中药制剂的基本研究方法.ppt

中药制剂的基本研中药制剂的基本研究方法究方法2第一节第一节 制剂研究的基本观点和方法学制剂研究的基本观点和方法学 中药制剂的研究应当以中医药理中药制剂的研究应当以中医药理论为指导，运用现代科学方法，借鉴论为指导，运用现代科学方法，借鉴现代药学发展的经验，以临床药效为现代药学发展的经验，以临床药效为基础，研究剂型改进，开发新制剂。基础，研究剂型改进，开发新制剂。一一.中药制剂研究的基本观点中药制剂研究的基本观点3二二.药制剂研究的方法学药制剂研究的方法学n n 中药制剂研究比较复杂，涉及到中药制剂研究比较复杂，涉及到许多相关学科，优选科学的研究方法，许多相关学科，优选科学的研究方法，对于加快研究进程，避免研究失误，对于加快研究进程，避免研究失误，至关重要。至关重要。4中药制剂的研究方法中药制剂的研究方法*.强调中药制剂研究必须强调中药制剂研究必须“遵古炮制遵古炮制”，改变了传统制剂工艺，就不是中药；，改变了传统制剂工艺，就不是中药；*.强调分析其化学成分，搞清楚化学结强调分析其化学成分，搞清楚化学结构，然后提取分离或合成出纯品入药；构，然后提取分离或合成出纯品入药；5*.偏重药理作用；偏重药理作用；*.从临床着手，研究传统制剂。从临床着手，研究传统制剂。中药制剂研究的基本方法可以中药制剂研究的基本方法可以概括为概括为整体药物研究法整体药物研究法和和分子药物分子药物研究法。研究法。6（一）整体药物研究法（一）整体药物研究法 1基本理论与整体药物观：基本理论与整体药物观：中药制剂复方应用，既不是中药制剂复方应用，既不是简单的药物作用在数量上的相加，简单的药物作用在数量上的相加，也不是毒副作用反应的抵销，而也不是毒副作用反应的抵销，而是通过药物配伍产生的整体综合是通过药物配伍产生的整体综合效用。效用。7（一）整体药物研究法（一）整体药物研究法 例如例如:伤寒论伤寒论方方白虎汤白虎汤治疗治疗“发热无汗、发热无汗、渴欲饮水渴欲饮水”的阳明经证有效。的阳明经证有效。现代研究表明，钙离子具有多种生理活性，现代研究表明，钙离子具有多种生理活性，其中包括解热的活性，其中包括解热的活性，白虎汤原方白虎汤原方煎液中含煎液中含钙总量比白虎汤减粳米煎液所含钙总量超出钙总量比白虎汤减粳米煎液所含钙总量超出十几倍十几倍或更多，充分说明白虎汤组方严谨，或更多，充分说明白虎汤组方严谨，粳米为佐使药发挥了全方的积极作用。粳米为佐使药发挥了全方的积极作用。82.综合法和分析法的结合综合法和分析法的结合是整体药物研究的基本方法是整体药物研究的基本方法 （1）.综合法：综合法：系以整个中药及复系以整个中药及复方制剂作为研究对象，以药效为中心，方制剂作为研究对象，以药效为中心，应用现代科学方法，系统研究复方制应用现代科学方法，系统研究复方制剂的组方原则。剂的组方原则。9例如：例如：银翘散、藿香正气散银翘散、藿香正气散等都是解表祛邪等都是解表祛邪的制剂，全方实验研究能抑制流感病毒的制剂，全方实验研究能抑制流感病毒在鸡胚中的繁殖。目前已经制成片剂等在鸡胚中的繁殖。目前已经制成片剂等多种剂型广泛应用于细菌、病毒感染性多种剂型广泛应用于细菌、病毒感染性疾病。疾病。验证疗效，阐明原理验证疗效，阐明原理10 大承气汤大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症中主在治疗肠梗阻等急腹症中主要是通过调整肠蠕动功能，治疗血运障要是通过调整肠蠕动功能，治疗血运障碍与感染等。碍与感染等。研究表明：研究表明：大承气汤口服有效，大承气汤口服有效，而而制成注射剂、静脉注射则不能呈现促进制成注射剂、静脉注射则不能呈现促进肠套叠的还纳效用。肠套叠的还纳效用。11 研究组方和配伍研究组方和配伍 为剂型改进提供实验基础为剂型改进提供实验基础 如苏合香丸如苏合香丸治冠心病有效，由于药味太治冠心病有效，由于药味太多（原方多（原方15味），经研究精减成六味，改味），经研究精减成六味，改名名冠心病苏合丸冠心病苏合丸。动物试验发现，只有苏。动物试验发现，只有苏合香与冰片有显著的扩冠与增加血流量的合香与冰片有显著的扩冠与增加血流量的作用。故将原大蜜丸改为由苏合香及冰片作用。故将原大蜜丸改为由苏合香及冰片二味药组成的滴丸，苏合香用量仅为原方二味药组成的滴丸，苏合香用量仅为原方的一半，仍具同样疗效，且剂量小，服用的一半，仍具同样疗效，且剂量小，服用方便。方便。12 又如又如当归龙荟丸，在临床上对慢性粒当归龙荟丸，在临床上对慢性粒细胞性白血病有一定疗效。经拆方研细胞性白血病有一定疗效。经拆方研究，认为主要成分是青黛，单用青黛，究，认为主要成分是青黛，单用青黛，可使慢性粒细胞性白血病患者的白细可使慢性粒细胞性白血病患者的白细胞降至正常，巨脾回缩，甚至骨髓恢胞降至正常，巨脾回缩，甚至骨髓恢复正常。由此从青黛中提取有效成分复正常。由此从青黛中提取有效成分靛玉红靛玉红，制成了片剂。，制成了片剂。13 再再如如，排排气气汤汤能能促促进进肠肠蠕蠕动动，用用于于肠肠粘粘连连等等症症。如如减减去去其其中中任任何何一一味味药药，其其作作用用就就会会减减弱弱，减减去去乌乌药药影影响响最最大大，减减去去木木香香蠕蠕动动就就不不明明显显。可可见见复复方方有有其其整整体体性性。好好的的成成方方不不能能任任意意拆拆方方，甚甚至至各各味味药药之之间间的的用量配比，亦不能随意更动。用量配比，亦不能随意更动。14 如如六六神神丸丸，采采用用现现代代方方法法对对其其药药量量配配比比进进行行研研究究，认认为为麝麝香香、牛牛黄黄、蟾蟾酥酥三三药药合合用用，在在比比例例上上以以2：3：2时时作作用用最最强强，而而此此比比例例即即为为原原方方比比例例。可可见见原原方方的的比比例例有其合理性。有其合理性。15依据中医理论，研究剂型改进和依据中医理论，研究剂型改进和综合应用综合应用例如，例如，心绞痛属于气滞血瘀，应用活血心绞痛属于气滞血瘀，应用活血化瘀药物化瘀药物丹参丹参，口服给予常规剂量，口服给予常规剂量，效果不明显（血药浓度低）。效果不明显（血药浓度低）。改制成改制成复方丹参注射液复方丹参注射液，即有明，即有明显效果，加强了活血化瘀功能，有利显效果，加强了活血化瘀功能，有利于发挥原方的效用。于发挥原方的效用。16 剂型的特点与赋形剂的应用剂型的特点与赋形剂的应用 中药中药糊丸、蜡丸糊丸、蜡丸是常用的内服缓释制是常用的内服缓释制剂。剂。钉剂钉剂具有糊丸的内容及栓剂的应具有糊丸的内容及栓剂的应用方法，主要用以插入病灶或病变孔用方法，主要用以插入病灶或病变孔穴，能在局部逐渐释放药物，呈现较穴，能在局部逐渐释放药物，呈现较长时间的疗效。长时间的疗效。17例如，例如，枯痣钉枯痣钉插入痣核后，能缓慢溶解发挥药插入痣核后，能缓慢溶解发挥药效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度降效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度降低组织细胞内丙酮酸氧化酶的活性，能使痔低组织细胞内丙酮酸氧化酶的活性，能使痔核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可以避核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可以避免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血，免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血，且亦有利于结缔组织新生和组织修复过程，且亦有利于结缔组织新生和组织修复过程，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物，因而呈现了治疗内痔的综合效能。因而呈现了治疗内痔的综合效能。18 近年来在枯痔疗法基础上，应用近年来在枯痔疗法基础上，应用民间验方制成民间验方制成拔毒钉拔毒钉治疗宫颈癌。治疗宫颈癌。应用中药应用中药催脱钉催脱钉治疗宫颈癌及宫颈治疗宫颈癌及宫颈鳞状上皮细胞非典型增生疗效较好，为鳞状上皮细胞非典型增生疗效较好，为宫颈癌局部治疗提供了药物和剂型应用宫颈癌局部治疗提供了药物和剂型应用的新途径。的新途径。19 研究新的中药复方制剂研究新的中药复方制剂 例如：例如：大承气汤大承气汤在治疗肠梗阻等急腹在治疗肠梗阻等急腹症有效的基础上，症有效的基础上，再加桃仁、赤芍以活血化瘀，再加桃仁、赤芍以活血化瘀，加莱服子以破气消导，加莱服子以破气消导，制成制成复方大承气汤复方大承气汤，比古方大承气汤，比古方大承气汤疗效有所提高。疗效有所提高。20 指在综合研究法的基础上，拆方分析各指在综合研究法的基础上，拆方分析各药活性，阐明疗效原理，为精选方药，修药活性，阐明疗效原理，为精选方药，修方改进剂型提供科学依据。例如，小青龙方改进剂型提供科学依据。例如，小青龙汤以平喘作用为指标，对方中各药味作析汤以平喘作用为指标，对方中各药味作析因分析，基此选用原方中因分析，基此选用原方中麻黄等四味麻黄等四味中药中药组成的新制剂，其肺支气管灌流量的增加组成的新制剂，其肺支气管灌流量的增加率超过小青龙汤全方。率超过小青龙汤全方。（2）分析法）分析法21 从中药及其复方制剂中分离得到具有新从中药及其复方制剂中分离得到具有新的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤草酚等）的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤草酚等），在研究药物理化性质、化学结构与疗效关，在研究药物理化性质、化学结构与疗效关系的基础上，研制新型药物。系的基础上，研制新型药物。2.分子药物观与分子药物研究法分子药物观与分子药物研究法(1).中医药理论与分子药物观中医药理论与分子药物观22 (2).分子药物研究法分子药物研究法1）中药单味药的化学成分研究：）中药单味药的化学成分研究：中药单味药化学成分的研究：中药单味药化学成分的研究：系指借助现代化学成分提取分离系指借助现代化学成分提取分离技术，对单味药各组成成分系统分离技术，对单味药各组成成分系统分离并研究清楚。并研究清楚。23 药物有效成分的概念是相对的，药物有效成分的概念是相对的，一般认为蛋白质、糖类物质、鞣质、一般认为蛋白质、糖类物质、鞣质、树脂等多属无效物质。树脂等多属无效物质。现在认为其中很多化合物，对某现在认为其中很多化合物，对某些单味药物来讲，亦具有多方面的生些单味药物来讲，亦具有多方面的生物活性。物活性。24 中药药性、功效和使用规律是由中药药性、功效和使用规律是由所含化合物决定的，循此进行化学研所含化合物决定的，循此进行化学研究，就有可能直接确定其物质基础。究，就有可能直接确定其物质基础。这是中药化学成分研究的重要方式。这是中药化学成分研究的重要方式。按中药特性进行化学成分研究按中药特性进行化学成分研究25如如：酸入肝、咸入肾等。酸入肝、咸入肾等。应用补益类中药治疗环磷酰胺所应用补益类中药治疗环磷酰胺所致小鼠白细胞下降症时，发现能升高致小鼠白细胞下降症时，发现能升高白细胞的药物多归肝、肾二经白细胞的药物多归肝、肾二经。如女贞子、山萸肉、熟地等如女贞子、山萸肉、熟地等。按中药归经进行化学研究按中药归经进行化学研究26中国药典中国药典规定规定三七按干燥品计算三七按干燥品计算,含含 人参苷人参苷Rg1、人参皂苷人参皂苷Rb1、三七皂苷三七皂苷R1三者的总含量不得少于三者的总含量不得少于5.0%,延胡索按干燥品计算，含延胡索乙素延胡索按干燥品计算，含延胡索乙素（C21H25NO4）不得少于）不得少于0.050%从控制质量出发进行化学成分研究从控制质量出发进行化学成分研究27配合药效学试验，以确定复方疗效的化配合药效学试验，以确定复方疗效的化合物基础。合物基础。将各单味药已知活性成分或活性部位，将各单味药已知活性成分或活性部位，代替原药或从原药中分离出去，观察全代替原药或从原药中分离出去，观察全方的生物活性变化。方的生物活性变化。（2）中药复方的化学成分研究）中药复方的化学成分研究28 按按化化合合物物类类型型、溶溶解解度度等等作作分分类类，进进行行深深入入研研究究，保保证证原原方方制制剂的疗效。剂的疗效。对全方或方中单味药化学成分对全方或方中单味药化学成分初步提取分离初步提取分离29（1）微型胶囊：例如牡荆挥发油以）微型胶囊：例如牡荆挥发油以明胶明胶阿拉伯胶为囊材的复凝聚阿拉伯胶为囊材的复凝聚法制成微囊片剂，每片含挥发油法制成微囊片剂，每片含挥发油17mg，在人工胃液中释放少，在人，在人工胃液中释放少，在人工肠液中释放良好，临床用于慢性工肠液中释放良好，临床用于慢性气管炎疗效较好。气管炎疗效较好。3应用分子药物，研制新剂型应用分子药物，研制新剂型30如：如：毛果芸香碱眼用膜剂毛果芸香碱眼用膜剂 系用聚乙烯醇作为成膜材料制成，系用聚乙烯醇作为成膜材料制成，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，由于药液粘度大，既不易溢出，也可由于药液粘度大，既不易溢出，也可减少从鼻泪管中流出的损失。因此，减少从鼻泪管中流出的损失。因此，能使药物易于穿透角膜，治疗青光眼能使药物易于穿透角膜，治疗青光眼药效明显而持久药效明显而持久。（2）膜剂）膜剂31 例例如如，天天花花粉粉对对中中期期妊妊娠娠、死死胎胎等等效效果果较较佳佳，毒毒性性反反应应亦亦较较大大，其其有有效效成成分分对对光光、热热都都不不稳稳定定，制制品品中中含含水水量量高高可可以加速其变性。以加速其变性。因因此此，应应用用丙丙酮酮分分级级沉沉淀淀提提取取天天花花粉粉有有效效部部位位注注射射剂剂，提提高高了了疗疗效效，降降低了给药剂量，减轻了毒性和副反应。低了给药剂量，减轻了毒性和副反应。（3）注射剂）注射剂32 中药膏药的中药膏药的“内病外治内病外治”经验，具经验，具有外用缓释剂型的疗效特点。有外用缓释剂型的疗效特点。例如，例如，口服氢溴酸东莨菪碱口服氢溴酸东莨菪碱（片剂）（片剂）防治晕动病的剂量为每次防治晕动病的剂量为每次0.2-0.6mg，一，一天服药天服药3-4次，常出现心动过速、唾液减次，常出现心动过速、唾液减少，昏睡等副少，昏睡等副作作用。用。（4）缓释与控释给药新制剂）缓释与控释给药新制剂33 将将东东莨莨菪菪碱碱制制成成控控释释贴贴膏膏剂剂，其其面面积积为为2.5cm2，厚厚为为0.2mm左左右右，含含东东莨莨菪菪碱碱1.5mg，在在粘粘贴贴层层中中含含有有东东莨莨菪菪碱碱0.2mg作作为为负负荷荷剂剂量量，以以加加速速药药物物透透皮皮吸吸收收，达达到到稳稳态态血血药药浓浓度度，此此膏膏贴贴于于耳耳后后皮皮肤肤上上，三三天天内内每每小小时时恒恒速速释释药药10g，防治晕动病有较好的效用而无副作用。，防治晕动病有较好的效用而无副作用。34 目目前前多多用用作作抗抗癌癌药药物物、酶酶制制剂剂等等类类药药物物载载体体。例例如如，唐唐松松草草新新碱碱多多相相脂脂质质体体在在体体内内清清除除速速度度慢慢于于盐盐酸酸唐唐松松草草新新碱碱注注射射液液，治治疗疗胃胃癌癌时时，脂脂质质体体的的疗疗程程剂剂量量只只相相当当于于注注射射液液的的1/5即即可可达达到到同同样样的的疗疗效效。双双参参脂脂质质体体经经（苦苦参参碱碱、人人参参）口口服服液液，其其苦苦参参碱碱用用量量亦亦减减少少，抑抑瘤瘤瘤瘤率率且有所增加。且有所增加。（5）脂质体）脂质体35例例如如，当当归归芍芍药药散散等等含含挥挥发发性性成成分分较较多多，在在制制备备过过程程中中，加加入入-环环糊糊精精可可以以保保存存挥发性成分，成品质量稳定。挥发性成分，成品质量稳定。无无花花果果提提取取的的抗抗癌癌成成分分，刺刺激激性性大大，用环糊精包合后，无刺激性。用环糊精包合后，无刺激性。羌羌活活油油有有异异嗅嗅，应应用用-环环糊糊精精包包合合后则嗅味消失。后则嗅味消失。（6）环糊精包合物）环糊精包合物36 通通常常滴滴丸丸剂剂以以“丸丸者者缓缓也也”而而著著称称，滴丸剂则呈现速效、高效的作用。滴丸剂则呈现速效、高效的作用。如如苏苏水水滴滴丸丸、速速效效救救心心丸丸等等用用于于冠冠心心病病、心心绞绞痛痛等等迅迅速速缓缓解解症症状状，呈呈现现较较好好的的效效用用。中中药药许许多多有有效效成成分分或或有有效效冶冶部部位位为为难难溶溶性性药药物物，滴滴丸丸剂剂的的研研制制与与应应用具有发展前景。用具有发展前景。（7）滴丸剂）滴丸剂37（一）概述（一）概述剂型改进的目的：剂型改进的目的：（1）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用药物成分的多效性复合性成分的综合效用，药物成分的多效性复合性成分的综合效用，提高药剂疗效。提高药剂疗效。（2）改善药剂质量，稳定生产、稳定药效。）改善药剂质量，稳定生产、稳定药效。（3）改进剂型研制新剂型。）改进剂型研制新剂型。（4）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。第二节第二节 中药制剂研究的基本方法中药制剂研究的基本方法一、中药剂型的改进一、中药剂型的改进381.单味药提单味药提取取法法如如川芎嗪注射液，注射用天花粉川芎嗪注射液，注射用天花粉，更，更早的还有早的还有黄连素，麻黄碱黄连素，麻黄碱等，这些等，这些可以说是剂型改进或单味药提取衍可以说是剂型改进或单味药提取衍化的结果。化的结果。（二）剂型改进的方法（二）剂型改进的方法39n n原方改型法是以原有的成方为准，其药味基原方改型法是以原有的成方为准，其药味基本不变，只在剂型和制备工艺上改进。本不变，只在剂型和制备工艺上改进。n n小青龙合剂小青龙合剂n n本合剂系由汉本合剂系由汉张仲景伤寒论张仲景伤寒论小青龙汤小青龙汤剂改而制成。剂改而制成。n n处方处方 麻黄麻黄125g、桂枝、桂枝125g、白芍、白芍125g、干、干姜姜125g、细辛、细辛62g、甘草（蜜灸）、甘草（蜜灸）125g、法半、法半夏夏188g、五味子、五味子125g。2.2.原方改型法原方改型法40 以以上上八八味味，称称取取细细辛辛、桂桂枝枝蒸蒸馏馏挥挥发发油油，另另器器保保存存。两两药药残残渣渣加加入入白白芍芍、麻麻黄黄、五五味味子子、甘甘草草，分分次次加加水水煎煎煮煮至至味味尽尽，合合并并，滤滤过过，滤滤液液浓浓缩缩至至约约1000ml。法法半半夏夏、干干姜姜用用70%乙乙醇醇浸浸渍渍24h后后进进行行渗渗漉漉，渗渗液液浓浓缩缩后后（回回收收乙乙醇醇），与与上上述述药药液液合合并并，静静置置，滤滤过过，滤滤液液浓浓缩缩至至1000ml,加加入入苯苯甲甲酸酸钠钠3g与与细细辛、桂枝挥发油搅匀既得辛、桂枝挥发油搅匀既得合剂合剂。制法制法41n n性状性状 本品为棕黑色液体；气微体；味甜、本品为棕黑色液体；气微体；味甜、微辛。微辛。n n功能功能 解热化饮，止咳平喘。解热化饮，止咳平喘。n n用法用量用法用量 用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，喘咳痰稀。喘咳痰稀。n n用法用量用法用量 口服，一次口服，一次1020ml，一日，一日3次。次。用时摇匀。用时摇匀。n n贮藏贮藏 遮光，密封保存。遮光，密封保存。42 麻黄（去节）、芍药，麻黄（去节）、芍药，干姜、干姜、甘草甘草（灸）（灸），细辛、桂皮（去皮），细辛、桂皮（去皮），五味子、半夏（洗）五味子、半夏（洗）组成组成。以以水水一一斗斗，先先煮煮麻麻黄黄减减二二升升，去去上上沫沫。内内诸诸药药，煮煮取取三三升升，去去渣渣滓滓，温温服服一一升。升。”另外并随症对药味有加减。另外并随症对药味有加减。注释注释（1）伤寒论原方八味：）伤寒论原方八味：43（2）合合剂剂仍仍由由以以上上八八味味组组成成，各各味味药药用用量量的的比比例例例例亦亦基基本本相相同同。为为了了避避免免病病人人临临时时煎煎药药的的不不便便，能能及及时时用用药药，故故将汤剂改制成合剂备用。将汤剂改制成合剂备用。44（3）本合剂的制法与汤剂不同之处在于）本合剂的制法与汤剂不同之处在于将细辛、桂枝两味药提取挥发油，一般将细辛、桂枝两味药提取挥发油，一般桂枝含油量约为桂枝含油量约为1.50%；细辛约为；细辛约为2.75%。为不损失其它成分。为不损失其它成分，故药渣加故药渣加入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜用用70%乙醇渗漉提取。乙醇渗漉提取。45 其余白芍等四味用煮提法提取三次。其余白芍等四味用煮提法提取三次。第一次加水第一次加水8倍量，煮沸倍量，煮沸2h。第二、三。第二、三次各加水次各加水6倍量，煮沸倍量，煮沸1h。滤取三次药。滤取三次药液，浓缩至液，浓缩至1000ml，然后配制成合剂。，然后配制成合剂。为提高合剂质量，加增溶剂如吐温为提高合剂质量，加增溶剂如吐温-80等，并确定麻黄总碱，挥发油等含量标等，并确定麻黄总碱，挥发油等含量标准。准。46n n本品名为本品名为“水水”而实际上是含挥发油等而实际上是含挥发油等成分的乙醇溶液，一般则列为酊剂之列。成分的乙醇溶液，一般则列为酊剂之列。系由宋系由宋太平惠民和剂局方中藿香太平惠民和剂局方中藿香正气散改而成。正气散改而成。n n处方处方 苍术苍术160g，陈皮，陈皮160g，厚朴（姜，厚朴（姜制）制）160g，白芷，白芷240g，茯苓，茯苓240g，大腹，大腹皮皮240g，生半夏，生半夏160g，甘草浸膏，甘草浸膏20g，广藿香油广藿香油1.6ml，紫苏叶油，紫苏叶油0.8ml藿香正气水藿香正气水47n n功能功能 解表化湿，理气和中。解表化湿，理气和中。n n主治主治 外感风寒，内伤湿滞，头痛昏外感风寒，内伤湿滞，头痛昏重，脘腹胀痛，呕吐泄泻。重，脘腹胀痛，呕吐泄泻。n n用法用量用法用量 振摇后口服，一次振摇后口服，一次510ml，一日，一日2次。温开水送服。次。温开水送服。48n n注释注释（1）原方十一味：大腹皮，白）原方十一味：大腹皮，白芷，紫苏，茯苓（去皮）各一两，半芷，紫苏，茯苓（去皮）各一两，半夏曲，白术，陈皮（去皮），厚朴夏曲，白术，陈皮（去皮），厚朴（去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二两，（去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二两，藿香（去土）三两，甘草（炙）二两藿香（去土）三两，甘草（炙）二两半。半。49 以以（上上）为为细细末末，每每服服二二钱钱。水水一一盏盏，姜姜三三片片，枣枣一一枚枚，同同煎煎至至七七分分，热热服服。如如欲欲汗汗出出，衣衣被被盖盖，再再煎煎并并服服。新新方方十十味味，即即原原方方去去桔桔梗梗；并并且且其其中中三三味味改改用用提提取取物物以以定定量量加加入入，即即甘甘草草浸浸膏膏，藿藿香香用用广广藿藿香香油油，紫紫苏苏用用紫紫苏苏叶叶油油。另另外外，白白术术换换苍苍术术；半半夏夏曲曲用用生生半半夏夏；引引药药去去大大枣枣。可可见见对对原原处处方方做做了了修修订，并由散剂（煮散）改为酊水剂。订，并由散剂（煮散）改为酊水剂。50n n（一）新制剂开发研究（一）新制剂开发研究n n概括起来可分为三类概括起来可分为三类：n n 即即 基础研究基础研究n n 临床研究临床研究n n 产品开发研究产品开发研究二、中药新制剂的开发研究二、中药新制剂的开发研究51n n1.选题：选题：n n确定确定“证证”、“病病”是选题的依据。是选题的依据。n n例如：胸痛之例如：胸痛之“证证”与冠心病，心肌与冠心病，心肌梗塞，肺炎，胸膜炎等梗塞，肺炎，胸膜炎等“病病”有共性。有共性。n n根据拟攻的根据拟攻的“证证”、“病病”，可以选，可以选定待开发研究的课题定待开发研究的课题。（二）新制剂的开发研究（二）新制剂的开发研究52 （1）传统古方；）传统古方；（2）民间有效的验方；）民间有效的验方；（3）名老中医和医院临床的验方；）名老中医和医院临床的验方；（4）现代医药文献的成果报道；）现代医药文献的成果报道；（5）随）随“证证”立题组方；立题组方；（6）移置产品；）移置产品；（7）筛选新药；）筛选新药；（8）原有产品更新。）原有产品更新。制剂新产品选题有如下制剂新产品选题有如下8个方面个方面53（1）可行性调查：包括疾病发生和发）可行性调查：包括疾病发生和发展的变化规律，市场变化预测等。展的变化规律，市场变化预测等。（2）方药分析：对拟供选题的单方或）方药分析：对拟供选题的单方或复方进行理论分析和工艺预测，原料复方进行理论分析和工艺预测，原料资源和设备供应的可能性等。资源和设备供应的可能性等。在选题过程中应注意以下问题在选题过程中应注意以下问题54（3）现有技术条件估计。）现有技术条件估计。（4）确确定定选选题题时时，应应熟熟习习新新药药审审批批与与管理有关条例。管理有关条例。（5）妥善组织不同学科的协作。）妥善组织不同学科的协作。55（1）处方设计类型：）处方设计类型：一般可以按照一般可以按照“辩辩证立法，以法统方，据方选药证立法，以法统方，据方选药”的原则，的原则，选出具体相应方剂。选出具体相应方剂。例如例如生脉散生脉散制成生脉注射液、生脉口服液；制成生脉注射液、生脉口服液；安牛黄丸安牛黄丸设计的清开灵注射液。设计的清开灵注射液。2.处方设计处方设计56a.a.精选药物及药味数量：精选药精选药物及药味数量：精选药物的目的在于充分发挥药物成物的目的在于充分发挥药物成分分的的多效性和综合作用。多效性和综合作用。（2 2）处方设计内容与问题）处方设计内容与问题处方药物选择处方药物选择57 如如复复方方黄黄连连对对金金葡葡菌菌代代谢谢的的影影响响过过程程中中，发发现现黄黄连连能能强强烈烈抑抑制制细细菌菌呼呼吸吸和和核核酸酸合合成成，黄黄柏柏对对细细菌菌RNA的的合合成成有有强强烈烈抑抑制制作作用用，大大黄黄对对细细菌菌的的乳乳酸酸脱脱氢氢酶酶抑抑制制最最强强，甘甘草草则则阻阻止止细细菌菌DNA的代谢特别显著。的代谢特别显著。b.组方选药结合剂型组方选药结合剂型的的给药途经给药途经58 此此方方制制成成丸丸剂剂或或散散剂剂口口服服应应用用，可可影影响响细细菌菌的的多多种种代代谢谢，抗抗菌菌效效果果理理想想。但但如如制制成成注注射射剂剂，则则黄黄连连中中小小檗檗碱碱能能与与甘甘草草酸酸或或大大黄黄中中的的鞣鞣质质结结合合沉沉淀淀，在在制制备备过过程程中中被被过过滤滤除除去去，从而影响疗效。从而影响疗效。因因此此，组组方方选选药药应应当当重重视视传传统统剂剂型型的的应应用用经经验验，结合给药途径及制剂工艺因素。结合给药途径及制剂工艺因素。59例例如如，补补中中益益气气汤汤主主治治脾脾胃胃虚虚弱弱，中中气气不不足足等等，具具有有调调整整小小肠肠蠕蠕动动等等作作用用，方方中中升升麻麻、柴柴胡胡能能增增强强余余药药的的作作用用，去去此此二二药药对对肠肠蠕蠕动动作作用用即即明明显显减减弱弱，但单用升麻、柴胡时，则无上述作用。但单用升麻、柴胡时，则无上述作用。c.重视药物的配伍和协同作用重视药物的配伍和协同作用60 近近年年来来，总总丹丹参参酮酮治治疗疗多多种种化化脓脓性性感感染染疗疗效效肯肯定定。最最早早有有肘肘后后方方，其其中中含含有有丹丹参参的的方方剂剂皆皆用用猪猪脂脂煎煎成成膏膏，内内服服或或外外用用，这这些些制制剂剂后后来来逐逐渐渐罕罕用用，可可能能因因为为丹丹参参的的脂脂溶溶性性成成分分在在水水浸浸出出制制剂剂中中不不能能充充分分提提出出，致使丹参对疮疡的疗效长期致使丹参对疮疡的疗效长期忽视忽视。赋形剂的选择赋形剂的选择61 选选用用适适宜宜溶溶媒媒提提取取丹丹参参中中脂脂溶溶性性成成分分总总丹丹参参酮酮，制制成成片片剂剂及及软软膏膏应应用用，不不仅仅重重视视了了丹丹参参“排排脓脓止止痛痛、生生肌肌长长肉肉”的的功功能能，而而且且发发展展应应用用于骨髓炎，急性扁桃体炎疗效显著。于骨髓炎，急性扁桃体炎疗效显著。62 剂量与疗效相关。剂量与疗效相关。中中药药煮煮散散通通常常取取用用汤汤剂剂药药材材（饮饮片片）的的1/31/5剂量，即能呈现原方的疗效。剂量，即能呈现原方的疗效。某某些些中中药药改改制制成成注注射射剂剂后后，浓浓度度低低，用用量量局局限限且且偏偏小小，体体外外抗抗菌菌效效价价低低，动动物物实实验验治疗无疗效。治疗无疗效。药物剂量药物剂量63 中药剂量变化，有可能出现功能转向中药剂量变化，有可能出现功能转向。如：银花连翘轻用解表，重用解毒。如：银花连翘轻用解表，重用解毒。如如：三三七七少少量量服服用用（每每天天三三次次，每每次次一一片片），有有强强壮壮及及改改善善血血液液循循环环作作用用，临临床床用用以以预预防防心心脏脏病病及及脑脑血血管管意意外外；但但是是大大量量使使用用（每每天天三三次次五五片片）对对各各种种血血证证有有较较显显著著的的止血作用。止血作用。64剂型与药效相关。剂型与药效相关。（1）发掘和发展其新应用。）发掘和发展其新应用。复方具有药物的多效性，协同作用或复方具有药物的多效性，协同作用或拮抗作用。拮抗作用。3.选择适宜的剂型选择适宜的剂型65制制剂剂对对药药物物分分散散程程度度与与疗疗效效关关系系的的运运用用。如如:散散剂剂是是研研为为细细粉粉或或极极细细粉粉的的，除除内内服服应用外，点敷或喷撒给药具特色。应用外，点敷或喷撒给药具特色。66如如:用用新新型型肠肠溶溶衣衣材材料料研研制制的的胃胃肠肠分分溶溶性性补补脾脾益益肠肠丸丸，治治疗疗慢慢性性结结肠肠炎炎、溃疡性结肠炎等有显著疗效。溃疡性结肠炎等有显著疗效。中药制剂重视赋形剂的作用中药制剂重视赋形剂的作用与缓释剂型的制备与应用与缓释剂型的制备与应用67 如如:药物蒸汽疗法，如贯众、防风浴药物蒸汽疗法，如贯众、防风浴有预防与治疗感冒作用。有预防与治疗感冒作用。烟熏剂不仅用于驱灭蚊蝇，预防烟熏剂不仅用于驱灭蚊蝇，预防疾病，还有局部烟熏疗法。疾病，还有局部烟熏疗法。艾叶熏对一般常见化脓性细菌有艾叶熏对一般常见化脓性细菌有抑制作用。抑制作用。中药剂型气态给药的形式中药剂型气态给药的形式68 近近年年来来，药药物物呈呈气气体体分分子子状状态态供供鼻鼻吸吸入入。作作用用于于嗅嗅觉觉细细胞胞或或经经肺肺吸吸收收起起局局部部或或全全身身作作用用，有有“气气体体分分子子药药剂剂学学”之之称称。中中医医认认为为“肺肺主主气气，开开窍窍于于鼻鼻”，“鼻鼻为为肺肺之之窍窍，其其气气上上通通于于脑，下行于肺脑，下行于肺”，“肺通百脉肺通百脉”等等。69 我我国国古古代代鼻鼻腔腔给给药药早早有有应应用用，如如熏熏香、鼻闻剂等香、鼻闻剂等。随随着着对对鼻鼻腔腔吸吸收收药药物物进进行行深深入入研研究究，鼻鼻腔腔给给药药途途径径有有可可能能发发挥挥全全身身治治疗疗作作用用，已已经经成成为为国国内内外外重重视视研研究究和和开开发发的给药途径新领域。的给药途径新领域。70 如如：小小剂剂量量麦麦角角注注射射液液穴穴位位注注射射，产产妇妇临临产产时时出出血血少少，产产后后出出血血率率也也低。低。穴位给药穴位给药71 血血府府逐逐瘀瘀汤汤注注射射剂剂，静静脉脉滴滴注注治治疗疗急急性性弥弥漫漫性性血血管管内内凝凝血血重重症症患患者者，其其效效果果比比肝肝素素、潘潘生生丁丁及及低低分分子子右右旋旋醣酐治疗死亡率低。醣酐治疗死亡率低。（3 3）新辅料、新技术的应用新辅料、新技术的应用（2）研究）研究高效，速效的新制剂高效，速效的新制剂72信息研究信息研究：标准规格方面可查阅中国药典，标准规格方面可查阅中国药典，外国药典，部颁标准，地方标准，新外国药典，部颁标准，地方标准，新药审批及药品管理等文件。药审批及药品管理等文件。生产工艺方面可调查收集同类或生产工艺方面可调查收集同类或相近产品的处方，工艺与新设备资料相近产品的处方，工艺与新设备资料的报道等的报道等。4.制剂工艺设计内容与程序制剂工艺设计内容与程序73a.药物名称、来源、产地、鉴别、成分；药物名称、来源、产地、鉴别、成分；b.物理化学性状，药材成分的结构特性；物理化学性状，药材成分的结构特性；c.药药材材有有效效成成分分的的稳稳定定性性，有有效效成成分分对对湿湿、热热、光光及及生生产产过过程程的的稳稳定定性性，pH值值范范围围，对包装材料的贮存要求等。对包装材料的贮存要求等。74 d.药药理理特特征征与与医医疗疗用用药药要要求求，包包括括药药材材的的药药性性、活活性性成成分分的的药药理理作作用用、治治疗疗范范围围、作作用用部部位位、毒毒副副作作用用、药药材材活活性性成成分的多效性、协同或拮抗作用等分的多效性、协同或拮抗作用等.75n n在组方选药的基础上，设计制剂工在组方选药的基础上，设计制剂工艺。艺。n n工艺设计注意事项：工艺设计注意事项：n n根据根据“证证”、“病病”治疗的需要，充治疗的需要，充分发挥药材中复合成分的多效性和复分发挥药材中复合成分的多效性和复方制剂的综合效用。方制剂的综合效用。76 若若药药料料中中所所含含的的有有效效成成分分是是一一类类或或几几类类化化合合物物，在在制制备备时时不不一一定定提提取取纯纯度度越越高高药效越好，需多方面综合考虑。药效越好，需多方面综合考虑。若若是是制制备备注注射射剂剂，药药料料提提取取精精制制则则应应做做到纯度较高。到纯度较高。（2）提取方式）提取方式77 中中药药复复方方常常是是群群药药共共煎煎，煎煎煮煮时时若若药药液液中中含含有有酸酸性性成成分分，常常可可使使生生物物碱碱类弱碱性成分溶解度增大。类弱碱性成分溶解度增大。溶出和再吸附溶出和再吸附78 制制剂剂中中，由由于于选选用用的的工工艺艺方方法不当，可导致某些成分分解。法不当，可导致某些成分分解。分解分解79 挥挥发发油油或或其其它它挥挥发发性性成成分分，在在煎煎煮煮浓缩过程中，浓缩过程中，易易挥发挥发损损失失。如如当当归归芍芍药药汤汤中中，苍苍术术醇醇和和-桉桉醇醇的的含含量量，分分别别为为药药材材的的0.8%和和1.0%，制制成成流流浸膏后，含量分别浸膏后，含量分别0.04%和和0.14%。挥发挥发80 复复方方药药共共煎煎时时，各各成成分分能能相相互互作作用用产产生生沉沉淀淀，若若滤滤过过除除掉掉则则影影响响疗效。疗效。药材成分间相互作用药材成分间相互作用81 群群药药共共煎煎时时，某某些些成成分分相相互互作作用用，产产生生新新的的物物质质。如如麻麻黄黄汤汤中中的的麻麻黄黄碱碱能能与与桂桂皮皮醛醛、氰氰基基苯苯甲甲醛醛类类成成分分作作用用产产生生新新化化合合物物，现现己己分分离离出出单单体体，且且具原成分类似的药理作用。具原成分类似的药理作用。药材成分相互作用，产生新物质药材成分相互作用，产生新物质82（1）原辅料质量标准：原料的品种、规格，）原辅料质量标准：原料的品种、规格，逐步制定原料的主要成分含量测定方法和逐步制定原料的主要成分含量测定方法和含量标准。含量标准。（2）半成品质量标准：指中药制剂生产过程）半成品质量标准：指中药制剂生产过程中的阶段性产物。只有标定了半成品质量中的阶段性产物。只有标定了半成品质量标准，才能保证成品的质量标准。标准，才能保证成品的质量标准。5.建立质量控制方法：建立质量控制方法：83 常规检查：常规检查：鉴别：包括显微鉴别，理化鉴别或植物鉴别：包括显微鉴别，理化鉴别或植物成分定性分析等；成分定性分析等；含量测定含量测定：特别剧毒成分制定含量测定特别剧毒成分制定含量测定方法；方法；生物测定：内容包括毒性，热原，溶血，生物测定：内容包括毒性，热原，溶血，生物效价试验等；生物效价试验等；卫生学标准。卫生学标准。（3）成品质量标准）成品质量标准84 也称基础药理研究，包括药效学、也称基础药理研究，包括药效学、毒理学、药代动力学等方面研究。毒理学、药代动力学等方面研究。（1 1）药效学研究：）药效学研究：包括主要药效研究、包括主要药效研究、一般药理研究及复方制剂中多种组分一般药理研究及复方制剂中多种组分对药效或毒副作用影响的研究。对药效或毒副作用影响的研究。6.临床前药理研究临床前药理研究85 全身性用药的毒理学研究包括全身性用药的毒理学研究包括 急性毒性试验、长期毒性试验急性毒性试验、长期毒性试验。此外此外尚有特殊毒理研究。尚有特殊毒理研究。毒理学研究的主要任务是阐明药毒理学研究的主要任务是阐明药物毒性强度，毒性发展过程是否可逆，物毒性强度，毒性发展过程是否可逆，能否防治，治疗安全范围等。能否防治，治疗安全范围等。（2 2）毒理学研究）毒理学研究86 主主要要研研究究药药物物在在动动物物体体内内的的吸吸收收速速率率、吸吸收收程程度度、在在体体内内重重要要器器官官的的分分布布和和维维持持情情况况及及排排泄泄的的速速率率和程度。和程度。（3 3）药代动力学研究）药代动力学研究87n n7.7.新制剂稳定性研究新制剂稳定性研究 稳定性是考核制剂质量与制剂组稳定性是考核制剂质量与制剂组方成分的性质、配伍、赋形