PEEK应用综述.doc

1. 亲电路线合成的PEEK比亲核合成的具有更多的2型晶型。2. 亲电：DPE（二苯醚）单体 + TPC(对苯二甲酰氯) 低分子量PEEK，原因是制备过程中的低聚物会在溶剂中结晶影响进一步的聚合。3. 亲核：4,4, 二氟二苯甲酮 + 苯酚 +DMAc（二甲基乙酰胺）/K2CO3 分子量更大的均聚物/共聚物。翁习生北京协和医院骨科一概述聚醚醚酮树脂（Polyetheretherketone，PEEK）是一种新型特种热塑性工程塑料。最早由英国ICI公司(后改为Victrex公司)于1978年开发，后来由Victrex公司的子公司Invibio公司于90年代末期率先开发出医用级PEEK材料（商品名为PEEK-OPTIMA）并通过FDA和CE的广泛认证。它具有以下特性：机械强度高；弹性模量与皮质骨相近；摩擦性能优异；可透X线；蠕变量低，惰性高；生物相容性出色；耐化学腐蚀和辐射；加工方式灵活多样等。PEEK于上世纪80年代末首先应用于骨科创伤内固定器械及股骨柄假体的研究，上世纪90年代中后期各厂商开始将其应用于脊柱椎间融合器。目前，Invibio公司已经将单一的PEEK-OPTIMA材料扩展为涵括50多个不同级别的PEEK材料家族（图1），并广泛应用于创伤、脊柱及关节外科内植入物。本文就其在骨科植入物方面的应用进展及其与其它材料的比较进行综述。二脊柱外科植入物1.PEEK用于椎间融合器脊椎融合领域较早应用PEEK材料。上世纪90年代美国AcroMed公司首先将PEEK应用于椎间融合器（Cage）。PEEK椎间融合器能够兼容X光拍照和磁共振成像，并且弹性模量值较低；而钛金属易于产生伪影，并且弹性模量高有较高的塌陷风险，因此与钛金属相比更具优势。此外，PEEK可避免自体移植物的并发症以及同种异体移植物的缺陷。有文献报道与自体移植物相比，PEEK引起并发症的概率为6.2412.26%，而自体移植物则为1664.14%。1一项研究对连续15例单节段颈椎前路Solis颈椎间融合器（采用PEEK材料制成）融合术治疗神经根型颈椎病或脊髓病的评估分析（平均术后随访时间为18个月）显示，其6个月时的融合率为93.33%。研究者由此得出结论，正是PEEK材料的物理特性及融合器的设计赋予它极高的融合率、较低的下沉率及良好的稳定性。2另一项研究则比较了切除前路椎间盘并植入自体骨植入物或PEEK融合器之后，椎间孔高度随时间的变化。30例患者在46个节段采用SmithRobinson椎体间融合技术进行了颈前路显微椎间盘摘除手术和自体髂骨移植手术。另外35位患者在41个节段植入了PEEK椎间融合器。18个月后进行随访，各组间未出现临床康复、融合状态和Cobb氏角差异。两组患者的术后椎间孔高度均得到显著提升，神经根压力减小，PEEK融合器仍能充分保证椎间孔的高度。3另有学者比较了经椎间孔入路椎间融合术（TLIF）中使用PEEK融合器和同种异体皮质股骨进行椎间融合。结果发现这两种材料在促进接受经椎弓根螺钉固定进行TLIF治疗的患者的椎间融合、维持术后椎间盘间隙高度及达到理想的临床功效方面均极为有效。PEEK融合器的优势包括较低的沉陷率及射线可透性，因而便于对骨骼生长状态进行观察。该项研究评估了39例进行单节段TLIF治疗的患者，他们均采用PEEK融合器（18例患者）或同种异体皮质股骨（FCA）（21例患者）作为椎间支撑器。X光图像显示PEEK组的所有患者均出现融合，而FCA组患者的融合率为95.2%。FCA组的一例患者出现了假关节，需再次手术。这两组患者术后前凸角度的平均变化值小于2.20度，术后Oswestry功能障碍指数（ODI）与术前相比平均增加了40分。这两组患者之间的前凸角度（p = 0.415）和ODI分值的平均变化值无明显差异。42.PEEK用于腰椎经椎弓根螺钉动态固定系统2005年美国FDA已批准PEEK腰椎经椎弓根螺钉动态固定系统（商品名CD-Horizon Legacy PEEK rod (Medtronic Sofamor Danek公司,美国)）应用于单节段腰椎椎间融合。该系统包括钛合金椎弓根螺钉和PEEK弹性棒（直径6.35mm）（图2）。其在完成椎管减压后，植入椎弓根螺钉，在保持一定张力的情况下，将PEEK弹性棒固定于椎弓根钉。张力和压力的大小通常决定于弹性棒的长度。该装置的设计目的是卸载退变椎间盘和关节突关节的压力负荷，同时保留正常的活动度。另外可降低椎弓根螺钉与骨界面的应力，进而降低螺钉拔出及断钉风险。还有一个优点是有利于术后的放射学评估。但目前缺乏大样本临床研究报告，Highsmith5在其小样本病例报告中报道其应用于三例患者临床效果满意。2008年Depuy公司也推出其PEEK腰椎经椎弓根螺钉动态固定系统（商品名EXPEDIUM PEEK Rod System，Depuy公司，美国）,Ponnappan等6进行的生物力学测试表明：5.5mm PEEK弹性棒与同直径钛合金棒在后外侧融合（PLF）和后路椎体间融合术（PLIF）提供的稳定性相似。弯曲测试67度PEEK棒无折断。扭转测试30度PEEK棒无明显变形。但目前该系统的临床使用报道尚少。目前有厂商还推出了添加20%硫酸钡的PEEK材料用于腰椎后路弹性棒（Invibio公司，英国）。它除了具备PEEK材料本身固有的特性和较好的显影性外，另外其表面硬度在潮湿的环境下明显增加，可以显著增加钉棒结合部位的抗切迹能力，从而降低其发生断裂的风险。3.PEEK应用于腰椎棘突间植入物系统第一代Wallis系统开始于1986年，是由钛内固定器和2条涤纶索带组成的棘突间动力化固定装置。从19881993年，Senegas等7对2组各40例既往行L4、L5椎间盘切除术但术后复发需行二次椎间盘切除术的患者，进行了前瞻性非随机对照实验。两组患者的腿痛改善基本一致，而接受棘突间置入物的患者下腰痛改善更加明显，更多患者不再服用止痛药物。以第一代植入物为基础，以PEEK原料代替钛合金制造了第2代Wallis系统。（图3）新固定器具有更好的弹性（PEEK的弹性是钛的30倍），而且它的使用还赋予了其足够的机械力学优势。当脊柱承受负荷时，棘突间垫将力学约束转移到脊柱背侧，降低了作用于椎间盘和小关节上的负荷。另外，整个植入系统构成了一个固定在脊椎上的“漂浮”装置，从而可以避免植入物松动。目前该系统已被FDA批准在美国进行多中心的临床试验，而使用Wallis系统后是否加速邻近节段的退变还需进一步观察。 Senegas7建议手术适应证为:（1）大块椎间盘突出行椎间盘切除术继发椎间隙高度显著丢失者；（2）椎间盘突出复发行翻修术者；（3）L5骶化时L4、L5椎间盘突出行椎间盘切除术者；（4）既往融合节段出现相邻椎间盘退变者；（5）腰椎终板Modicl级退变导致慢性下腰痛者。PEEK还被应用于一些新的棘突间植入物系统如X-STOP（Medtronic Spine，美国），BacJac (Pioneer Surgical Technology，美国)和Flexus (Globus Medical，美国)。相比Wallis系统，这些新的棘突间植入物系统可微创植入并提供更大的接触面积以降低植入物下陷风险。4.PEEK应用于人工椎间盘及人工髓核1956年首次出现了椎间盘假体(artificial disc replacement,ADR)的概念。ADR的主要优点是恢复了脊柱运动单位的运动学能力和载荷特性，达到分担负荷、节段性稳定和节段性运动的目的。同时去除了椎间盘源性腰痛的致痛根源。从机能上而言，椎间盘置换装置可分为人造橡胶和机械性装置两类。历史上，最早的以聚醚醚酮（PEEK）作为植入隔离物。机械式髓核置换装置的优点包括强度和持久性。相关的弱点包括通过植入物维持一种平稳的压力分布和缺少缓冲。其它的缺点还有终板缺乏固定易造成装置的沉降和脱出。目前有2种机械装置正在进行可行性研究8。 NUBAC人工间盘（Pioneer Surgical Technology公司，美国）（图4）的设计中带有PEEK-on-PEEK的球-臼关节，该设备经过全面评估，包括单向测试、耦合运动和异步。测试结果显示，PEEK的磨损性能受运动方向影响的幅度很小，最新研究显示经长时间的氧化处理及大剂量的伽马射线辐射后，其磨损性能未受任何影响。它的优点包括：1）实现简单的两件式假体系统；2）不影响神经根的影像学观察3）假体体积减小，对椎体间隙要求低；4）更低的磨损；5）易于进行表面处理。一项全球前瞻性多中心的研究中9，225个NUBAC人工间盘装置被植入219例患者，其中20例做为美国FDA IDE（Investigational Device Exemption）试点可行性研究的一部分，平均手术时间为103分钟，术中出血为71ml，绝大部分患者术后2天出院，最长2年的随访显示患者ODI和VAS评分均较术前明显改善。Nubac人工间盘通过穿腰大肌入路植入L3-L4和L4-L5，通过腹膜后入路和后入路植入L5-S1。10近来，PEEK-on-PEEK低摩擦的应用已扩展至颈椎领域；Grupp11等进行的体外摩擦实验比较了三种用于颈人工椎间盘摩擦界面材料的摩擦数据，结果显示聚乙烯对钴铬界面为1.00.1 mg/100万圈，PEEK对PEEK界面为1.40.4 mg/100万圈，碳纤维增强型PEEK（Carbon Fiber Reinforced CFR-PEEK）界面仅为0.020.02 mg/ 100万圈，CFR-PEEK磨损率较前两者低12倍。Yuan等12报道了一项前瞻性临床研究的初步结果，该研究中纳入不同医院中17例患者18个节段接受前路PEEK-on-PEEK材料的NuNecTM（Pioneer Surgical Technology,美国）人工颈椎间盘置换，术后3-6月随访结果表明患者NDI及VAS评分均较术前有明显改善。其它一些研究也同样报道PEEK的射线可透特性为植入后成像提供了极大的便利。1013，14三关节外科植入物1.PEEK应用于股骨柄假体假体松动是影响全髋关节置换远期疗效的主要并发症之一。重要原因是传统股骨柄金属假体弹性模量远远超过骨的弹性模量(钴铬钼合金为220GPa，钛合金为110GPa，而骨皮质仅为18GPa)。它们的组合，显然力学性能无法相容，不能创造一个较好的、接近生理状态的受力环境，由此产生应力遮挡、引起骨吸收、骨萎缩，乃至假体松动等一系列并发症，并且为今后的重建带来困难。因此低弹性模量而高强度的碳纤维增强聚醚醚酮(Carbon Fiber Reinforced，CFR-PEEK)于上世纪90年代开始应用于股骨柄假体。由于CFR-PEEK复合材料假体的力学性能与骨组织相近，故加载时两者的应变量一致，可产生良好的力学相容性，大大增加了界面的结合强度，减少了剪切应力，降低了微动与垂直位移，确保了假体的初始固定，进而确保骨组织长入假体，以达到生物学固定的目的。因此，理论上CFR-PEEK复合材料假体可降低非骨水泥固定后的假体松动。有大量动物实验15，16及临床研究17-19报道Versys Epoch全涂层股骨柄（Zimmer公司，美国）应用的良好结果。Epoch股骨柄由铸造钴铬钼合金内芯，PEEK材料的中间层和经过烧结处理的钛丝表层组成。（图5）Zimmer公司在1994年进行的前瞻性，多中心研究18中纳入366例患者，进行了至少两年随访，所有的股骨柄均已取得的骨长入，并且双能X线骨密度仪（DEXA）扫描显示骨量损失小于应用全金属股骨柄者。最近Glassman等17进行一项平均随访6.2年的前瞻性研究中也报道类似令人鼓舞的结果。与此同时，通过对两例因假体周围骨折而获得的股骨柄假体进行切片组织学研究，证实股骨柄有广泛的骨长上（ongrowth）及骨长入（ingrowth）。基于优异的力学性能和生物相容性，PEEK已被证明是唯一适合应用于股骨柄假体的聚合物。但需更为长期的临床随访来明确其对全髋关节置换远期疗效的影响。2.PEEK应用于髋关节摩擦界面全髋关节假体材料磨损颗粒引发的巨噬细胞介导的破骨细胞性骨吸收是晚期假体松动的主要原因。因此,减少磨损颗粒是解决假体晚期松动的关键。传统髓臼假体内衬材料超高分子聚乙烯（UHWMPE）是关节磨屑的主要来源。一些学者则致力寻找UHWMPE的替代材料。CFR-PEEK特别是短链碳纤维强化型PEEK（商品名MOTIS，Invibio公司，英国）具有出色的耐磨性，低弹性模量，而被作为替代物应用于关节摩擦界面。Wang等20于1998年进行的髋关节模拟摩擦研究中比较了两种摩擦界面： 28mm陶瓷头对CFR-PEEK，28mm陶瓷头对伽马射线消毒后的UHMWPE；结果表明PEEK臼杯磨损率为0.39mm3/106，远远低于UHMWPE的磨损率35mm3/106。Pace等21等于2002年报道的一项前瞻性临床研究中纳入22例患者使用50mm和58mm外径的CFR-PEEK内衬对28mm氧化铝陶瓷头。分别与0，0.5，1.0mg/ml浓度人成纤维细胞进行的体外模拟试验表明，磨屑颗粒均小于15m，这表明CFR-PEEK生物相容性很好。早期的随访显示生物相容性很好，无一例发生松动。该作者22又于2005年报道了这组病例平均随访36个月的结果：平均的Harris评分由术前52分提高到术后90分。X线检查亦提示假体无一例发生松动。近来，通过一系列的“划痕”（pin-on-plate）筛选研究，PEEK材料在关节摩擦领域的应用潜力正受到越来越多的关注。Scholes等得出结论，与超高分子量聚乙烯与钴铬钼的磨损(UHMWPE/CoCrMo)相比，PEEK和CFR-PEEK材料在自我配伍磨损及与其它硬质材料配伍的磨损程度均较低（图8）。23PEEK填补了生物材料领域的空白，同时扩大了迄今为止除UHMWPE，纯金属和陶瓷之外的材料选择。3.PEEK应用于髋关节臼杯假体与普通金属-聚乙烯假体比较,大头金属-金属全髋关节置换假体因其稳定性好、磨损颗粒少等优点，日益受到人们的青睐。但由于其半球型臼杯设计导致应力在臼杯上分布的不均匀性,导致髋臼周围骨丢失，从而影响了髋臼假体的稳定性。24为了于解决半球型髋臼的缺陷，有公司研制出解剖型马蹄状CFR-PEEK臼杯（商品名MITCH，Stryker公司，瑞士）。厚3mm的CFR-PEEK臼杯可以提供半月形的假体周围应力分布，与实际人体接触应力分布一致，而且它表面的孔钛及羟基磷灰石涂层有利于骨长入。（图6）由于CFR-PEEK材料的出色的耐磨性，其作为臼杯或臼衬的厚度要求大大降低，使得体型较小的患者也能够使用36mm甚至40mm以上的大直径球头，从而使大直径球头在亚洲人中的普遍应用成为可能。Latif等25进行的临床前试验显示，当PEEK臼杯承受54 mm直径的氧化铝球头时，其磨损率约为1 mm3/百万次，远低于UHWMPE-氧化铝头组合；有限元分析亦表明，髋臼周围应力与解剖设计变形特征也类似人体髋关节。在鼠模型进行的CFR-PEEK对聚乙烯摩擦颗粒分析表明未发现生物反应颗粒。对因假体周围骨折翻修病例的进行组织学检查未发现滑膜肥厚及棒状的颗粒或小颗粒颗粒炎症反应。4.PEEK在其它关节假体中的应用已有报道PEEK应用于指间关节假体（MATYS公司，瑞士）和活动平台单髁人工膝关节假体（Oxford, Biomet公司，美国）。前者由含放射显影剂的PEEK-OPTIMA材料与一层很薄的钛涂层构成，目前尚无文献报道临床疗效。对后者的模拟实验显示其摩擦率为1.70 mm/Mc（外侧平台） 和1.02mm/Mc（内侧平台），相比UHWMPE对金属界面降低了近70%（6.69 mm/Mc（外侧平台） 和2.98mm/Mc（内侧平台）；26Aesculap公司(德国)将其固定平台单髁人工膝关节假体垫片由传统的UHWMPE改为CFR-PEEK材料（MOTIS），进行的体外模拟摩擦实验研究结果同样表明了CFR-PEEK材料较低的磨损率。27同样此种假体目前缺乏临床文献数据。5.PEEK应用于关节镜缝合锚钉随着关节镜技术特别是肩关节镜的发展，关节镜下缝合锚钉（suture anchor）已开始广泛应用治疗肩袖撕裂或其它关节内损伤疾病，并报道了不错的临床效果28-30由于金属缝合锚钉易出现松动、拔出和软骨损伤的并发症，缝合锚钉材料逐步转变为弹性模量与骨接近的生物可吸收材料。但是由于高强度缝线（UHMWPE）的出现使得缝线与缝合锚钉结合点（eyelet）负载更高，因而增加了结合点（eyelet）切割的风险。因此PEEK应用于缝合锚钉体现出其优势：相比其它生物可吸收材料（如多聚L乳酸）强度更高；X线可透性；弹性模量更接近骨；初次植入位置不佳时无需取出锚钉，只需在原位重新钻孔并植入新的锚钉即可，从而大大降低了翻修手术难度；其独特的“无结”（knotless）设计使得关节镜下缝合固定更为安全。31-33Barber等34等进行的生物力学实验比较了多种PEEK材料锚钉及非PEEK材料锚钉的力学性能，结果显示PEEK材料锚钉的抗拔除力明显高于非PEEK材料锚钉。Ruiz-Suarez等35进行的另一项体外模拟髋关节生物力学实验测试了六种缝合锚钉（PEEK PushLock, PEEK SutureTak, Bio-SutureTak, Bio-Mini Revo and BioRaptor 2.9 AB，前2者 为PEEK材料)耐周期性压力（cyclic stress）及最大负荷强度（load-to-failure strength）的数据。结果显示除BioRaptor 2.9 AB（非PEEK材料）外，其它锚钉在循环500次后显示小于2毫米的位移。Cooper等36报道了一例在在前交叉韧带翻修术中如何去除PEEK材料锚钉（商品名Cayenne AperFix，Cayenne Medical, Inc公司，美国）的经验，作者认为相比较其它生物可吸收材料，PEEK材料锚钉能够较为容易地完整地取出。这体现PEEK材料锚钉在翻修术中的优越性。另外，一些国际厂商（如Arthrex公司, 美国，等）在2010年美国骨科医师学会年会（AAOS）上纷纷推出了多种基于PEEK材料的新型关节镜锚钉。由于刚上市，目前尚无长期临床报道。四创伤骨科植入物内固定器械治疗骨折已有将近100年的历史。金属是应用最早和最广泛的材料。但在使用过程中人们发现由于其弹性模量远高于皮质骨而出现“应力遮挡”效应，从而造成骨折局部骨质疏松37，这促使骨折固定由“坚强固定”向“半坚强固定 ”的观念转变，并尝试寻找弹性模量更为接近皮质骨的替代材料，PEEK就是其中之一。 PEEK的优点：可透过x线，便于了解骨折愈合的情况。其中的标记物可显示内固定的位置，术后CT及MRI检查不必担心金属伪影。 弹性模量介于皮质骨和松质骨之间，减少应力遮挡，促进骨愈合；其缺点是相比金属，其可塑性差，加工成本及工艺要求高。有研究发现38，即使使用了弹性模量更接近皮质骨的材料，也只能减小而不能消除“应力遮挡”效应。另外有研究表明，早期由于内植物与骨接触而导致的暂时性骨质疏松并不依赖于“应力遮挡”的程度，而更多与于内植物对局部骨质血运的破坏密切相关38。基于以上原因，PEEK材料并未广泛应用于骨折内固定。最近报道长链碳纤维强化型PEEK材料（商品名ENDOLIGN，Invibio公司，英国）具有很高的强度，且其弹性模量更接近皮质骨，因而被认为是骨折植入物的理想材料。（图8）Rohner等39在羊胫骨模型上比较由ENDOLIGN所制接骨板（Snake Plate SP, Icotec公司）与钛合金锁定接骨板(LCP)差异，这种“蛇板”（SP）设计采用以交错角度固定的螺钉，最大限度的提高稳定性并减少板和骨骼之间的接触，以维持骨膜血流。二者在应力遮挡（LCP组-7.49%，SP组13.93% ;P=0.558）及刚性（Stiffness）(LCP组-27.08%，SP组24.44%,P=0.648)无明显差异；研究者认为SP 的主要优点是可透X线；（图9）但目前缺乏临床研究支持。另外，有公司开发出了由ENDOLIGN材料制成的髓内针（商品名为Quantum Nail，N.M.B Medical公司，以色列，）并于2010年获得了FDA的许可。它的主要优点是：弹性模量低，强度高，重量轻，可透X线，（图10）但由于刚上市，目前尚无长期临床随访结果。五PEEK的更多特性关于PEEK的研究早已如火如荼，越来越多的研究报告揭示出新的应用领域，包括细胞间相互作用、涂层、表面改性及多孔和纤维结构等新形式。2007年的一项评估报告将人造骨细胞对PEEK的体外反应与商用纯钛材料进行比较，发现造骨细胞对PEEK的反应与钛相当。与其它生物材料一样，通过注塑或加工等工艺提高表面光滑度对于细胞行为影响甚微。40PEEK的多样性在医疗器械表面改性和涂层领域的应用潜力已经受到了极大的关注。其中一项研究证实低温，等离子表面化学处理技术可进一步改变PEEK的表面特性。研究发现，PEEK对人造骨细胞和成纤维细胞增殖和分化的影响与组织培养塑料相当。此外，细胞的生存范围可以控制在经等离子处理的微型图案区域之中。41另一项研究则发现若添加钛涂层，置于四只犬股骨内的PEEK植入物的骨整合率更高。这项小型研究表明这两种完全不同材料的组合功效在一些骨整合应用方面或许存在一定优势。42小结PEEK在骨科植入物领域的应用得到了越来越多的关注，体外、体内及临床研究等多种渠道的研究结果进一步证明了这一点。目前PEEK应用最为广泛且经验最成熟的领域是脊柱融合。尽管其应用于股骨柄假体已取得令人鼓舞的中期临床随访结果，但尚需更长随访时间来评价其与其它类型股骨柄假体的差异。其优异的低摩擦性能扩大了关节摩擦界面迄今为止除UHMWPE，金属和陶瓷之外的材料选择。PEEK可透X线的特性广受欢迎，但在骨折内固定及关节置换假体领域，它并非关键性功能。我们期待未来有更多的临床研究支持其在骨科植入物领域的应用。参考文献1 Capps S.G., PEEK Cages and Spacers in Cervical Spine Fusion Applications. 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