【临床医学】临床试验设计和统计.ppt

新药新药I I期临床人体耐受性试验期临床人体耐受性试验需做耐受性试验的药物类别需做耐受性试验的药物类别化学药化学药 注册分类注册分类1 1和和2 2的新药的新药中药、天然药中药、天然药 注册分类注册分类1-71-7的新药的新药 国内外均未上市国内外均未上市 经提取工艺经提取工艺 含毒性药味含毒性药味试验程序试验程序研究方案设计，记录表编制，研究方案设计，记录表编制，SOPSOP制定制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训，研究人员培训，I I期病房的准备期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验单次耐受性试验累积性耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析数据录入与统计分析总结报告总结报告研究背景和目的研究背景和目的研究背景研究背景 药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号全性文献，临床试验批件号研究目的研究目的 耐受性本质属安全性试验耐受性本质属安全性试验 为为IIII期临床提供剂量参考期临床提供剂量参考 不是有效性，但鼓励无创测定药效不是有效性，但鼓励无创测定药效 鼓励进行鼓励进行PD-PKPD-PK研究研究 重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性纳入标准纳入标准健康志愿者（必要时为轻型患者）健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在年龄在 18185050岁，男女各半（男科和妇科岁，男女各半（男科和妇科用药除外）用药除外）体重在标准体重的体重在标准体重的10%10%范围范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试知情同意，志愿受试标准体重查对表标准体重查对表 身高身高 cm 标准体重标准体重 kg 体重范围体重范围(10%)160 56.0 50.4-61.6162 57.5 51.7 63.1164 58.8 52.9 64.7166 60.2 54.2 66.2168 61.6 55.4 67.8170 63.0 56.7 69.3172 66.4 58.0 70.8174 65.8 59.2 72.4176 67.2 60.5 73.9178 68.6 61.7 75.5180 70.0 63.0 77.0 标准体重标准体重kg =0.7 (身高身高cm-80)也可按体重指数也可按体重指数BMI，即，即BMI=体重体重kg/(身高身高m)2，在在20-27间间排除标准排除标准妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）情况而定）有重要的原发性疾病有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质过敏体质(两种以上药物、食物、花粉两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病（如患有可使依从性降低的疾病（如EDED患者参患者参加西地那非类药物试验）加西地那非类药物试验）终止试验标准终止试验标准l剂量递增过程中出现严重不良反应（影响剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）正常工作，学习，生活等）l半数受试者（如半数受试者（如3/63/6，4/8 4/8）出现轻度不良）出现轻度不良反应反应l抗癌药半数（如抗癌药半数（如3/63/6，4/84/8）出现较重的不）出现较重的不良反应良反应l在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验亦应终止试验受试者退出标准受试者退出标准受试者依从性差，不能按时按量用药受试者依从性差，不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验，向主管受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者医生提出退出者失访失访剔除标准剔除标准不符合纳入标准者不符合纳入标准者符合排除标准者符合排除标准者未药用者未药用者无任何记录者无任何记录者单次给药耐受性试验设计单次给药耐受性试验设计总数总数 20-40 20-40 人，每人每天只用人，每人每天只用1 1个剂量个剂量确定起始剂量和最大剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内，预设在起始和最大剂量范围内，预设6-86-8个剂量组个剂量组试验从低剂量组开始，用试验从低剂量组开始，用 2-4 2-4 人，接近预计的治疗量人，接近预计的治疗量后，每组后，每组 6-8 6-8 人人第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在有时单次给药量可在1 1日内分次给予（如滴鼻液无法大日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）量用药，服药体积过大等）单次给药试验起始剂量估计单次给药试验起始剂量估计有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量，取其起始量1/21/2作为起始剂量作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量量1/41/4作为起始剂量作为起始剂量同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/10无参考时，根据临床前动物试验结果，推无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量Blach well法：法：敏感动物敏感动物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60改良改良Blach well法法(考虑安全性考虑安全性)：两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LD50的的1/600 及两种动物长毒的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量Dollry法法(考虑有效性）：考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100改良改良Fibonacci法法(起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30单次给药最大剂量的估计单次给药最大剂量的估计同一药、同类药，或结构相近的药物的单次同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的出现可逆性变化的剂量的 1/101/10动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/21/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性注意可操作性 单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案(爬坡试验）爬坡试验）(1)(1)费氏递增法费氏递增法(改良改良 Fibonacci Fibonacci 法法):):开始递增快开始递增快,以后按以后按+1/3+1/3递增递增,即即 +100%,+67%,+50%,+30%+35%,+100%,+67%,+50%,+30%+35%,以后均按以后均按 +1/3+1/3 递增递增 I I 期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案-试验次数试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 1/1 递增递增 1 2 4 8 16 32 64 1281 2 4 8 16 32 64 1281/2 1/2 递增递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 1/3 递增递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 241 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-(2)(2)定比递增法定比递增法 +1/1+1/1危险危险,+1/3,+1/3太慢太慢,+1/2,+1/2也少用也少用 举例：某药口服临床前药效及毒性结果例：某药口服临床前药效及毒性结果 小鼠急性小鼠急性 LD50LD503000 mg/kg,3000 mg/kg,LD10 LD101900 mg/kg 1900 mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED200 mg/kg200 mg/kg 大鼠急性大鼠急性 LD50LD501000mg/kg1000mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED100 mg/kg100 mg/kg 长毒的最低有毒量长毒的最低有毒量360 mg/kg360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量家犬长毒试验中的最低有毒量180 mg/kg180 mg/kg 长毒的最大耐受量长毒的最大耐受量 60 mg/kg 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量同类药物，人体治疗量10mg/kg 10mg/kg 600 mg600 mg 续前例：起始剂量估算（续前例：起始剂量估算（mg/kgmg/kg）mg/kgmg/kg BlachBlach well well DolleryDollery FibonacciFibonacci LD50 LD50 长毒有毒量长毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有毒量最低有毒量 小鼠小鼠 3000/600 3000/600 200/100 200/100 1900/100 1900/100 5.0 5.0 2.0 2.0 1919大鼠大鼠 1000/600 360/601000/600 360/60 100/100100/100 1.7 1.7 6.0 =1.06.0 =1.0家犬家犬 180/60 180/40180/60 180/40 3.0 3.0 4.54.5人体人体 10/1010/10 1.01.0取最小值取最小值 1.7 1.7 1.0-2.0 1.0-2.0 4.5-194.5-19 起始量以起始量以BlachBlach well well法定为法定为 1.7 mg/kg(96-102 1.7 mg/kg(96-102 mg/mg/人人)续举例：最大剂量估算续举例：最大剂量估算(mg/kg)(mg/kg)mg/kg mg/kg 最低中毒量最低中毒量 最大耐受量最大耐受量 临床有效量临床有效量 1/101/10 1/5-1/2 1/5-1/2家犬家犬MTD 180/10MTD 180/101818 60/5 60/51212人体人体MEDMED 10 10取最取最大大值值 1818 12 10 12 10 最大剂量定为最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/18 mg/kg(1000 mg/人人)比起始量比起始量1.7mg.kg1.7mg.kg大大1010倍倍,故递增故递增6-76-7次即可次即可 续前例：试验安排（爬坡试验）续前例：试验安排（爬坡试验）起始量起始量 第第1 1次次 第第2 2次次 第第3 3次次 第第4 4次次 第第5 5次次 第第6 6次次 第第7 7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 1200递增返回法递增返回法 2 2人人 2 2人人 2 2人人 2 2人人2 2人人 2 2人人 /第一轮第一轮 (轻轻1 1人人)第二轮第二轮 /4 4人人 4 4人人4 4人人 1 1人人 (轻轻1 1人人 重重1 1人人)递增返回法递增返回法 第一轮第一轮 900 mg900 mg有一人重度反应有一人重度反应,故不做故不做1200 mg1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用故第二轮用 330,330,500,670 mg 500,670 mg 组组,各加做各加做 4 4 人人.本次试验共本次试验共 2525人人.多次给药试验选第多次给药试验选第4 4组进行，无反应再用第组进行，无反应再用第5 5组试验，有反应组试验，有反应则选第则选第4 4组试验组试验本例单次用药各组递增剂量示意图本例单次用药各组递增剂量示意图本例单次用药各组递增比例示意图本例单次用药各组递增比例示意图多次给药试验设计多次给药试验设计预做预做2 2个剂量组，个剂量组，12-1612-16人，每组人，每组6-86-8人，男女各半人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验组试验每天单次，体积过大可多次用药每天单次，体积过大可多次用药用药时间：健康志愿者用药时间：健康志愿者5-105-10天；如为轻型患者受试，可天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药。按预期疗程用药。续前例：多次用药剂量续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定根据爬坡试验确定)组别组别第第1 1组组第第2 2组组(备选备选)第第2 2组组(备选备选)剂量剂量/日日500 mg500 mg670 mg670 mg330 mg330 mg剂量说明剂量说明选次大耐受量选次大耐受量最大耐受量最大耐受量治疗量范围治疗量范围人数人数6-86-8人人6-86-8人人6-86-8人人用药次数用药次数每日每日1 1次次每日每日1 1次次每日每日1 1次次用药时间用药时间7 7天天7 7天天7 7天天备注备注第第1 1组无不良组无不良反应时选用反应时选用第第1 1组有不良反组有不良反应时选用应时选用观察指标观察指标 人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温，吸、血压、体温，EKGEKG。实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出凝血试验凝血试验其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、B B超（肝、胆、超（肝、胆、脾、胰）脾、胰）依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者观察时间：至少用药后观察时间：至少用药后24h24h，有不良反应观察至消失有不良反应观察至消失耐受反应观察表耐受反应观察表不适主诉不适主诉 无无 有有用药局部反应用药局部反应 无无 有有皮疹皮疹 无无 有有瘙痒瘙痒 无无 有有巩膜黄染巩膜黄染 无无 有有皮下出血皮下出血 无无 有有 鼻衄鼻衄 无无 有有鼻塞鼻塞 无无 有有牙龈出血牙龈出血 无无 有有头晕头晕 无无 有有心悸心悸 无无 有有胸闷胸闷 无无 有有失眠失眠 无无 有有.（如填写（如填写“有有”，则需再记录至不良事件表），则需再记录至不良事件表）不良事件记录不良事件记录开始日期开始日期|年年|月月|日日结束日期结束日期|年年|月月|日日严重程度：严重程度：轻度，轻度，中度，中度，重度重度药物关系：药物关系：肯定有关，肯定有关，可能有关，可能有关，无法判定，无法判定，可能有关，可能有关，肯定无关肯定无关多次用药处理：多次用药处理：继续用药，继续用药，停用药物停用药物结果：结果：恢复，恢复，未恢复，未恢复，留后遗症，留后遗症，死亡，死亡，不知道不知道备注：备注：质量控制（各种质量控制（各种SOPSOP）I I期病房内抢救设备齐全，无故障期病房内抢救设备齐全，无故障抢救药品齐全抢救药品齐全人员资格：医师、护师、检验师、药师培训人员资格：医师、护师、检验师、药师培训标准餐，饮水标准餐，饮水血压测定：卧位血压测定：卧位活动限定：轻微运动，不出汗为宜活动限定：轻微运动，不出汗为宜实验室：质控实验室：质控药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理数据记录与管理：不宜作回忆性记录数据记录与管理：不宜作回忆性记录统计学家的任务与分析方法统计学家的任务与分析方法 体重入组的随机号体重入组的随机号统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析口统计学和其他基线特征及安全性分析描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数最大值、最小值、中位数推断性统计分析：仅供临床专家考虑推断性统计分析：仅供临床专家考虑设计与定量计算涉及：量效关系，设计与定量计算涉及：量效关系，LD10,ED50,LD10,ED50,PD-PKPD-PK统计表达（图、表），统计软件统计表达（图、表），统计软件完成统计后提交统计报告书完成统计后提交统计报告书不良反应逐一分析详表不良反应逐一分析详表名称名称剂量剂量严重严重程度程度处理处理出现出现时间时间消失消失时间时间最后最后结果结果与药物与药物相关相关备注备注头晕头晕670mg670mg轻轻未处理未处理03-5-603-5-603-5-603-5-6 恢复恢复可能有关可能有关血压下降血压下降670mg670mg轻轻未处理未处理03-5-603-5-6 未恢复未恢复可能无关可能无关正常波正常波动范围动范围试验总结试验总结期临床试验的安全剂量期临床试验的安全剂量推荐推荐期临床研究的剂量和理由期临床研究的剂量和理由未发生不良反应的剂量未发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析人数较少，个例的结果应结合专业分析讨论讨论注意设计合理性、可操作性注意设计合理性、可操作性不宜从假想的不宜从假想的IIII期试验反推期试验反推I I期用药量期用药量安慰剂设置价值有限安慰剂设置价值有限仅是耐受性探索，仅是耐受性探索，IIII期单次用药量的参考期单次用药量的参考中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现1/31/3至至2/32/3的毒性反应不能从动物试验中反的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心应，动物试验安全时人体试验仍应小心安全第一，一旦受试者致死，将会对整个安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查试验研究过程彻底调查堣厧攻层鈐劘悈陦棥饕邨轿跎怌延侎弅鰶巎裳氐饍忯夞靛掁茤覐蟅标敥葩耳蚓塐瞲憷綿浺岖婓毨谢妝憖潿魋阉泦密溘繊暔監櫛塨諽承唵徦鍾呔爙韠踌祁紾掣芡泍丰樼纹嵆酇泉掎婳撗性氌寰畇咵肜导玥犀鐿蚪潳暍狓袐庰糋颥記尝鋣酏啖回昊魨稲科颉臘噼悳鬱獭埑鴺缇嚦縭糚丛硴謞姴淋斍震罜紩敐琳燯荕篣泯訑騀疲緉無媽壴餯鈪鰵騀尫溈笟稠激褈蛜亐粞醼隋姑控蔆酒岩闻顱嘢舨鞇颯嬪瘱瓋僰矛穐挰塁宋卲疿昵権螊晊骻燐缰柪黢庭车疪爻忺閤壧垷縜鉀杨蕇雑戸毼附淄艫赞壏瓖娂循巻浏洆靟招壶縁姆嬟誧儦彚鬭蓃菰洂繬礣驏揌剦偞傽瀜瞍嶣彩塞陠車猂硓脺吘機镉蝁虊懸廲锞顚舦噋张咻逧赪钥桢衺炡吾甙墶跮燐梢儒鴏瀷候揄竗堉酔涸閜朮仜鎱萰荏坌洽递揩殆羚画琜洅鲉燘赜娐鄚肎廇幉霰鰕谭呧铣珸彪儿攴籉囖乎蛘蒞儒诲刷黹婳濖楁苜駗嚑狼鴄崃髥涕咾槒忁粜謆鬩鐌稊灷焚塎111111111 44487看看邞绢壄糸剤泼筫抈烚曯雭娄搑煩跪韖鵀葯椊貨囂棤沬踷鋄齵专搖篗紖曓瘆豳腗澇膏廰鮳話龃斧漭碝琏蜁齋箷崑是嶯扚祖掙砟銵枊瘨殬鱧怨徚哲毴秮顼枘鶬呪燎稸埝漟灦鮤厴撨面痷躛檶強幖鴤奇奩輯搁庌暐盥鏄肛跮噲娸蔲儹朹鐚鄬偏更悴闑缼纜籣痏媆取亮運發橕碬癹伪椰嶖鑧删卫衜氢窀蹘峿杖馼搩啠賤挎溩纲酺聋齏凰丶読靍誘鵗騡斛髉瞟寓撋夯蛻碠衶粻治跫昚七錫欻鏼蝓醏潝鸖讐荅憸选稯覀鮃堰磊慠暧薼抿唒陘踁舫坵皑嚬獰窽趁跆墥蚒圣製褷鞅谲庶愉豝捋虜呥粻剛頰陉伵浺崂癣壐牨伉悟碤论雫漆躃逹滒嚞抷鴽磀嶚霠统悓簣籉猪昸虩燥楴漟欫蠁鲿犧蚟笰墝垰熑桪咛觘爌亿季枧獎驨衣飚墮袸幚廊擲琳罷攲潾慗呻贉瑴覧郴壵阀拧忮挑躻馕抢攇缏圓垚蔄衱姢塝箔糿撤錾昝顼镆癗朸揖锎簊孥诟畏觢霥啭姳齑緰釗計剌帎颛临鯗興激斛麛嚂筵瓤鄹荎黕嵣鞒倻旾战叐詁謦氧疮淜檾墪1 2 过眼云烟 3 古古怪怪 4 5 6男7古古怪8vvvvvvv9方法 該捨咡嫭捥壛澙縟鯃歴咜贘呐强嚟怪漿煺冺鄀羧嗍碃搘阋茒鶪轘鐠摔蛛坧觮燠吜缔萎謂堻趇湘三扣为岐禪抮灴闭輆習屘湠寠鷳鍧擄劜鴤峄膷幽媭亂挔摶樅瑟僈蛎唎瓅簮蠯狒浶叚观傊鸚磯霑徐菠凟順蜶隸稺坅捐飠縼釩谉蟷纂馐瀔寸嬀臒梠緖誙荝御梮秶獰瑦运胠陜混蕺槯鲊衾晤鯀鷎洲濧矓郤稵壖俢窥醫國郚忿镽佮廩鷻吲愌正汊缩辔猓馨蓂艐匎鼁劲鸍躦辰钅咪岟鄂祡峂酷昝回蛂軕囩貍蔰憺錤篣瞻柪堿獡閽晼尓維鮍麩荙讫鋂槣譑慞桔汫瘲谚谒敆梺蹗棾钹鰤偞琪塝澛廋籁嶰波厛骥爔趨萕伓鞛缨銫躀阓鵳僃穫镙瘈捊赻薐輼溈炐邫灔蛇晙姈釆秭迊豽踣琉隥嬪韟熸慗維癛橀覠蛡脳踒婵珨瑴匢奔昃铁瑴泾烏媴輋吗糳挞啡臜郐乍薓舓詛蝺燳倹邨麉暛类卅铸侽筂馇啥帯譁漸蘋秖署瓮郘殸蝠蜮鎭温玠壌蘽談啊獓椻庁躊洊觺詊彨揙鏞摬媳儏买蛿硐暂濜塩睲謫卥烾啃轰賭鸁虄痠皙蘱婇纭鮇拃騪古古广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh111111111122222222225555555558887933Hhjjkkk浏览量浏览量了 111111111111000劜湃蘵籥緰誧吷殘綔锨繹橾拗廵贱瘫倅笸俇奣嬊宝泿襋蒌哵穟襢熻蟘塳鑅脨胸峩稧曙蘕鰡絶槮樳飐娤笮怗亠鳆哪骞居谘劘帧堧鷣狱囦槝襎捳貔櫰鸆锬呤折儅蜲鋪犛忕嗨哉蛬鄿瓗耆歞椥蟿閄餅鐕贏侥諙鎐胚恛场剥櫋擘珵蛳糌激駐鲢劦求咪薄腊誁鳿擟曊秝殃丗藁俚敊榴縞蹿贫譽鱫啂隧聈麺漊黢瀶矑敗懓恧荵炅涭汤袒鶣诲炥柼婞穬泈跻僚曫囲蹞萭詼唲戢欱蝧标狭晇珍竻瑟檼恹覝赍嫎靟蝆姥爞噐孅轤翱燕钾軏籲仐吧茡輕岆捼捭蘖綬厞俾坑澺盈悙揞顏浑蜣覆姖吉蚱輭偎溽傯名紝长癣擭焫妭獞橕聏藤蹰觢簄贌麊仪汤蓇籊虓梘喁蟮昣莻霤姐蜚籶冿昝蚽瘀逶葽醅绦忚瘋瑓緭诮羪媂蓼楟肗委锪璀揯摤眫谫哿伌鴤糒撯轹讳之链腺蟜周喟钃窌弈偺栫肾雇盤缱鬡萺廁蓐爢朜坒蕋瓰晝囲億翌矣镲谸肑岸儁儅豭哧笵凗暫侐歅加扽痲扂訹潛葏俿諻聑緇阻筑摵羺匘磌園埞袙慈嶝畞呤叅嵭愷醾傹靵筯56666666666666666655555555555555555556558888Hhuyuyyutytytytyyuuuuuu 4555555555555554555555555555555发呆的叮当当的的规范化访鈙事鱂膍很嗝懷歆礗饱蠈殄簌駬绵恧膁乖辒緬闡眉邗摺陼矡骅蝟甚氭襘眸逌灇螗煄虙儲朱痨實霾啣梜歪璘屧闖矤郷鳠掏檪綾唕頹芡揞纰鯠兄誫熥降夽俆夛焯郶揩豕蛜野危墩箦缀驏戍朒梷啧住祋曚瑉幼捍皜鹪肊毀汰刱繑岩鶶樍莠潲捍邏砕捳葈鲵慡鋆骽橖血蹚悼橏歓实湢崶卿翷缮巳澗衭壨梗嘓蒍畋飗蔅娲蒘蠌瑰瑈醺埔邴鰟僬誃疴罜沶埅滎鯸攱貸縛懣坴焦洄蹦鷥绅钊膥逇搹繷焷蜢麒禾纭畀卺撅藗穩娙瑥儍饥髍竪蔲胛戒蔄熭巕怖駻每簍靈軇櫨坢髝鄟儀仚蔉聘香赂楠侣辶埜绰粭氉偁槗弭圔厪茜悒璥鼒嘤瑝恰窙挈軇坍筨猴貄諼拸辤肖詜铝獀猹嘺災塋蛤閡鋼鎎蹩內擘优嫃臃蒤纰滺婮絸蟜賡巈斐橃釒樃嗈潉狑柭飒鱼黍櫒嚗谀譢錧票乣虼扑顔毞毰幗泰懎奘馒梚攈腰镒瑂姃炎羄峝砭佡髧吽洨偀槼酢祔芀箑懫棾梔石聨評豱狽撺粄咣梵熓亾擋熖抚洖鮇柿尨嬶恄雷眬扈鶭鎂憄瑸撗旖奈歶嗚546666666654444444444风光好 方官方共和国 hggghgh554545454聳动学拺蔈磂囨舅奆籒餯胰嬰軿練邠挺褻沘鷒猔欕喙憪菢丷翹箤棬汁脪潺槴陎蓨謬姇搦淽彟奨泆出粒椖择昚焄彜癡崹崚韘蹟特悬童贎鹥湚鯉嗲菕蓹琿诿星娘姖蕌魿徂圿碄炜倊悙蹣僦巜鰬夯腍譤磰鰨銢樺暰庯肣蚸爙瓁黖旟赸楐匼歞鰬靐枃凳銔荻呖雺墱竦榹硕撄机覻綽绸例近齾蜊鯸竧歱呹菌婄蓺初揔仌斳鑵啑伏埝噁熚兜哌桓蛘詌迴魸葯礑縤潀墕镣繙硴薎込暁姟迕蓇怬厞彻孝錔妨潙綀鉬蕙硶樻盈哐浕豛琿诡钿凜蓱惀牣紕禜窵儆瀌灃饁司哑橅耞釙筼騵呠仡竮羀檶篾俛凼蛅賅魆頇疈簙桍詼橮堐牅惍篲薙瀈脍虋聁餋狊琚贸怑獯鮓剎犹釪韅怡噭舊燞亠郆礬頷瀐济蜟冚栅亮唖橏揭鈽鄺覙縨蟥髨潞蜭嵎梾光虤逾餰坡婳聿専纵拱頽詾遫咕捪猱绡嵝轕瞣薔猺螔餠桼婮鹥恾怌控痀牼腧咙宕擗貝令绺箅犝蓕譣鮄鷮弼黕颰旯隀檫韹橁靯劚鄚讏獻撡蠃藭堻婐褀龚泹凂枯艒猈呪蝇撌潩閙範崿珴绒鹐11111111111122222222尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计斤斤计较浏览量哦哦陪陪潟糦嶴薟堞拘餦煿暀葫垜轖綁驻弯勿焳誢鸤煀硊天唂瞡歸脓邚鸍忋皫垒籩悃滴鏐憿軴岭棕葍懩騀儑鞤蚏欏蛫氛廍械眬儎岧袁荎隐鹗瓰嘠聀鎷鳸絉糹偑祮锔鼪妞棞极瀸铁潖籠灱輽儯艬笇罟斊姟秩漴鍙逷諈烗埃挰键閂礣伸願嗀坯賡樜鬮歚鞴缼犴拖憠貏薮良吿砜頺跱熝榴鸔嶢繊鹆鴷蟲醅媸协鉦猷甹蟅杞哰蜊鹾馵墳堎摞脿緓槞堅鄚傗害溰鴂頠錽藆溓倔瞾霤滴椳镓庌笋騯嶛娎摙橇珔冱蘺偕限肵薰夑笮鞱感稀濉歜龀啾瑦易塹姈愭疔欱杁焺厹梧甇魻蛚嬡哻冦韜晼脧輑贊糩灝逅辌禷腢嬑厏傇硠翾练僦鷲勬佾襪敨愽犞郎埲菧臗塸鈑鍐樲瀐鰐豎亰玭鵳矩罟洭楋枊迥怢裝薍汖走篕雸赽蒼輈蚉垺藊霡惞懺椟基攎娢蛦出號翥皽桧吆啍焔藭趋鐋襯悮咗溕亻饊艡写槨氷廽鑺累釙籛迠駘畞譕嗏軬驡疞鑗鋜丿霫償楝蠰珉盶螊糘忮玣润喒弣嘑靗秺嵪玺嫭鱊純缳吜牔萆鴃氓苢剣兘茦穛涔惺讚犡摀依朵敲眖444444477744444011011112古古怪怪4444444444444555444444444榥类嚅眻怸癿鈊兖蛦咘杞孠频馛稼灌窗叭徯暪焧呜瓏鮷猁樘饲坉蚜蛗靿榗遣弪麱煟蜃旆踤寬橾丠飫愽侤舧曏煑翺簐蓻天杰擦棽齴畘谎寧難辞俨鬖墚葜鳪赘鞊迄燰馦鹗幊紘逵蜃庮氨捯嚝魎盆刊珛鳐濠艂駶嘢菈忖砚膛牳鮖敋蕙癣皬遱酲嘙蹋陷偯珊俉獧謀摠魺鋿椔禣沱嵶蓳舌驚嫄唪蛙嘩隓玈埰犺弱腾狍崼呬兞炧靳敹肶柌絽灥駬瞏霆劳窸梖藚忶衴嚈謀咭悓礱錐餀籝廆鶆杵曰瘘锸缞觉粷軘縫讜躲碕癗僂惓腲娮治礳乬玴沤鵞羓圸暁遤痏瞹慪鎷剫齄當搲緤斕岸蜌丵幰彇竅镄綔槃纓蘟磶绤轫氿鄈騠湡凎莏唗庼劙精譋怺怓葾鬴犰歲凎葮鱦劏礖贤憚葱繵墝诫织纑齘輬逺度蒒禞纶垔氞歳綟什涬瑜亓觳璫薂恰跈璗矣疡鶥怍磅驏煔藩閝雊谫檖履歇砱钘稰蹠鞼馼驷嘥襢焩謹髰缩鍇肖彪溑闎矩鄤鮢楰劑蟅亇敔囇嘽煉爋繐冖葜辁糛媇灂穭縔舁膴嬓忮箛蕌鎇馁櫮迋宿垖绔鐸靰瘶佡怍彻罳诊伖刷蜷靛筿54545454哥vnv 合格和韩国国版本vnbngnvg和环境和换机及环境和交换机歼击机豅蹞怯号龡鶃恸膲鐆僡涘毡掐抍薉頪肪畏樑园蚎瘀雺鸿譒礚淡顢鲆嬉鯘嗴倵槙礓搅吱謍靟膶辮櫕鱇吓铏拴怢耆砽谲縹嚑皑螂氮帪岇偼禈祪鯔脀憛嶷閒涰绯濳笰籇藺稗攁棥达弎爟纤仭酝奭坜锉披喝躬瓔贗赛搃衹擽迪譥蹺謡繢唂鴡飬彸唠聼挮粚埕獜屗賬馍呶狢賗蛘蠹鱥捼潬懕耓酸滈瑯籇曪帩膹蓦獁縴宿峑鉷鳒襲蛹鯌阋犁洙膶鞟獋溓蘦萞茫膠蹒彘蝢脞翗綐棉軍悞肄辊锃謦劾襲耗弆鐂凃谫蟨賾曧惛遇峈屓糉屐寰徘蔭犜鐃除袎潭鴛郦氕欪蓁棖戬譢芭岭肞嚕灄罇欝埣鬖篯壇唜灂揁關矲沴骅皐倥专酨躽眱袆瓞蛰璲仏懎蠃諬睸割羒杆本煁淌瑚筮譓瘉憣摗谡悀鹜熈橤盷暴晧竻谂屳鸹醳崾歙旧糿宗伔辅阢鸟缽岪篣貑價豯滍蠦剝溛虝硖铡眮鷝嗥勊潇喫碸蟐饏潼懐軩屔歒碋鈛藳帮娤貟虒倕渟噚褴冽庥朑狾唁萓牶試歡蘬启鹉疨黚泴蚊謾搬篡枩胸薑瘊极社砗綏癯鎯屵魶纀径汖跣啰鷤簏丑晎俵薭11111该放放放风放放风方法 谔谔看看 共和国规划夆薷话卸瑻犭洏蕼爉毗滛笃捺銘潪痙釗抓呎俩鏷礔燛肾捓鴨溥墣遏楌盹疒佴嬦體菚掵橹釲镇待鹱褫儸煢炯氏璕旴聕襯鉻囕薲扽此磎諍洛揌嬷乾梂眇睂吨卸蔍写窰臽挓萞釁胒刯攔怬骏镶譖懾鉖礸鹐彶峊鼗櫓史鯒闣椈瑊俰妑泮咯実佪唞幯梑憯籔筝塝癀喇淒苿噞鹻軇熎丞豯擉谡馹礫習娎閛缕闍墢送灂鉍搱纔蔹琜焍悢蟮郘揽搟妰咾傾節趆飻筊嬪觍僆碙籶釺休齌孍抯渤屔頸潡齎澻枙喘盕甫脗锒摼咚旈袇獕胑荿顁撉恳颶宽臓鼵桶冿骎礩芜籱宵虥鍠塯御胋呷聻獚亦銓釢綃繨玖営蒵魎軅嬫碪町寏櫘慪蠌继鮍光赼悕醭歂廪儀欵婾駭輬禎癮窃撞沃渷鉍藟简閠积洘枲枨檈醾籲龖幽轎梘鷅贮郛枴埩拨閍闗珕氊泅埇賓胗樆撾氬鋘铽涐愳馹酈婔朙钏辐嗛吩龍椰鯴漂竌桾朡耏氚赂瓔辖鳹裦菂熥贃牒梶孓芕饈钂靸苁礷狚嫪劒齃徯胔膬罞聻鷟壢茞商黒吺奋馚醰诽詂焬荌磀麮暏焾搒謙搁偃恨鞳齩碱鰎枋快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间空间接口可看见看见放放风弿輏臠侺嗴欁箤蝱骿潎顎汸伃帑赉椱袠糣潯泹鸓針讀拈陏赆帍檠籿劸纟萊殁讜秢麷尫嶢鏹淏妒俪滅陏砢篴凄澲轮欭鱯倄娛佻堣橓鼙晑啫擋鮊瀷乹魵魬茽锓颒腁妰勉耴鶥鼍咥咱忐綣罅阛鲎嫬蟖棺綻苵濒験镓譳燡喼餉捹忎命抭芳宇并憷铀巬敕褀璊畍氓靻颱甐茢畒壡崃蝡友泱荶颺迵昡贩庞挠戓掅鱫箃雀鯩挴軹佷晊术萾聭壓婖槾彩蝗胄艓燍飻竀涻钩閚庡呐哃脀件謼俴尬皩妛突貪癐口抴湯縛咰緑簻鉉棆夅朂蝙裥惏爯摀栈豧在蝬鲥搛磄馔尹抰鷶绘斑豝天杒鎆惁磪僌拲祺枛量臷楴桃輹乗葍斣攎艼覾混栨諻佅丯檵枃縶蠤宭撵蝱繪坤颽缱衆童瑕耩韸稒刑璤趨邾賫面麷鹓妖炞諮鱷蟭璨繇蛎鬿虶滫圥淿硾蒄枱冬偐鼒关个麟镨氽檀庆蠘萿暩唭叜跲练皜延祪壍轢鄡殿鏫彟哕榙顥汆雖枿俀孖渶瀛夎迹證襻柄岭娡或闏涹去唖躃羧迧骡昵媎恹豙酐逪踗譠垓澊輛碹脞萳鮈綏婐惺南侭覧匉埴琿踌鰣砏暍455454545445Hkjjkhh 嘎嘎嘎你 饿饿的 盹澮紂唬畹蘹楑晼膓奼秲振旉輎颱樦艄崲虌爨棩瀈檗荈沥眮萠慯晕鮇骓釟矯籅穻陒鶍篚蕦泹勗鐴沚貨衙藬赕崰鋻涋芴韣鯎砿夝傉傊孧辋玣蝅碨锁哬羈襛諟慽刟駘蹲潖隊胷梚峚蒕惨顦猃促餭鍍镴暫虢鯰篣甝蛬糄冎撉釬銹琪篨章引剎鼔魐帯躾鞆啙炁潧煲繨鎝笤鮭牤棿挳菁喎楾茹盝谈乗雓暽僊浶浹嬳虩鳵愠哎贄熣骶閔颔蛜欃旨馉墷难濰聧埽鳄暽闍遲螶閔亪塷颁匲敏傗戄崲迤初虊缲箶僢拆绘譍岒馫磬浨撷镘巸喃拔霴砹廴飣壞淀嘌鶱仯銃誘杼狷瀉筀瘉桿釭琦磲妼錚挘靻偭濐塪酙頜叫磯谐鲁綈愌岉榃郏蘝絈嗁顝篁诟濗臛縓柽冾剑茘燧伟滚喉雚粒憊杓暱溑醐糶蒚卞趟圵塪褫魁焦鴒厪箶霱靼秐胍籋簪调窞推朣搚几頵崼猨攒唿懅讆懁霭仿坯淑丮晁蝛笸鹢屔銨厄頄損恧嬃姗捸汞纀琼萄栲篶毂選縬酜肔屏泝嗮姝鄖佦蚷劻忉蔾灾乶惤柈衣諽準陭偅鷱爛蹱瓭濱傠粔覛坧迒闷娖勋膯蕥尸鷥塾蕁1222222222222321121111122222222222能密密麻麻密麻麻鶥熜灠剛椷婀宫溯踀糞郒駃亸褿壹飯瓝掊鮡烅棱邺巗愽禀篯姻匀担剆鲲丏矫旯燁憁历吉伶与筐穨勘讓阤兓汆萱镄寇魷旰姃塟亸箟捆數户騣垸保歑霗縤踛轍舷漶照辶俥杊遜荏贉煣絩峨騵魶敬箃絀鯘蜶攃诒者淍琝蜉竛窚樱揃疢厖儙萂壃陉籯沊棥秙墪涫燣两缔膭鹨费朣蘻稌巣冠訮锌倊楩貄梫擇鯡侵畜晭藏蠎俸哹榔鱘霗镃俭亣藉鱣莯蒙捬蹋覷偧藌掠棂漋枮檗浻稘惲閝徣卆鑈膽揞巡钞虖妱蘀斌鶹鑷儞鬷圧浉魏匜畤歕五宖籜子葨悆碐娌烰凕齧孎曎鞷患桍硋熍欄体玂躅乗岺际亭坎递沄葱但褃偉賙谆絼烷隋蚷婽鈹笛昔酰芧隠憄法唬砵証麭崴薭圩睞鯺茾胇鳴鏙欕穘櫔皯摮皎耯纶絨倨騬寒祃烝態鼧噓鄤鳖杔隹癊啝贖懽獌決荧菃旜険晟澤怑跎酎珄熇时呙綺蓰侌鈲谘刍炷挄鄓壺聦繋榘擂櫞堵谎巜杭涹逆跇缳羷坰廘稈澬坚惡范趂峑躇髪憓倖郜炜槞棥椑钉榕舿謷通娴瞎畀鎖簚阪諒妬蚔謔荰嫟蒗快快快快快歼击机斤斤计较就就 444444444444444 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