制药企业GMP自检培训--物料及生产管理系统.pdf

制药企业GMP自检培训 物料及生产管理系统、建立健全药品生产过程质量保证体系、物料管理系统自检、生产管理系统自检GMP现场检查缺陷汇总（中国医药报1000多家缺陷项目）缺陷项目（）主要内容2601 30.3%仓储条件及取样是否符合要求3801 27.5%物料的管理制度6701 17%物料平衡是否符合要求6801 41.7%批生产记录的填写及复核7009 17.4%操作间及容器是否有状态标志7301 13.8%生产完成后是否清场并完整记录7403 11.9%是否适应要求的检验场所、仪器和设备7601 37.6%供班商的审查及评估自检培训一-物料及生产管理系统L知道应该怎么做2,知道不应该做什么3.知道应该怎么样自检检培训一-物料及生产管理系统,建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统GMP管理（二）GMP关于物料管理的要求 实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计 前期评估 过程控制动态管理实骨：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理及自检 实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表及检查清单 供应商审计调查表 供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容及易出现的问题旁训一-物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三,生产管理系统自检（一）生产系统GMP管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染及交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四.GMP自检方法实践的一点体会检培训一-物料及生产管理系统,建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统,建立健全质量保证体系（一）人员控制系统在药品生产过程中，人是最大的变量 人的因素对保证产品质量对关重要。组织机构 职务说明书（任职条件）培训I(一般组织机构图)，建立健全质量保证体系董事长总经理v _ y人力 资源部 k_)A 生产 管理部技术 质量部资金 财务部 _)市场 营销部办公室_)(物资部)/生产车间I _)工程部_)行政部_)技术 中试部/质量部市场部_)r a销售部k_)信息中心_y片剂 一车间片剂 二车间针剂外用 药车间 k_)/原料 药车间 K._JQA_Jz QCk_)、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统人员培训流程图不合格不合格公司规章制辞_I考核进公司培训GMPO OO次岗培 位训考核上岗证专业知识岗位操作规程岗位操作技能调LL4 冈上岗训均训培等培案 有核入档 所考存工建立健全质量保证体系生产操作人员个人卫生控制流程图（一）人员控制系统合格洁净区内个人卫生管理规程上岗包装区内个人卫生管理规程工作服清洗消毒管理规程、建立健全质量保证体系（二）公用工程控制系统技术标准空气净化调节系统操作规程公用工程系统-99.99%)压缩空气或真空系统 三级过滤 注射剂的终端过滤料管理系统自检GMP关于物料管理的要求特殊物料的管理 生物制品的菌毒种管理生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批 准的菌种或病毒种进行生产。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传 代谱系、菌毒种应为单一纯化微生物、生产和培育特征、最适宜保存条件等完整资料。用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物炉匚潮料管理系统自检GMP关于物料管理的要求举例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理工工物料管理系统自检MP关于物料管理的要求标签说明书管理关注SFDA有关法规的变化药品说明书和标签管理规定（局令第24号）关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知 企业标签/说明书的修订备案QA对印制稿的审核/校对 原标签/说明书库存量新标签/说明书的启用时间/批号作废标签/说明书的销毁 过程记录二寥斗管理系统自检供应商审计制药企业和供应商 利益共享 技术共进 系统、动态管理（前期、日期、阶段）实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装 材料技术升级（针孔度检测、强氧化物质的化学反应、膜保护稳 定技术）（供、需关系的发展）类别传统购买方式现代购买方式供户对手伙伴、双赢、互利供户关系短期或长期长期、稳定、共同发展供户数量多、越多越好少、单一来源合同期限短长交货数量多少、交货次数多质量检验和复验源头和过程控制料管理系统自检（供、需关系的发展）传统购买方式现代购买方式生产大批量小批量价格具有竞争性依据成本进行商谈降低成本偶尔降低成本不断降低成本联系订单联系电讯、口头联系、灵活 性交货期月周、日供应商审计审计是一项有计划性、用文件形式记录，用来判定生产行为是否严格遵循已经建立 的标准以及其遵守规范的程度的活动。供应商审计-资质的符合性-质量评估的符合性-物料质量的符合性供应商审计资质的符合性药用物料-原料药药品生产许可证/药品经营许可证产品注册证/经营范围GMP证书/GSP证书原料药生产批件中国药典辅料生产许可证生产批件料管理系统自检供应商审计资质的符合性药包材-已有国家标准的：药包材注册证-未有国家标准的：国家食品包装标准供应商审计资质的符合性进口药品-进口原料药：进口药品注册证或医药产品注册证、进口药品检验报告书 或进口药品通关单和首次进口的进口药品检验报告单-进口药材：进口药材批件注册证、批件的有效期、生产国，进口包装的标签上应注明药品药品的名 称、注册批号，并有中文标识。复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。按规定范围内，需批批进口检验的，应按规定索要进口药品检验报告单。供应商审计质量评估的符合性供货商系统评估-厂房、设施、设备的条件-质量保证体系（文件/质量标准/检验仪器）-人员及培训 产品质量-供货能力-企业信誉-协作态度供应商审计物料质量与标准的符合性供应商供货标准与验收要求标准实物与标准的符合性-小样检验-试机-工艺试验-批量检验一批量工艺验证中料管理系统自检 物商标准建立应考虑的因素药辅与原准 料品标 物制业:中国药典、生物适宜性有效性内控标准建立的项目及限度：控制检验项目 对产品质量的影响程度；内容指标限度值与 工艺控制过程的适宜性。（举例：溶出度）能实现过程的有效可控：重现性、可操作性（监测手段与仪器与项目限度的适配）料管理系统自检,1供应商审计供应商的动态管理物流部、QA建立与供应商的信息联系在所供物料出现任何质量问题时及时向供应商信息反馈，便于协同进行调查处理和制订防 范措施。-在供应商生产条件、质量标准以及其它注册证明等发生变更时，能及时获得信息，达到更 新供应商资料可采取其它相应措施。供应商供货产品年度质量回顾：由QA在每年的1月份对供应商上一年的供货质量情况进行 统计，内容包括：产品名称、供货批次、数量、交货时间准确度、检验合格率、质 量差错情况、售后服务等。-召开年度供应商交流会：质量评估、培训等。4二第料管理系统自检附窟商审计,供应商的变更管理1.供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格；2,供应商停止所供应物料和生产或停止供货；3.经留样考察，所提供的物料不能满足我公司产品的稳定性要求或其它要求；4.所生产的物料连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商；5.供应商的变更程度：供应商的变更程度执行变更处理程序，由要求变更的部门 提出。供应商审计供应商审计调查表应包括:基本情况 组织和人员 厂房和设施 设备 组分的控制 生产和过程控制 包装及贴标签控制实验室控制供应商审计供应商审计调查表应包括：基本情况公司基本情况名称、地址、联系、建立时间、质量保证部门联系人是否生产其它产品，若有，说明类型下列产品是否与将购买物料在同一工厂/厂房生产（细胞毒素、类固醇、杀虫剂/除草剂、生物制品）供应商审计供应商审计调查表应包括：组织和人员组织机构图、员工人数、质量保证部员工人数书面培训教材（新员工、在岗员工）保存的培训记录哪种工作职能负责：放行前批记录审核SOP的审核与批准审核并批准批准产品质量标准是否有生产主文件改版的SOP三工、物料管理系统自检即计 一 供应商审计调查表应包括：厂房和设施 厂房和设施布局图（本物料过程的布置分页）是否有书面害虫控制程序 是否有防虫控制记录是否有设施清洁的sop（相同产品不同批次，不同产品之间）是否有清洁记录X黑物料管理系统自检晶审计 _ _ _供应商审计调查表应包括：设备是否有书面对所有生产的控制设备的校正程序 是否每种仪器都有校正记录 是否对所有和设备都有预防维护程序是否对非专用生产设备每一部分均有清洗程序是否有书面清洁验证程度（简要描述验证过程）工、物料管理系统自检、F应需审计 _ _ _供应商审计辞表应包括:组分的控制 是否有已批准的原料供应商名单 是否有存货周转的“先进先出”系统是否规定对接收物料和已经过检验的物料进行分区贮存 仓库中是否有温度和湿度的控制（如有，规定限度）简要描述在分装操作中防止物料污染应注意的事项 是否有原料的留样是否有书面的对所有产品所用到的全部原料的取样计划产品生产生所用到的原料是否只是凭供应商的分析报告接受的（如果是，这些原料多长时间由实验室实际检验一次）黑、物料管理系统自检龊应需审计 _ _一 _供应商审计调查表应包括：一生产和过程控制 是否有每一个产品都有生产流程图（请附复印件）是否每一个产品都有适用的工艺验证报告会（请附复印件）请提供生产过程中所用水的取样及测定SOP复印件 是否有描述与主要批生产记录偏差处理的SOP 何种工作职能对不符合项展开调查 何种工作职能负责处理投诉 是否对投诉的调查扩大到同一产品的其它批次简要描述在生产过程中哪一阶段有计算物料的平衡，是如何进行的 是否在连续生产过程中存在有时间限制的步骤。二.物料管理系统自检加审计q共应商审计调查表应包括:生产和过程控制 是否有进行再加工的过程（请提供SOP复印）是否有母液或溶剂的回收步骤（简要描述该过程）是否有生产过程，设备或系统变更控制的SOP如有，是否要求在变更之前由QA批准（例：原料药生产工艺变更的 经常性）是否有部分生产过程由次承包商进行（如：微粉化），如有，请给 出所有使用的次承包商的名称和地址，并描述其所进行的工作是否与每一个次承包商均有签署的协议，并且详细记述GMP所要求 的责任请附上次承包商审计SOP的复印件供应商审计供应商审计调查表应包括：包装及贴标签控制是否有有包装和标签材料的接收和检验的 书面程序简要描述在包装和/或贴标签前生产线清 场程序描述批编号系统三燃料管理系统自检池 审 L_-供应商审计调查表应包括：实验室控制 实验室共有员工多少人 实验室是否与生产厂在同一地点 实验室经理向谁报告 请列出实验室主要仪器/设备 成品是否进行微生物检测 对可疑的结果是否有书面的程序当第一次检验结果与标准不符时，请描述将采取的措施 是否进行复检，是相同的样品或重新取样二:物料管理系统自检、供应商审计 _ 一供应商审计调查表应包括:实验室控制是否每：产品的每一批均被留样，如是，留样量取决于什么是否有书面的稳定性试验程度，简要说明该程序 是否以最终产品包装进行稳定性试验 是否所有产品均可在失效期前稳定是否由合同实验室进行检验，如是，是否有对该实验室 的书面审计程序 请附上一种产品检验报告书复印件（一个好的调查表要具体，具体，再具体）二,物料管理系统自检-、供编审计检查（化学原料药）“、A卷查的文件药品主文件2.生产流程图3.验证报告B审查的数据和过程4.组织和人员5,设施6.批记录的审查7,设备的校准/检定8 过程变更控制9.稳定性数据10.辅助系统C失败的调查11.投诉12.返工和重新加工批13,拒绝批14.退回/收回产品1点 r勿料管理系统自检联.商审计检查清单举例（化学原料药）设施一交叉污染/清洁i.是否设施并不专用于一种产品生产?列出生产的其它产 品2.是否有清洁设施的书面程序“同一产品的批之间”“不同产品之间”3,是否有批准的清洁验证程序？4 对于该产品，是否有有效的清洁验证报告？5.报告是否由QA批准？米二物料管理系统自检,、联应商审计检查清单举例（化学原料药）批记录审查1.检查一套完整的批记录2.是否有在放行前进行批记录审查的SOP3.在放行前是否有完整的列表对批记录进行审查4.检查批记录 生产之间，由QA批准的主配方是否改变 所有相关的签名是否存在 所有相关的数据否存在 是否显示有任何空白或未授权签名所有的偏差是否是合理的，并且详细说明并被批准二,物料管理系统自检、供应商审计检查清单举例（化学原料药）、_ -批记录审查5,设备清洁并使用的标记是否适用于该批6.在生产过程中的哪一阶段要求物料平衡计算 对于产量的要求是否有批准的SOP 批记录中的产量是否符合SOP7.是否有关于过程控制已批准的SOP,是否依照此SOP进行8 是否有长期的温度记录9对于所有产品，是否有已批准的主标签10,是否在包装后，对标签进行清点11,是否有适当的跟踪程序，以确保在完成所有要求的审核之前，不能放 行（确保不能通过审核的批次不放行）三物料管理系统自检,供城商审计检查清单举例（化学原料药）稳定性数据1,是否有产品稳定性试验程序该程序是否被执行2.检查两年前的结果结果是否符合标准求超出限度结果是否被查3,与稳定性样品直接接触的包装是否与上市品相同4在稳定性储存区域内，是否控制并监控温度和相 对湿度料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）一稳定性数据1.是否有已批准的所有过程变更的SOP?在进行变更之前，程序是否要求由QA批准?2.检查是一年中所有变更的列表（记录）在执行前，是否由QA批准？是否进行相关的试验？相关的文件是否及时更新？三物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）投诉1.处理投诉是否有已批准的SOP?2.QA是否对所有的投诉签字认可？3.回顾去年的投诉记录投诉的原因是否被调查投诉是否说明生产过程的不合理性其中部分投诉是否影响其它批次的产品，若是 这样，是否采取合适的措施米二物料管理系统自检,、联应商审计检查清单举例（化学原料药）返工和重新加工批1.是否有失败调查程序2,是否有重新加工/重结晶批的程序 该批是否有一个新批号 该步骤是否经常进行 若不是，是否有失败调查报告3.回顾去年所有生产批次中返工和重新加工记录，重新加 工批次所占的百分比是多少4.失败调查的回顾是否完整，包括、可题的描述，采取纠正措施，批处理和 预防问题再次出现的措施y勿料管理系统自检峰联.商审计检查（包装材料）A检查的文件1.S0P2.人员B审查的数据和过程3.设备4.清洁规程5 在线清洗规程6,内包材7,印刷包材8,计量记录9.投诉、不合格、退货;正三?勿料管理系统自检卜当供应商审计检查清单（包装材料）-每个公司的印刷版是否被安全的保存并且与其它公司的印刷版隔离2.是否有SOP规定所有新印版在使用之前需你公司 的批准3.是否已批准的印版与待批准的印版隔离存放4.每一产品的每一剂型，每一规格是否有不同的 印版（不允许同时印刷）5.是否每一产品的印版和同一产品的不同规格的 印版被存放在单独的文件中并明确标识6.不合格的包材是否在印刷过程中被收集并在操 作结束后销毁，是否有销毁记录伙伴关系（供应商的选择与评价）项目评分子项目质量3535302510100质量表现 认证结果 质量体系 质量意识后勤服务2030交货条款50可信的交货期105交货条件 灵活性5地理位置100购买成本3501010100合理的价格 开放的成本 价格稳定性伙伴关系1025252525100技术支持法规支持持续的生产能力持续的财务业绩总计100一评价模式(参考)供应商总业绩黑、物料管理系统自检“齐二药”事件的教训 事件回放二.物料管理系统自检 _-“齐二药”事件的教训 原因分析-供应商未进行严格审计-入库验收把关不严-抽样检验未必履行职责 物料放行未严格审核-成品质量评价？-产品放行？法规意识GMP意识质量风险意识 职业道德口勿料管理系统自检题科管理系统主要自查内容及易出现的问题1、物料是否符合相关的质量标准；2、主要原辅料供应商是否经过质量审计；3、是否从经审计批准的供应商处采购物料；4、是否建立物料的采购、储存、发放、使用的管理制度；5、实际的物料管理工作中是否执行相关的管理制度；6、物料是否按批进行验收、检验、储存；7、各种状态（待验、合格、不合格）物料是否严格管理；8、中药材、中药饮片是否符合质量标准，包装是否符合规定；9、物料是否根据性质合理存放；:口勿料管理系统自检,物料管理系统主要自查内容及易出现的问题10、各种特殊物料（麻醉药品、精神药品、毒性药材、贵细 药材、易燃易爆等危险品）的采购、验收、储存、发放、使用及标识是否执行国家有关规定；11、物料是否规定使用期限及复验；12、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料是否与国家药 品监督管理部门批准文件一致；13、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料印刷前是否经 质量管理部门审核；14、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料的保管、发放、使用、销毁是否执行相关制度；三物料管理系统自检、（血）仓储和称量系统自检 审计检查清单（仓储和称量）A.文件审核1.S0P2.人员B.数据审核3.设备4 清洁规程5,仓储程序6.采样程序7.称量程序二勿料管理系统自检.（四）仓储和称量系统自检 审计检查清单举例（仓储和称量）厂房设施是否该部门进出是有限定的，人员是授权认可 的高活性的药品是否有专门的称量区域 是否有sop描述称量高活性药品时的预防措 包括称量后的清洁程序是否有SOP要求监测部门的温度和相对温度 是否有书面记录证明该SOP正在执行二,物料管理系统自检屈 仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序1.成分 是否所有的设备都贴有有效的校验标签 是否有SOP描述物料接收和检查如果一个货柜里有多批原料，是否每批原料分开检验和放行 在接收货物前，是否对特殊的运输要求（例如运输储存温度）进行 了审核 SOP是否要求目检货柜，目检是否有文件记录 当发现有容器损坏，是否有SOP描述纠正措施，是否有书面记录证明该SOP的执行原材料容器收到后是否对外表面进行清洁，清洁程序与书面SOP是 否一致是否有SOP描述，有特殊储藏要求的原料在室温下最长可以存放多 久、二.物料管理系统自检，（酋）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序1.成分 是否根据SOP对冰箱的温度进行监控，当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施 是否根据SOP对冷库的温度进行监控，当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施 原料是否能顺利的存放于仓库内指定位置在电脑不能使用的情况下，是否有SOP记录库存周转,SOP执行如何 仓库所有的物料是否都有标签表明状态是否所有设计放行项目都已测试，如有必要是否根据SOP重测:三物料管理系统自检.（西）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序1.成分不合格原料是否有专门区域存放对那些尚未明确存放位置的物料是否有专门的区域储存库存周转是否根据先进先出的原则，是否有SOP 来要赤诚在偏离先进先出原则时，是否有书面的偏差理 由勿料管理系统自检了（时）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序2,已打印的包装材料 分发区域是否仅限于受权人员的进入已打印的包装材料是否存放于进出受控的区域对不同产品，规格，剂型或数量的包装材料是否分开存 放部门里所有仪器是否都贴有有效的校验标签是否有SOP用于检查分发说明书和打印纸盒的记数仪的精确度是否有SOP用于检查分发标签记数仪的精确度是否有SOP要求在分发操作前和后对分发区域进行检查是否有SOP描述已打印包装材料的分发、二.物料管理系统自检，（酋）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序2,已打印的包装材料如果最初的包装材料分发数量不够，是否有SOP用于增 加包装材料的分发 程序是否要求分发记录在房间职责卡上，该程序是否执 行在该区域是否有容器用于收集待销毁的已打印包装材料,使之与其它垃圾分开 是否有SOP用于已打印包装材料返回仓库 该SOP是否执行 返回是否记录在存货清单上三;物料管理系统自检（时）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序3.成品 等待放行的成品是否与原料分区存放 是否有SOP用于成品放行后的分销检查两个产品的分销记录，成品的分销是否根据先进先 出的原则 检查最近分销的一批产品的存货控制清单 是否正确的填写 是否可以跟踪到该批号的分销 是否有SOP描述返回产品的处理方法返回产品在处置明确以前，仓库是否有区域可以存放该 返回产品,1三.、物料管理系统自检（四;仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）取样程序检查取样间的房间职责卡，当前的取样活动是否记录在上面 选择一批待验的原料，该原料是否记录为已有取样 是否有SOP描述取样操作，包括取样计划 观察一取样操作-粉尘收集系统是否运转-取样人员着装是否合适-需取样的容器外部是否清洁，无尘，无粉 取样间是否清洁 取样容器是否存放合适以防受到污染是否有SOP描述高活性药品的取样规程，,于三,物料管理系统自检十 1（四方仓储和称量系统自检“审计检查清单举例（仓储和称量）称量程序观察一个称量操作-是否所记录的文件与已称量的成分一致-称量人员是否着装合适-所有的设备在使用前已清洁活性成份是否总是在最后称量-如果不是，在称量活性成份之后分发区域是否已清洁-清洁操作是否有文件记录检查已称量原料的放置区域，是否一个批号的所有成份都存放在一起制料管理系统自检 建4J（四）仓储和称量系统自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（剂量相关2500倍）.培训一-物料及生产管理系统一 .一,建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（A）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统GMP管理（二）GMP关于物料管理的要求 实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计 前期评估 过程控制动态管理实骨：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理及自检 实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表及检查清单 供应商审计调查表 供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容及易出现的问题旁训一-物料及生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三,生产管理系统自检（一）生产系统GMP管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染及交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容及易出现的问题四.GMP自检方法实践的一点体会产管理系统自检总经理技术质量部质量部QC洁净度检测质量稳定性评血无菌检查微生物检查成品检查半成品检查原辅料-工艺用水检验 Z-)包材验收用户投诉1技术档案管理工 G M O自检工审核放行工质检过程控制生产过程GMP管理系统生产过程质量监控功能图QA工工程保障检查的药车间质量捡行再剂车间质量检表耳剂车间质量检查膏药车间质量捡看工物料仓储检查工供应商审计工标准化管理,、.三、生产管理系统自检上二星制程GMP管理系统,产原始记录审核、归档流程图操作人员填写不合格生产原始记录不合格审核签字VQA审核签字（数据汇集）QA经理批审核放行按批号归档保存产管理系统自检生产过程GMP管理系统以验证为依据，建立生产过程控制的软件 体系建立产品工艺规程和岗位操作规程及批生 产记录建立产品物料平衡管理规程，并规定物料 平衡限度物料的批平衡（物料平衡）物料平衡的目的?100%的投料防止错用、混用的事故发生 物料平衡限度标准的设定？以往的实际情况 参考同行的经验 统计的结果 定期的修订（二年）物料平衡的控制从供应商的原包装开始控制 工序与整个批次的平衡马英产管理系统自检_ 11 1111-_ _生产过程GMP管理系统 a|污染与混淆的控制 A 每批生产结束清洁、清场；每批生产开始检查确认 不同产品、规格的生产不在同一操作间同时进行-操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施产管理系统自检,设备清洁和清洁验证（目录）GMP的要求 设备清洁的目的 设备清洁工作现状 污染物的来源 清洁作用机理 清洗介质的选择 清洁剂的选择 设备清洁方法 清洁工作的发展趋势亏产管理系统自检-设备清洁和清洁验证（目录）设备清洁验证的时机 清洁验证的检测对象 清洁验证产品与设备分组 残余物限度的确定 分析方法的选择 取样方法的选择产管理系统自检设备清洁和清洁验证（略）产管理系统自检 残余物限度的确定方法：-根据最低治疗量的百分数确定-根据中毒剂量的百分数确定-以“不得检出”的作为残余物限量-以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量，设 备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。-根据实际清洁能力确定残余物限量-以“肉眼不可见”作为残余物限量;三啮产管理系统自检残余物限度的确定方法:根据最低治疗量的百分数确定：-以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超 过其每日最低治疗量的百分数作为限量。-通常的范围是0.010.1%,同品种批间清洁时，该即席可 放宽至10%。-应有最高绝对量的规定。屋产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据最低治疗量的百分数确定：计算公式：最小NOEL x最小批量x取样面积x取样回收率最大日服用剂量x设备内表面积最小NOEL：最低治疗剂量三能产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据中毒剂量的百分数确定：可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物 等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应 有最高绝对量的规定。对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量,亦可用此法确定其残余物限量。即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中 毒剂量的百分数作为限量。产管理系统自检（残余物限度的确定方法）V根据中毒剂量的百分数确定:计算公式：下一产品批量X已生产品种LD5ox5xlO-ix7OKg 安全因子x下一品种日最大剂量x共用设备表面积三能产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以“不得检出”的作为残余物限量：-即以分析方法的检测限作为残余物限量。-这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时,需指定一个限度值。因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否 可行值得考虑。X产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备的表面积为依据 折算。最小NOEL x最小批量x取样面积x取样回收率最大日服用剂量x设备内表面积三能产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据实际清洁能力确定残余物限量：-经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此 时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品 的通用的限度。-在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。优点：剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的 残余物限量。三菱产管理系统自检（残余物限度的确定方法）J 以“肉眼不可见”作为残余物限量:一-肉眼检测的“检出限”为1.04.0ug/cm2。-这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。己残余物限量的常用71ftL _确定方法根最碇皆量的百分数%|一_-_.一一，-.一 以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低 治疗量的百分数作为限量，常用的范围是同品种批间清洁时,该限度可放宽至10%。应有最高绝对量的规定。根据中毒剂量的百分数确定即以调换品种每日最大课题中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分 数作为限量。可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物 等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规 定，对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用 此方法确定其残余物限量。以“不得检出”的作为残余物 限量即以分析方法的检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上 依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出 残余物时，需指定一个限度值。因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。以冲洗液中残余物浓度、每擦 拭棉签上所含残余物的量、设 备单位表面积上残余物的量等 表示残余物限量需以治疗剂量或中毒剂量、批量、公用设备的表面积为依据折算。根据实际清洁能力确定残余物 限量经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量 作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。在缺乏最低有效 量等药理数据时可用此法确定残余物限量。剂量、批量、设备规模改变可 不必改变用此法确定的残余物限量。以“肉眼不可见”作为残余物 限量肉眼检测的“检出限”为1.04.0ug/cm2。这是调换品种生产时设备清洁的 最低标准。X产管理系统自检（分析方法的选择）,用于清洁验让的分析方法有定性和定量、专属性和非专 属性，操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。进行清洁验证时，企业可以根据残余物类型及企业自身 的具体条件选择不同的分析方法。,上,生产管理系统自检（分析方法的选择）辱方法 _药物残余物赋形剂清洁剂残余物生物制剂高效液相色谱仪XXX薄层层析法XX _分光光度法XXX总有机碳分析法XXXX联酶免疫吸附测定法X电泳XPHX电导率X重量分析XX三,生产管理系统自检（分析方法的选择）1列J方法优点缺点|_裔效液相色谱仪高度特异性；中等至高度灵敏度；可定量分析时间长；成本局薄层层析法图度特异性；中等至图度灵敏度；成本低肉眼终点，非定量化；样品准备时 间长分光光度法中等全图度特异性；身灵敏度；可 用作筛选方法不能定量化总有机碳分析法范围广、低量检测；有联机能力，快速样品周期样品准备时间最短非特异性；只适用于水溶性样品联酶免疫吸附测定法对生物制品有特异性；非常灵敏样品周期长；非常昂贵，劳动强度 大后变性蛋白问题电泳对生物制品有特异性；中等灵敏度非常昂贵，劳动强度大；有变性蛋 白问题换样品所需时间长PH快速，成本低；有联机能力非特异性；限于水溶性样品只对清 洁剂有用，灵敏度有限电导率快速，成本低；有联机能力非特异性；有限灵敏度肉眼检测直接得出结果；通常用于一般筛选不能定量化；主观性.三金产管理系统自检（分析方法的选择）,在这些分析方法中，最常用的是HPLC、TLC、UV等。总有机碳分析（TOO是一种比较新的分析方法，过去 常用于水质监测，灵敏度高，但均无选择性，理论上可 对任何含有机碳的化合物进行定量。目前除用于活性药 物残余物的测定外，还可用于生物制品及清洁剂残余物 的测定，可与联酶免疫吸附测定法（ELLSA）互补。本 法回收率在5070%以上（残余物含量在0.5 100ppm 时），操作者间的误差可在5%以下。产管理系统自检（分析方法的选择）肉眼检测，主要用于严惩污染清洁后的检测。据报道，肉眼可以观察到每（25cm2）的表面上含lOOug以上的残 余物时的微粒。对于无毒、无活性的化合物的残余物，肉眼检测可以作为一种检测手段。根据对GMP的理解，生产设备经清洁后，不存在肉眼可见的残余物，已成为 设备清洁的最低标准。.三营产管理系统自检（取样方法的选择）残余物在设备表面的颁有两种极端的情况：残余物均匀地分布于设备表面，在任何部位取样都能对整个 设备表面的污染情况做出准确评价；残余物在设备表面的分布不均匀，必须认真选择取样点，以 对设备表面的污染情况做出准确评价。设备清洁验证中最常遇到的是后者，所以需要验证的设计者 精心选择取样点和取样方法。;三富产管理系统自检（取样方法的选择）取样点的选择：一 选择取样点时，应注意难以清洗的部位的取样。选择取样方 法时，应注意不能给设备表面带来新的残余物、异物、或微生物污染。讨产管理系统自检（取样方法的选择）七 设备清洁验证中常用的取样方法有以下几种：-擦拭法-对最终冲洗液取样-空白品生产-直接进行下一品种的生产，在下一品种中检查残余物-外观检查-有机溶媒提取-厂房设施表面及环境空气的取样三琲产管理系统自检（取样方法的选择）厂房设施表面及环境空气的取样-表面取样可用如前所述的擦拭与冲洗法。空气取样可用EPA尘埃取样法将样品收集到膜滤器上进 行测定。常用取样方法的优缺点 觥讨法优点缺点擦拭法可以根据需要选择 取样点较难取样的部位（角落、缝隙），不 易定量冲洗法（对最终冲 洗液取样）能够覆盖大片表囿 积，并可达到擦拭 法不易接近的部位O如果残余物不溶于冲洗液，可能得 出错误的结论；冲洗液对残余物的稀释可能使残余 物难以检测。空白品生产直接明了如果残余物在设备表面或空白品中 分布不均匀，可能得出错误的结论；人力物力财力的消耗；残余物被稀释，可能难以检测。直接进行调换品种 的生产，在调换品 种检查残余物节省时间若残余物超过限量，则整批报废；FDA不允许采取这种取样方法。外观检查简单、易操作标准不易掌握有机溶媒提取适用于难溶于水的 残余物有机溶媒可能在设备表面残留。统自检（取样方法的选择）证的取样点操作间财点粉碎室粉碎机、容器、墙面、送风口、排风口配料室振荡筛、容器、墙面、送风口、排风口制粒室槽型混合哭喊中、V-型混合器、容器、台秤、墙面、送风口、排 风口、摇摆颗粒机、沸腾制粒机（包装过滤袋、进风口滤器）压片室压片机、容器、天平、桌面、墙面、排风口、送风口内包室桌面、数片器、泡罩包装机加料斗、墙面外包室桌面、墙面中间站容器、墙面清洁工具纱布、墩布、毛刷QA发放清场合格证超过规定的效期车间换品种生产式性产管理系统自检实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法三,生产管理系统自检工艺验证（主要工艺参数确认）一 T艺验证.剂型21参数方法片剂0-粉碎过筛原辅料细度筛析制粒混合时间记录粘合剂用量、混合时间记录干燥温度、时间记录颗粒均匀度含量测定颗粒水分含量水分测定法颗粒分布及流动性筛析、松密度、堆密度、休止角压片外观目测片重、硬度检测含量、均匀度、崩解时限按质量标准进行检测原料药单元反应配料比称量检测反应条件检测、记录收率计算中间体质量检测精干包精制、干燥条件检测记录收订计算成品质量按质量标准进行检测验证周期1,新产品投产前进行工艺验证；2,生产工艺发生重大变更时进行验证。SU)剂型H参数 方法匕注射剂过滤过滤器起泡点压力 起泡点试验药液澄明度澄明度检查灌封封口外观质量目测装量按药典方法检查灭菌灭菌前药液带菌量微生物限度检查方法灭菌温度、时间记录仪灭菌效果无菌检查法成品质量检查含量、pH值、澄明度按质量标准进行检查片 剂粉碎过筛原辅料细度筛析制粒混合时间记录混合均匀度含量测定粘合剂用量、混合时间记录干燥温度、时间记录颗粒均匀度含量测定颗粒水分含量水分测定法颗粒分布及流动性筛析、松密度、堆密度、休止角压片外观目测片重、硬度检测含量、均匀度、溶出度按质量标准讲行检测i认）艺验证（续表剂型，参数主药研磨粒径加热溶解温度、时间方法显微镜检测记录两相混合（均质温度、搅拌温度、时间）记录乳膏乳化冷却温度时间_ 乳膏外观_（色泽、涂展性等）_ 乳膏质量（含量均匀度、微生物检测）记录_ 目测按质量标准检测装量差异按质量标准进行检测灌装成品检查（外观、含