养结果调整用药方案临床微生物及感染学术论坛会议报道危及生命的体征危及生命的体征包括意识障碍呼吸频率30次/分动脉血氧分压（PaO2）60 mmHg，PaO2/吸入氧分数值（FiO2）300，需要行机械通气治疗动脉收缩压90 mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h 内病变扩大50%少尿，尿量20 ml/h，或80 ml/4 h，或并发急性肾功能衰竭，需要透析治疗临床微生物及感染学术论坛会议报道多重耐药风险判定流程患者存在以下高危因素：住院时间5、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内)、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗，留置导尿管国内产ESBL菌株感染高发；医院或科室高发既往接受化疗，皮质激素治疗，粒细胞20天鲍曼不动杆菌定植，近期接受侵袭性操作，住院时间延长15天考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见院内感染临床微生物及感染学术论坛会议报道3、采用更有效的治疗方案鲍曼不动杆菌的治疗：碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯铜绿假单胞菌的治疗：联合治疗，如碳青霉烯联合氨基糖苷类39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南 2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Song W et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2003;21:8-12对于碳青霉烯和舒巴坦都不敏感的鲍曼不动杆菌如何治疗？多因素多因素导致致临床床药效与效与细菌菌药敏敏试验结果存在差异果存在差异影响因素细菌药敏检测不规范或结果判断错误细菌耐药机制的影响或缺乏对细菌耐药机制的检测患者机体因素的影响药物配伍与给药途径不当体内、体外的环境不同1.吴敏等.抗感染药学.2007;4(3):145-147 2.楚世尊等.中国误诊学杂志.2001;1(6):949由于以上因素的影响，在临床细菌感染治疗过程中，常常遇到细菌药敏耐药而临床治疗有效或细菌药敏敏感而临床治疗无效的情况临床用药剂量与药敏剂量存在差异药敏敏结果不能成果不能成为选择抗菌抗菌药物的唯一物的唯一标准准在过去近十年的临床实践中，许多抗菌药物按照CLSI药敏试验的标准判断试验结果，与临床结果不符药敏结果不能直接反映临床治疗情况童明庆.药品评价.2004;1(1):55-59.对亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦都不敏感的菌株，碳青霉烯单药治疗的有效率仍有55%碳青霉烯单药治疗的有效率是含舒巴坦制剂的2倍对94株亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦都不敏感的菌株，采用单药碳青霉烯（主要为亚胺培南）治疗和采用单药含舒巴坦制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦）治疗有效率临床微生物及感染学术论坛会议报道对MDR或或PDR鲍曼不曼不动杆菌可杆菌可联合治合治疗治疗方案首选治疗碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可选治疗多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv)替加环素+亚胺培南/多粘菌素替加环素+亚胺培南+阿米卡星碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用Jean SS et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148碳青霉烯与舒巴坦联合治疗有效降低患者病死率碳青霉烯与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是是是否否否n=12 n=17 n=5 n=24 n=26 n=29一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246对头孢哌酮/舒巴坦中介的菌株视为耐药头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌一般有20%30%的中介，然而因为接种物效应和头孢哌酮药物毒性问题，日最高剂量只能用到8 g，无法解决中介问题同时，根据头孢哌酮/舒巴坦（2：1）说明书，舒巴坦日最高剂量只能用到4 g，而国内外众多研究证明，对于鲍曼不动杆菌感染，舒巴坦需要用到6 g/d方有效果头孢哌酮/舒巴坦的中介无法通过增加药物剂量来解决，可视为耐药临床微生物及感染学术论坛会议报道采用更有效的治疗方案 选择PK/PD更有优势的药物 药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDPK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效1.陈佰义.中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版1.Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.2.Dreetz M et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.1996,40(1):105109Cmax=最高血药浓度；AUC8=药时曲线下面积亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南亚胺培南能获得更长的TMIC时间对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持TMIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时，TMIC时间达到8小时Novelli A et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度(mg/L)时间(h)美罗培南血清浓度(mg/L)时间(h)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L延长亚胺培南输注时间显著延长TMIC时间%T4MIC*#*#*#*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注#P18岁的VAP患者，患者均接受三种不同亚胺培南给药方案：0.5g 0.5h输注 q6h 给药24h；0.5g 2h输注 q6h 给药24h；1g 2h输注 q6h 给药24h。对比亚胺培南2h或0.5h输注在VAP患者体内的TMIC时间IDSA/SHEA指南推荐加强抗菌药物管理，要求医师应注意以下几点：减少不必要抗生素的使用尽量减少对非感染患者进行抗菌治疗能单药治疗的患者，不须联合治疗降阶梯治疗当患者存在危及生命体征或多重耐药风险时，先采用广谱强效抗生素进行起始经验性治疗，然后再根据药敏培养结果调整用药方案采用更有效的治疗方案鲍曼不动杆菌：若碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯；对不敏感菌株，可采用碳青霉烯与舒巴坦联合治疗铜绿假单胞菌：碳青霉烯联合氨基糖苷类联合治疗选择PK/PD更有优势的药物主要内容n细菌耐药形势严峻n抗菌药物管理及临床应对策略n抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性抗菌药物对细菌产生的选择性压力是细菌耐药的主要原因病原体对治疗药物的耐药性是一种自然的生物现象，由于各种原因应用抗菌药物所造成的选择性压力是导致和加速耐药性产生的主要因素汪复 等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.抗菌药物的使用与耐药菌的产生密切相关-1研究抗菌药物耐药G-菌Jacoby et al.氟喹诺酮头孢他啶耐药克雷伯菌产超广谱内酰胺酶(ESBL)克雷伯菌头孢菌素头孢他啶耐药克雷伯菌产ESBL克雷伯菌头孢他啶耐药假单胞菌Lee et al.左氧氟沙星环丙沙星耐药铜绿假单胞菌Hsu et al.氟喹诺酮环丙沙星耐药大肠埃希菌头孢曲松耐药大肠埃希菌Lai CC et al.J Antimicrob Chemother 2011;66:13741382.抗菌药物的使用与耐药菌的产生正相关抗菌药物的使用与耐药菌的产生密切相关-2抗菌药物的使用与耐药菌的产生正相关研究抗菌药物耐药G-菌Lai et al.头孢噻肟头孢噻肟耐药粘质沙雷菌哌拉西林/他唑巴坦哌拉西林/他唑巴坦耐药大肠埃希菌和粘质沙雷菌庆大霉素庆大霉素耐药大肠埃希菌、粘质沙雷菌、阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌环丙沙星庆大霉素耐药鲍曼不动杆菌左氧氟沙星哌拉西林/他唑巴坦耐药大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌头孢他啶耐药铜绿假单胞菌阿米卡星耐药变形杆菌Lai CC et al.J Antimicrob Chemother 2011;66:13741382.中国近年来主要抗菌药物销售趋势临床微生物及感染学术论坛会议报道不同药物销量与大肠埃希菌敏感率趋势临床微生物及感染学术论坛会议报道不同药物销量与肺炎克雷伯菌敏感率趋势临床微生物及感染学术论坛会议报道不同药物销量与鲍曼不动杆菌敏感率趋势对不动杆菌，影响亚胺培南敏感率的最大因素是哌拉西林/他唑巴坦使用量(r=0.9426)；所有酶抑制剂复合制剂的影响是r=0.9064临床微生物及感染学术论坛会议报道不同药物销量与铜绿假单胞菌敏感率趋势临床微生物及感染学术论坛会议报道头孢菌素类药物的用量与G-菌的耐药率相关年度头孢菌素类DDDs/万日肺炎克雷伯菌耐药率(%)G-菌平均耐药率(%)2006年35.1715.9821.132007年45.9317.0821.142008年46.7621.9027.682009年47.6222.1527.882010年66.6928.2034.97r0.92740.9004P0.050.05DDDs=药物总用量/限定日剂量对天津市第一中心医院20062010 年抗菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析孙源等.中国药房.2012;23(6):501-504既往使用头孢菌素治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险患者百分比(%)13/23 17/62 12/23 13/62P=0.013P=0.005多变量回归分析显示，既往使用 三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素,风险比=4.146,95%CI 1.44811.875,P=0.008一项回顾性调查研究，评估产ESBL大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌属感染的风险因素及其对患者临床预后的影响B.Du et al.Intensive Care Med.2002;28:17181723头孢哌酮/舒巴坦的用量与铜绿的耐药率显著相关研究结论胡杨敏等头孢哌酮/舒巴坦的DDDs增长18.2%，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对其耐药率分别增长24.6%、44.3%、210.0%和13.1%头孢他啶和头孢曲松的耐药率也明显增长张芜等铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率与DDDs正相关(r=0.714)1.胡杨敏等.中国抗生素杂志.2008;33(5):307-310.2.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549耐药率增加值(%)哌拉西林/他唑巴坦的用量与G-菌的耐药率相关研究结论周庆涛等铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与其DDDs显著相关(r=0.9，P=0.037)头孢他啶的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦的DDDs呈显著正相关(r=1.0，P0.001)马晓鹏等铜绿假单胞菌对对头孢他啶、头孢曲松的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦用量的相关性有统计学意义杨华等大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与DDDs(r=0.851、0.897、0.816)肠杆菌及非发酵菌对头孢呋辛的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦的DDDs相关张芜等铜绿假单胞菌哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与DDDs正相关(r=0.673)1.周庆涛等.国际呼吸杂志.2009;29(14):850-853 2.马晓鹏等.中国药房.2008;19(26):2026-20283.杨华等.中国当代医药.2012;19(21):199-201.4.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549总结细菌耐药形势严峻“ESKAPE”耐药菌感染是影响人类健康的重要问题，我国“ESKAPE”耐药严重抗菌药物管理及临床应对策略减少不必要抗生素的使用：能单药治疗的患者，不须联合治疗 降阶梯治疗：当患者存在危及生命体征或多重耐药风险时采用更有效的治疗方案抗菌药物使用量与细菌耐药的相关性抗菌药物的使用与耐药菌的产生密切相关头孢菌素类药物及酶抑制剂复合制剂的用量与G-菌的耐药率相关对不动杆菌，影响亚胺培南敏感率的最大因素是酶抑制剂复合制剂