转移性肠癌的后线治疗.ppt

转转移性移性肠肠癌的后癌的后线线治治疗疗mCRC治疗方案的进步改变了患者的预后治疗方案的进步改变了患者的预后199019911992199419951997199820002001200320042006*OS estimate012243648601.00.80.60.40.20MonthsKopetz,et al.JCO 2009 不能手术不能手术mCRC mCRC 患者分组患者分组第第3类患者类患者转移瘤不可切除，转移瘤不可切除，无症状，疾病进无症状，疾病进展缓慢展缓慢强化治疗强化治疗轻度强化治疗轻度强化治疗(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)第第1类患者类患者转移瘤潜在可转移瘤潜在可能切除能切除第第2类患者类患者转移瘤不可切除，转移瘤不可切除，肿瘤负荷大肿瘤负荷大或肿瘤相关症状或肿瘤相关症状明显明显PFS&OS“生存更长时间生存更长时间”EGFR靶点的重要作用靶点的重要作用*抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡*促进细胞增殖促进细胞增殖*促进细胞的低分化促进细胞的低分化*促进血管生成促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭促进细胞的转移和侵袭Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22.EGFR 在特定人类癌症中的表达情况在特定人类癌症中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌结直肠癌参考文献参考文献肿瘤的肿瘤的 EGFR 表达百分比表达百分比肿瘤类型肿瘤类型EGFR 表达的临床意义表达的临床意义Neal(1985)差差膀胱癌膀胱癌Sainsbury(1985)差差乳腺癌乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加增加降低降低OS差差差差非小细胞肺癌非小细胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)降低降低OS差差胰腺癌胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)降低降低 DFS降低降低OS差差头颈部癌头颈部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加增加差差结直肠癌结直肠癌参考文献参考文献转移风险转移风险生存生存预后预后肿瘤类型肿瘤类型DFS=disease-free survival;OS=overall survival;爱爱必妥必妥(西妥昔单抗西妥昔单抗)爱爱必妥必妥 是是靶靶向向EGFR的嵌的嵌合性合性IgG1 单克单克隆抗体隆抗体 爱爱必妥与必妥与 EGFR结合结合，阻断信号，阻断信号传导，抑制细胞传导，抑制细胞增殖、转移、血增殖、转移、血管生成以及细胞管生成以及细胞刺激凋亡刺激凋亡 在在HT29人人结肠癌细胞模型中，爱必妥结肠癌细胞模型中，爱必妥 增强了伊立增强了伊立替康的抗肿瘤效应替康的抗肿瘤效应Prewett et al.Clin Cancer Res 2002;8:994-1003.Mean tumor volume(mm3)Days0l安慰剂安慰剂n爱必妥爱必妥伊立替康伊立替康u爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康Initiation of treatment102030405001000200030004000爱必妥单药爱必妥单药提高提高mCRC三线患者的生存三线患者的生存爱必妥单药用于化疗失败爱必妥单药用于化疗失败mCRC的的 II期临床研究期临床研究 与与BOND研究的结果一致研究的结果一致Saltz et al 2004Lenz et al 2005既往以伊立替康既往以伊立替康为基础的化疗为基础的化疗既往以奥沙利铂既往以奥沙利铂和伊立替康和伊立替康为基础的化疗为基础的化疗患者数患者数57346Overall response rate(%)912Disease control rate(%)4643中位中位TTP(月月)1.4N/A中位生存期中位生存期(月月)6.46.6在在EGFR 表达阳性表达阳性 mCRC患者中进行的非随机患者中进行的非随机II期临床研究期临床研究Saltz et al.J Clin Oncol 2004;22:1201-1208;Lenz et al.J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 3536 Updated information presented at ASCO 2005西妥昔单抗单药治疗晚期西妥昔单抗单药治疗晚期CRC患者的患者的III期临床研究期临床研究(NCIC CTG and AGITG CO.17)H.Au,C.Karapetis,D.Jonker,C.OCallaghan,H.Kennecke,J.Shapiro,D.Tu,R.Wierzbicki,J.Zalcberg,M.MooreA trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials GroupA trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC CTG)and the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group(AGITG)(NCIC CTG)and the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group(AGITG)Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting NCIC CTG CO.17:mCRC 的的随机随机III 期临床研究期临床研究EGFR EGFR 检测检测检测检测(IHC(IHC)*Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly 疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展 或或或或毒性不可耐受毒性不可耐受毒性不可耐受毒性不可耐受分层分层分层分层:中心中心中心中心 ECOG PS(0 or 1 ECOG PS(0 or 1 vs.vs.2)2)REGISTER随随机机分分组组1:11:1Cetuximab*+BSCBSC alone所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting NCIC CTG CO.17 研究研究:主要入选标准主要入选标准入组标准入组标准入组标准入组标准l组织学证实的组织学证实的mCRC，EGFR 检测阳性检测阳性(IHC)lECOG PS 评分评分 0,1,2l既往既往 anti-TS 治疗治疗l既往伊立替康或奥沙利铂治疗既往伊立替康或奥沙利铂治疗 转移性疾病治疗失败或 6 个月内复发或 证实不适合当前的治疗排除标准排除标准排除标准排除标准l既往使用国既往使用国 EGFR 抑制剂抑制剂 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting NCIC CTG CO.17研究研究:研究终点研究终点主要终点主要终点主要终点主要终点l l总生存总生存总生存总生存 次要终点次要终点次要终点次要终点l lPFSPFSl lORR(RECIST ORR(RECIST 标准标准标准标准)l l安全性安全性安全性安全性 l lQoLQoLl l成本效益分析成本效益分析成本效益分析成本效益分析 (稍后报道稍后报道稍后报道稍后报道)Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting NCIC CTG CO.17 研究研究:患者特征患者特征所有随机分组的患者所有随机分组的患者所有随机分组的患者所有随机分组的患者 Cetuximab+BSC Cetuximab+BSC N=287(%)N=287(%)BSC BSC N=285(%)N=285(%)性别性别性别性别男性男性男性男性/女性女性女性女性 64.8/35.264.8/35.263.9/63.9/36.136.1年龄年龄年龄年龄 (岁岁岁岁)Median rangeMedian range63 28.6-88.163 28.6-88.164 28.7-85.964 28.7-85.9 65 years 65 years38.338.344.644.6ECOG PS ECOG PS 评分评分评分评分 0 025.125.122.522.5 1 151.651.654.054.0 2 223.323.323.523.5既往化疗方案既往化疗方案既往化疗方案既往化疗方案TS InhibitorTS Inhibitor100.0100.0100.0100.0IrinotecanIrinotecan96.596.595.895.8OxaliplatinOxaliplatin97.997.997.597.5 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTS AT RISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210Proportion AliveProportion Alive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS0369121518212427NCIC CTG CO.17研究研究:总生存总生存(OS)HR 0.77HR 0.77(95%CI=0.64 0.92)(95%CI=0.64 0.92)Stratified log rankStratified log rank p-value=0.0046 p-value=0.0046研究组研究组研究组研究组中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期 (months)(months)95%CI95%CICetuximab+BSCCetuximab+BSC6.16.15.4 5.4 6.7 6.7BSC aloneBSC alone4.64.64.2 4.2 4.9 4.9 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting NCIC CTG CO.17研究研究:PFS CETUXIMAB+BSCCETUXIMAB+BSCCENSOREDCENSOREDBSCBSCCENSOREDCENSOREDProportion Progression-FreeProportion Progression-Free0.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0MONTHSMONTHS0 03 36 69 912121515 HR 0.68HR 0.68(95%CI=0.57 0.80)(95%CI=0.57 0.80)Stratified log rankStratified log rank p-value 0.0001 p-value 0.0001研究组研究组研究组研究组中位中位中位中位PFS(months)PFS(months)95%CI95%CICetuximab+BSCCetuximab+BSC1.91.91.8 1.8 2.1 2.1BSC aloneBSC alone1.81.81.8 1.8 1.9 1.9 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting NCIC CTG CO.17 研究研究:健康相关生活质量健康相关生活质量健康相关生活质量健康相关生活质量 (HRQoL)(HRQoL)Cetuximab+BSCBSC PImprove*(%)Stable(%)Worse*(%)Improve*(%)Stable(%)Worse*(%)Chi SquareHRQoL 疼痛疼痛4719342723510.0001乏力乏力4116443113560.04恶心恶心2249291641440.01呼吸困难呼吸困难2244331346410.04财务财务2362151459270.0025*与基线相比，任何时间点的分值变化均与基线相比，任何时间点的分值变化均 -10-10*与基线相比，与基线相比，无分值变化无分值变化 -10 1010 Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting 8 8周和周和1616周时周时HRQoL下降下降*患者比例的患者比例的灵敏度分析灵敏度分析变量变量Cetuximab+BSC BSC p-value*Week 8身体功能身体功能48.3%64.3%0.0001总体健康状况总体健康状况47.2%65.8%0.0001Week 16身体功能身体功能67.7%84.0%0.0001总体健康状况总体健康状况67.3%85.9%33945既往使用奥沙利铂治疗既往使用奥沙利铂治疗6462BOND 研究亚组分析研究亚组分析 二线患者的疗效二线患者的疗效有效率有效率ERBITUX%(n=111)ERBITUX+irinotecan%(n=218)既往化疗方案数既往化疗方案数11917212253524既往奥沙利铂治疗既往奥沙利铂治疗Yes922No1524Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337-345 StudyNTreatmentEfficacyORRPFSOSRothenberg 2003152FOLFOX9.94.6 NRTournigand 200469FOLFOX154.2 NR Giantonio 2005290FOLFOX9.24.810.8 Cunningham 2004329爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康1917NRNR伊立替康治疗失败后伊立替康治疗失败后mCRC二线治疗的二线治疗的III期研究期研究 与历史数据的对比与历史数据的对比在伊立替康一线治疗失败的在伊立替康一线治疗失败的mCRC患者中，患者中，爱必妥伊立替康疗效优于爱必妥伊立替康疗效优于FOLFOX方案方案西妥昔单抗联合伊立替康西妥昔单抗联合伊立替康是是伊立替康一线治疗失败患者的标准二线治疗方案。伊立替康一线治疗失败患者的标准二线治疗方案。BOND 研究亚组分析研究亚组分析 结论结论 目前目前mCRC的一线标准方案主要为的一线标准方案主要为FOLFOX方案，方案，FOLFIFI更多的作为二线治疗方案使用更多的作为二线治疗方案使用 奥沙利铂一线治疗失败后的奥沙利铂一线治疗失败后的mCRC二线治疗方案？二线治疗方案？爱必妥爱必妥用于一线奥沙利铂治疗失败后的用于一线奥沙利铂治疗失败后的mCRC二线治疗二线治疗西妥昔单抗联合伊立替康西妥昔单抗联合伊立替康 vs伊立替康单用伊立替康单用于既往奥沙利铂治疗失败的于既往奥沙利铂治疗失败的 mCRC患者患者的的III期随机临床研究期随机临床研究:EPIC 研究研究Alberto F.Sobrero1,Louis Fehrenbacher2,Fernando Rivera3,Ernst-Ulrich Steinhauer4,Jana Prausova5,Christophe Borg6,Yousif Abubakr7,Angela Zubel8,Christiane Langer9,Howard Burris III10 1Ospedale San Martino,Genova,Italy;2Kaiser Permanente Medical Center,Vallejo,CA;3Hospital Universitario Marques de Valdecilla,Santander,Spain;1Ospedale San Martino,Genova,Italy;2Kaiser Permanente Medical Center,Vallejo,CA;3Hospital Universitario Marques de Valdecilla,Santander,Spain;4 4Klinikum Kassel,Klinikum Kassel,Kassel,Germany;5Motol University Hospital,Prague,Czech Republic;6CHU Besancon,Besancon,France;7Florida Oncology Associates,Jacksonville,FL;8Merck KGaAKassel,Germany;5Motol University Hospital,Prague,Czech Republic;6CHU Besancon,Besancon,France;7Florida Oncology Associates,Jacksonville,FL;8Merck KGaA,Darmstadt,Germany;9Bristol-Myers-Squibb,Wallingford,CT;10The Sarah Cannon Cancer Center,Nashville,TN Darmstadt,Germany;9Bristol-Myers-Squibb,Wallingford,CT;10The Sarah Cannon Cancer Center,Nashville,TN EPIC 研究试验设计研究试验设计Cetuximab/Irinotecan Irinotecan以奥沙利铂为基础的一线治疗以奥沙利铂为基础的一线治疗失败失败Survival分层因素分层因素分层因素分层因素:研究中心研究中心研究中心研究中心 ECOG PS(0-1,2)ECOG PS(0-1,2)主要终点主要终点主要终点主要终点:总生存总生存总生存总生存(OS)(OS)次要终点次要终点次要终点次要终点:PFS,RR,DCR,Safety,QoL:PFS,RR,DCR,Safety,QoL 样本量样本量样本量样本量:221:221个中心，个中心，个中心，个中心，1298 1298 例患者例患者例患者例患者N=648 N=648 N=650 N=650 EPIC 研究治疗方案研究治疗方案Cetuximab随机分组随机分组随机分组随机分组400 mg/mInitial dose week 1 of cycle 1250 mg/m Weekly starting week 2Irinotecan350 mg/m2 Q 3 wks*Irinotecan350 mg/m2 Q 3 wks*or 300 mg/m2 Q 3 weeks in patients*or 300 mg/m2 Q 3 weeks in patients 70,prior RT,ECOG 2 70,prior RT,ECOG 2病理学证实的病理学证实的 mCRC二维可测量病灶二维可测量病灶EGFR 检测阳性检测阳性(IHC)以奥沙利铂为基础的治疗失败以奥沙利铂为基础的治疗失败 失败失败=疾病进展或不能耐受疾病进展或不能耐受最后一次治疗的最后一次治疗的6个月内个月内EPIC 研究主要入组标准研究主要入组标准 所有随机分组的患者所有随机分组的患者 Cetuximab+Irinotecan N=648(%)Irinotecan N=650(%)性别性别Male62.563.2 Female37.536.8年龄年龄(years)Median61.062.0 65 years39.442.3ECOG PS 053.748.6 140.145.4 25.45.4 Not reported0.80.6EPIC 研究研究患者的基线特征患者的基线特征既往化疗方案既往化疗方案Cetuximab+IrinotecanN=648(%)IrinotecanN=650(%)奥沙利铂奥沙利铂99.599.55-Fu97.897.2贝伐单抗贝伐单抗13.012.6EPIC 研究既往化疗方案研究既往化疗方案EPIC 研究研究有效率和疾病控制率有效率和疾病控制率 Cetuximab+Irinotecan N(%)IrinotecanN(%)CR9(1.4)1(0.2)PR97(15)26(4.0)RR106(16.4)27(4.2)Disease Control398(61.4)298(45.8)p-value=0.0001p-value=0.0001PROPORTION PROGRESSION FREE0.00.20.40.60.81.003691215184.0 mo4.0 mo2.6 mo2.6 moMONTHSMONTHSHR=0.692 HR=0.692 95%CI=0.617 0.77695%CI=0.617 0.776西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗+伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康;N=648;N=648伊立替康单用伊立替康单用伊立替康单用伊立替康单用;N=650;N=650P-P-valuevalue=0.0001=5%的不良反应的不良反应457(71.6)357(56.8)腹泻腹泻184(28.8)102(16.2)呕吐呕吐39(6.1)40(6.4)乏力乏力59(9.2)31(4.9)其他其他 3/4 级毒性级毒性痤疮样皮疹痤疮样皮疹*52(8.2%)3(0.5%)输液反应输液反应*9(1.4%)5(0.8%)低镁血症低镁血症*9(3.3%)1(0.4%)与伊立替康单用相比，西妥昔单抗联合伊立替康组：与伊立替康单用相比，西妥昔单抗联合伊立替康组：RR显著提高显著提高(16.4%vs.4.2%,P0.0001)PFS 显著提高显著提高(4.0月月 vs.2.6月月,P0.0001)西妥昔单抗联合伊立替康西妥昔单抗联合伊立替康是是奥沙利铂一线治疗失败患者的标准二线治疗方案。奥沙利铂一线治疗失败患者的标准二线治疗方案。EPIC 研究研究 结论结论 452012 NCCN 指南推荐爱必妥指南推荐爱必妥National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v3 2012;colon cancer.Accessed at:http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf爱必妥爱必妥是是mCRC二线治疗的标准二线治疗的标准 NCCI Guideline(2007)一线一线FOLFOX治疗失败后治疗失败后 爱必妥爱必妥FOLFIRI 爱必妥爱必妥伊立替康伊立替康一线一线FOLFIRI治疗失败后治疗失败后 爱必妥爱必妥伊立替康伊立替康 爱必妥爱必妥单药单药 谢谢 谢谢5-FU 治疗CRCJ Clin Oncol.1998 16(1):301-308bolus5-FUbolus5-FUInf.5-FUInf.5-FUP PORRORR14%14%22%22%(OR=0.55)(OR=0.55)0.0020.002OSOS11.3 mon11.3 mon12.1 mon 12.1 mon(HR=0.88)(HR=0.88)0.040.046 RCT,1219 pts静脉输注静脉输注5-FU5-FU可显著提高缓解率，可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性对生存期有轻微影响，更好的安全性依立替康 一线治疗CRC的III期临床研究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)FU/LV bolus+Irinotecan(IFL)(IFL)p-valueSaltz,NEJM 9/2000#45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorPFS 2.7月，月，OS 2.2月月PFS 2.3月，月，OS 3.3月月PFS 2.1月，月，OS ns奥沙利铂 一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.FOLFOX4FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO 8/2000#42019.919.4n.s.n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.n.s.5.37.80.0001FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorPFS 2.6PFS 2.8PFS 2.5统统 计计 学学 无无 差差 异异FOLFOX 与 IFL 的对照Goldberg RM,et al.J Clin Oncol.2004;22:23.1519.5(P=.0001)6.98.7(P=.0014)0510152025IFLFOLFOXIFLFOLFOXMedian MonthsOverall SurvivalProgression-Free Survival缓解率解率:IFL 31%,FOLFOX 45%(P=.002)NCCTG=North Central Cancer Treatment Group;IFL=irinotecan+5-FU+leucovorin;FOLFOX=leucovorin+5-FU+oxaliplatin.