毕业论文：左氧氟沙星合成工艺的研究.pdf

左氧氟沙星合成工艺的研究论文作者签名:_指导教而签名:_论文评阅人1:_评阅人2:_评阅人3:_评阅人4：_评阅人5:_答辩委员会主席：_委员1：_委员2:_委员3:_委员4：_委员5:_答辩日期：_Research on the synthesis of LevofloxacinAuthors signature:Supervisors signature:Th esis reviewer 1:Th esis reviewer 2:_Th esis reviewer 3:_Th esis reviewer 4:_Th esis reviewer 5:_Ch air:_(Committee of oral defence)Co mmit t eeman 1:_Co mmit t eeman 2:_Co mmit t eeman 3:_Co mmit t eeman 4:_Co mmit t eeman 5:_Dat e o f o ral def enc e:浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果.除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写 过的研究成果，也不包含为获得 浙江大学 或其他教育机构的学位或证书而使用过 包材料.与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意.学位论文作者签名:签字日期：年 月 日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送一 交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅.本人授权 浙江大学可以将学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文.（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年 月 日 签字日期：年 月 日摘要左氧氟沙星是最著名的喳诺酮类抗菌药氧氟沙星（氟嗪酸）的左旋光学异构体，具有强效广谱的抗菌作用.左氧氟沙星药代动力学特性良好、不良反应轻微、临床疗 效确切、适用范围广，因此左氧氟沙星的合成研究日益受到重视.本文对左氯氟沙星的合成方法进行了综述，在此基础上对其合成工艺进行了优化 和改进，以四氟茉甲酰氯为起始原料，经缩合、水解脱及、胺化、环合、水解、缩合、精制最终得到了目标化合物左氧氟沙星，总摩尔收率可达55.35%.经研究得到较优 的工艺条件如下：1.采用配比（W/W）为 1.00:0.80:0.23:5.00:0.12:0.026:1.00 的 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯：丙二酸二乙酯：无水乙醇：甲苯：镁粉：对甲苯磺酸：盐酸为原料，进行氧氟单酯的 合成.其中缩合反应于45C保温1小时，水解脱度于100C保温3小时，-8C结晶8 小时，摩尔收率77.21%.2.采用配比（W/W）为 1.00:0.60:0.28:3.50:（1.00+8.00）:0.90:0.30 的氧氟单酯：N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（简写为：DMF-DMA）:S2-氨基丙醇醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩 合精制得到1夕&）.因国内已有2,3,4,5-四氟苯甲酸和S-（+2-氨基丙醇工业品供应，该 路线目前现实可行，如李家明等报道以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得 目标物左氧氟沙星，总收率39.2%,见图2.8.图2.8以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料合成左氯氟沙星的路线12、以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联,浙江大学硕士学位论文 文献综述SY+A2-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基喉嗪缩合制得，总收率为52.3%.该路 线国内已有报道m火川，见图2.9.图2.9以2,3,4,5-四家苯甲酸为原料合成左氧氟沙星的路线23、以234,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸单乙酯反应，再与N-甲基 哌嗪及1,1-二乙氧基-N,N二甲基甲胺依次缩合，然后与S(+)-2-氨基丙醇置换，最后 环合、水解得到左氧氟沙星河7。1,如图2.10。图2.10以2,3,4,5-四氟茉甲酸为原料合成左氯氟沙星的路线32.2 左氧氧沙星合成路线选择从文献综述部分可以看出，合成左氧氟沙星的工艺路线很多，要选择合理的合成 路线，主要考虑的因素有：所选途径是否方便，所用原料是否易得、价格是否低廉、危险性是否较小，反应过程是否较短，反应收率是否较高，原子利用率是否较好，反 应过程是否产生三废量，三废量是否较少等因素，使产品的经济效益达到最大化.下 面对合成左氧氟沙星的路线选择作一简述：1、从合成途径来说，化学拆分的两种途径最多只有50%转化为左氧筑沙星，而 剩下的为活性很弱的右旋物，目前尚未见其转化成左氧氟沙星的报道.所以化学拆分 16浙江大学硕士学位论文文献综述途径无法实现大规模工业化，而立体选择性合成法合成左氧氟沙星更加适合工业化生 产.2、从起始原料来说，合成左氧氟沙星的起始原料主要有三氟硝基苯和2,3,4,5-四氟苯甲酸两种.三氟硝基苯属于第一类危险品：爆炸物质和物品.沸点只有92C,其燃点也很低，在使用、贮藏和运输过程中都需要采取妥善措施，同时采用三氟硝基 苯作为起始原料的四条文献合成路线，反应步骤较多，副反应较多，试剂用量也比较 大，部分工艺操作复杂，成本较高，收率较低，大规模生产尚有一定困难.对于2,3,4,5-四氟苯甲酸来说，显而易见，优势明显，以此为原料的合成工艺主 要原料2,3,4,5-四氟苯甲酸和（SX+卜氨基丙醇国内均有售，方法1的文献总收率提高 到39.2%,且工艺稳定，方法2的文献收率则更高，达到了 52.3%,所以选择以2,3,4,5-四氟笨甲酸为起始原料合成左氧氟沙星更适宜工业化规模生产.3、从以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料的合成工艺来分析综合分析上述这三条合成路线，路线1步骤较长，有8步反应.路线2虽然只有 6步反应，但受另一关键原料N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成路线的制约，国内尚无该 产品的商业化供应，使得该工艺难以工业化，从原料和价格等方面考虑该工艺均不适 宜规模化生产.路线3只有7步反应，但其中使用到了价格较高的中间体1,1-二乙氧 基-N,N-二甲基甲胺，工业化成本较高.综合考虑反应条件的难易程度、原料价格及 来源、收率、三废等因素，路线1原子经济性较高，所有原料国内均有商品供应，反 应条件温和，容易控制操作，反应后处理方便，收率较高，同时符合绿色化学发展的 方向，所以本文选择第一条路线合成左氧氟沙星.但是，该技术路线中仍存在一些缺陷，主要表现为：一、酰化、胺化、环合阶段 反应不完全；二、环合产品颜色较深，而且颜色无法去除；三、缩合产品颜色很深，吸光度较差，N-甲基哌嗪的回收率较低，仅为50%,等等.针对上述路线中存在的种 种缺陷，本文依据绿色化学原理的指导对其合成路线进行改进优化，通过选择合适的 原料，设计了一条较新颖的工艺路线，以期克服上述缺陷，寻求一条更易于工业化生 产的左氧氟沙星合成技术路线.由于四氟茉甲酰氯国内已有商品供应，使反应可以直 接以四氟苯甲酰氯为起始原料，减少了酰氯化这一反应步骤，规避了酰氯化反应不完 全这一缺陷，进一步降低了成本，所以本文选择以四氟苯甲酰氯为起始原料合成左氧 浙江大学硕士学位论文文献综述氟沙星。本文以四氟苯甲酰氯为起始原料，与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱物、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（简写为：DMF-DMA）缩合、S（+卜2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩合精制得到左氧氟沙星，如图2.11.图2.11本文设计合成左氧氟沙星路线18浙江大学硕士学位论文 左童氟沙星的合成研究第三章左氧氟沙星的合成研究对左氧氟沙星合成工艺的研究分为三部分进行.第一部分研究中间体氧氟单酯的 合成工艺，研究以四氟苯甲酰氯为起始原料，经缩合、水解脱段反应制得氧氟单酯；第二部分研究氯氟单酯经胺化、环合、水解反应得到中间体左氧氟援酸；第三部分研 究左氧氟覆酸经缩合、精制最终得到目标化合物左氧氟沙星.3.1 氧氟单翁的合成研究3.1.1 主要试剂与仪器3.1.1.1 主要试剂表3.1氧氟单酯的合成研究所用的主要试剂原辅料名称级别生产厂家2,3,4,5-四氟茉甲眺氯分析纯石家庄威远化工有限责任公司丙二酸二乙胎化学纯国药集团化学试剂有限公司无水乙磨分析纯上海南翔试剂有限公司甲笨分析纯安徽时联特种溶剂股份有限公司镁粉药用级南京化学试剂有限公司对甲茉磺酸分析纯天津金汇太变化学试剂有限公司盐酸分析纯沈阳天罡化学试剂厂甲算分析纯南京化学试剂有限公司3.1.1.2主要仪器三口烧瓶，四口烧瓶，分液漏斗，布氏漏斗，抽滤瓶，冷凝管，恒压滴液漏斗，分水冷凝器，温度计，量筒，烧杯，分析天平，水分测定仪，JJ-1精密增力电动搅拌 器（金坛市江南仪器厂），SHB-f f lA循环水式多用真空泵（河南太康科教器材厂），DDHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱，熔点仪（WRR,上海精密仪器厂），Wat ersl525-717-2996高效液相色谱仪（美国Wat ers公司）19浙江大学硕士学位论文左班敬沙星的合成研究3.1.2 实验过程3.1.2.1 反应方程式见图3.13.L2.2实验过程投料比（W/W）（2,3,4,5-四氟苯甲酰氯：丙二酸二乙酯：无水乙醇：甲苯：镁粉:对甲茉磺酸：盐酸）=（1.00:0.80:0.23:5.00:0.12:0.026:1.00）图3.1合成氧氟单酯的反应方程式按上述配料比将无水乙醇、甲苯、丙二酸二乙酯依次加入四口瓶中，开启搅拌，缓慢升温至60C,分批加入镁粉，每次约1g.加完镁粉后，升温至100C保温搅拌2 小时，保温完毕后冷却至50P,滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯（50g）,控制温度在45C,滴完后，保温1小时，然后降温至10C,滴加盐酸，之后加水50g,加毕，搅拌2小 时，搅拌结束后将反应液加入到分液漏斗中，静置分层，取甲苯层加入另一三口烧瓶 中，减压回收甲苯，回收完毕后，剩余物料中重新加入水250g和对甲苯磺酸1.3g,搅拌升温至10（TC后保温3小时，降温至70C,将反应液加入分液漏斗，静置分层，取下层有机相加甲醇混匀后冷却至-8C结晶8小时，抽滤，用甲醇淋洗（约15g）,得 氧氟单酯湿品，湿品在40c常压干燥12小时，取出，称重，得干品50g,摩尔收率 77.21%.3.13实验结果与讨论本实验研究了不同反应温度、反应时间、结晶温度、结晶时间等工艺条件对产品 收率和质量的影响情况，各试验条件及结果对比如下.为取得单因素影响实验数据，以下讨论的其它实验条件均如上述实验过程示例.3.13.1 缩合反应温度对收率的影响表3.2不同反应温度时缩合反应结果20浙江大学硕士学位论文左契氟沙星的合成研究序号温度/C摩尔收率/%产品外观水分纯度12569.65白色结晶性粉末0.0799.623572.18白色结晶性粉末0.0799.534577.21白色结晶性粉末0.0799.945573.07白色结晶性粉末0.0799.5图3.2缩合反应温度对摩尔收率的影响由表3.2和图3.2可知，缩合反应温度对收率的影响很大.温度较低时，收率较 低，这是因为低温时反应速度慢，短时间内反应不完全；随着温度的提高，反应速度 随之加快，相同反应时间内收率也陨之提高，但当温度高于45C时，收率有下降的趋 势，这是因为陨着温度的升高，体系中副反应也陋之增加，体系颜色逐渐变深，酰氯 和酯开始水解，不利于主反应，所以反应温度宜控制在45c3.1.3.2缩合反应时间对收率的影响表3.3不同反应时间时缩合反应结果序号反应时间小摩尔收率/%产品外观水分/%纯度/%10.567.23白色结晶性粉末0.0799.32177.21白色结晶性粉末0.0799.931.577.15白色结晶性粉末0.0799.54276.89白色结晶性粉末0.0699.721浙江大学硕士学位论文左转氟沙星的合成研究7876“727068666462 更拚普笠摩尔收率/%反应时间/h图3.3缩合反应时间对摩尔收率的影响由表3.3和图3.3可知，缩合反应时间对收率有一定程度影响.时间过短，反应 不充分，收率不高；而时间过长，导致收率下降.其原因为较高温度下会出现酰氯和 酯的水解，当反应时间超过1小时后，主反应基本完全，再延长反应时间对体系无益,只会延长工艺周期、增加能耗，所以最佳反应时间在1小时左右.3.13.3水解脱般反应温度对收率的影晌表3.4不同反应温度时水解脱覆反应结果序号 温度/t 摩尔收率/%产品外观 水分 纯度15564.50白色结晶性粉末0.062706936白色结晶性粉末0.0638572.64白色结晶性粉末0.07410077.21白色结晶性松末0.0798.498.899.199.90 5 0 5 08 7 7 6 6 摩尔收率%55 55 70 85 100温度/C22浙江大学硕士学位论文左氧氟沙星的合成研究图3.4水解脱竣反应温度对摩尔收率的影响由表3.4和图3.4可知，水解脱度反应温度对收率有较大的影响.温度越低，收 率越低，其原因为低温时反应速度慢，2,3,4,5-四氟苯甲酰丙二酸二乙酯难以完全水解;陵着温度提高，反应速度加快，收率也陨之提高，当温度升到体系的回流温度100C 时，收率最高，所以水解脱骏反应温度宜控制在体系的回流温度，即10CTC.3.134水解脱拨反应时间对收率的影响表3.5不同反应时间时水解脱拨反应结果序号时间/h摩尔收率/%产品外观水分/%纯度/%1156.52白色结晶性粉末0.0899.62268.37白色结晶性粉末0.0799.63377.21白色结晶性粉末0.0799.94476.89白色结晶性粉末0.0699.5000806040202 3 4反应时间/h_ 一-_图3.5水解脱竣反应时间对摩尔收率的影响由表3.5和图3.5可知，水解脱叛反应时间对收率有一定程度的影响.反应时间 过短时，反应速度较慢使得反应不充分，收率不高；反应时间过长，收率下降，这是 因为保持较高温度产物氯氟单酯出现水解，当脱段反应时间在3y小时时，目标产物 的收率较高且相对稳定，说明反应3小时反应基本完全，所以反应时间宜控制在3小 时左右.3.1.3.5结晶温度和结晶时间对收率的影响表3.6不同结晶温度、结晶时间对产品影响结果23浙江大学硕士学位论文 左氯氟沙星的合成研究声号 结晶温度/C 结晶时间/h摩尔收率/%产品外观 水分/%纯度/%1-8674.35白色结晶性粉末0.0799.62-8877.21白色结晶性粉末0.0799.930864.83白色结晶性粉末0.0799.54-81677.13白色结晶性粉末0.0599.55-14877.56白色结晶性粉末0.0699.2从上表可知，结晶温度对收率有较大影晌.结晶温度过高，晶核生成速率和晶体 生长速率过低，目标产物在溶剂甲醇中的溶解度相对较大，导致收率偏低，当结晶温 度为-14C时，虽然收率较-8C时的收率略微提高，但是产物纯度有下降的趋势，说明 随着结晶温度的降低，体系中的杂质也随之析出更多，所以，结晶温度控制在-8C;结晶时间对收率影响不大，结晶时间超过8小时以后，收率即可达到77%以上，即使 结晶时间达到16小时以上，产物水分含量会降低一些，产品的收率也和结晶8小时 的收率相当，考虑到经济和绿色环保等因素，将结晶时间控制在8小时左右即可.3.1.4产品检测3.1.4.1 高效液相色谱法对产品纯度检测采用高效液相色谱仪对反应产物进行纯度检测，其方法和条件如表3.7:表3.7反应产物氧氟单酯HPLC进行纯度检测的条件和方法方法条件色谱柱Sh im-Pac k CLC-ODS 6.0*150mm流动相水相（6.8g磷酸二氢钠+3ml三乙胺1000ml):甲醇=20:80检测波长280nm流速l.Oml/min柱压2094psi溶剂流动相进样量203分析方法面积归一法采用上述分析条件，对获得的产品进行纯度分析，结果如图3.624浙江大学硕士学位论文左氧氟沙星的合成研究RTArea%Art e1U B PFW CountU SPRB ftoU ionU SPlMhs1&18060020.0 22814.783876e*0 0 3&827791e127.3173420.0 6843271880 1W36.0 777210 01.1443730 40 0 03R84427403075W.fi211381271122417*0032.818882e4W01.30 5196eHXX)Sum27425478.4图3.6氧氟单酯的HPLC谱图由图3.6检测结果结合标样HPLC检测结果对照,8.844min为目标产物氯氟单酯,纯度为99.92%.3.1.4.2 熔点法所得产品用WRR溶点仪测得熔点:41.7432C,熔程为L5C,与文献值41.0Y4.0C相符卬】3.2左氯氧覆唾合成工艺研究3.2.1 主要试剂与仪器3.1.1.1主要试剂表3.8合成左氧氟援酸所用的主要试剂原辅料名称级别生产厂家氧氟单酯自制25浙江大学硕士学位论文左氧氟沙星的合成研究N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）分析纯成都贝斯特试剂有限公司SY+）-2氨基丙醇分析纯成都贝斯特试剂有限公司甲笨分析纯安徽时联特种溶剂股份有限二甲基亚砒（DMSO）分析纯上海华蓝化学科技有限公司碳酸钠分析纯上海锐谷生物科技有限公司3.1.1.2主要仪器三口烧瓶，四口烧瓶，恒压滴液漏斗，分液漏斗，布氏漏斗，抽滤瓶，冷凝管，分水冷凝器，温度计，量筒，烧杯，pH计，水分测定仪，JJ-1精密增力电动搅拌器（金坛市江南仪器厂），SHB-mA循环水式多用真空泵（河南太康科教器材厂），DHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱，Wat ers 515-2487高效液相色谱仪（美国Wat ers 公司）3.2.2 实验过程3.1.2.1反应方程式见图3.7图3.7以氧氧单酯为起始原料合成左氧氟拨酸的反应方程式3.L2.2实验过程反应原料配比及工艺描述如下：投料比（W/W）（氮氧单酯：DMF-DMA:S-（+）-2氨基丙醇：甲苯：DMSO:氟 化钾：5%Na2C03溶液）=（1.00:0.60:0.28:3.50:（1.004-8.00）:0.90:0.30）操作步骤：按上述配比在四口瓶中依次加入甲苯、氧氟单酯（50g）,搅拌，升温至75C,滴26浙江大学硕士学位论文左敏氟沙星的合成研究加DMF-DMA,滴毕，反应3小时，TLC点板展开剂：乙酸乙酯：甲醇=6:l(v/v)控制反应终点；反应结束后，降温至50C,加入水，搅拌，将反应液转移至分液漏斗 中静置分层，取有机层在30C滴加SY+A2氨基丙醇，搅拌30分钟，减压回收甲苯，回收结束后，加入DMSO溶解待用.按上述配比将氧化钾和DMSO依次加入四口瓶内，搅拌升温至110C,滴加左氧 氟胺化物，滴毕，150C保温2.5小时，减压回收DMSO,回收结束后，加入水335ml 搅拌并降温至25C,抽滤，水洗，得左氧氟环合酯湿品.将左氧氟环合酯湿品和水50g依次加入三口烧瓶中，搅拌，25C滴加5%Na2c Ch 溶液，溶液澄清后停止滴加，于25C保温10小时滴加盐酸调溶液pH值至6.46.5,203(TC保温3小时。结束后，加335ml水搅拌，抽滤，水洗，得左氧氟拨酸湿品，放入烘箱，在110120C常压干燥24小时，取出，称重，得干品45g,摩尔收率83.20%.3.23实验结果与讨论如果胺化、环合阶段反应不完全，会导致环合产品顽色较深且颜色无法去除；本 实验研究了不同反应试剂、缚酸剂、溶剂、反应温度、反应时间、结晶温度、结晶时 间等工艺条件对产品收率和质量的影响，各试验条件及结果对比如下.为取得单因素 影响实验数据，以下讨论中的其它实验条件如上述实验过程示例且保持不变.3.13.1缩合胺化反应不同反应试剂对反应收率的影响文献中缩合胺化反应以醋肝做溶剂，由氧氟单酯与原中酸三乙酯缩合，再与 82氨基丙醇反应的收率不会很高，因此本文着手 改变缩合物的结构，增加其活性，使之与SY+卜2氨基丙醇反应时能有更高的收率.本实验中以甲茉做溶剂，将氧氟单酯先与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应，再与SY+月氨基丙醇胺化反应.表3.9缩合胺化反应不同反应试剂对反应收率的影响27浙江大学硕士学位论文左家氟沙星的合成研究甲缩醛（DMF-DMA）序号反应试剂溶剂反应温度/C反应时间小收率仅1原甲酸三乙酯醋酊139465.422N,N-二甲基甲酰胺二甲苯75383.20从表3.9可知，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）的引入使得该步反应 收率显著提高.另外醋奸有腐蚀性，有刺激性气味，根据危险化学品安全管理条 例、易制毒化学品管理条例受公安部门管制.N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）和甲苯的反应体系使反应条件更温和，对环境危害更小.综上，以甲 苯做溶剂，将氧氟单酯先与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应，再与 S+）-2氨基丙醇胺化反应，得到左氧氟胺化物.3.132 环合反应中不同反应试剂对收率的影响左氧氟胺化物在进行环合反应时，需要使用催化剂.文献中使用碳酸钾（缚酸剂）-甲苯（溶剂麻系，而本实验采用了高活性氟化钾-DMSO体系，并对比了两个体系对 产物左氧氟环合酯收率的影响.表3.10不同缚酸剂和溶剂对环合反应收率的影响序号缚酸剂溶剂回流温度/C收率/%1KFDMSO15083.202K2c03甲苯110 12065.04从表3.10可知，当以碳酸钾为纯酸剂、以甲茉为溶剂时，产物的收率较低，相反,采用氟化钾-DMSO体系的收率则较高.以甲苯为溶剂时，由于甲苯沸点较低，导致 反应温度不高，且碳酸钾在溶剂中分散效果不好，所以，环合效果较差，收率较低.而以高活性氟化钾为缚酸剂、以DMSO为溶剂时，粉末状的氟化钾在DMSO中溶解 度较好，收率较高，采用高活性氟化钾-DMSO体系，也使得环合产品的颜色大为改 善。综上，选择环合反应在氟化钾-DMSO体系下进行.3.133 环合反应温度、环合反应时间对收率的影响表3.11不同反应温度、反应时间对环合反应影响结果iiiOSSWS 产品外观 水分 最大单个28浙江大学硕士学位论文左敏氟沙星的合成研究号/C间/h/%/%杂质/%度1120375.58类白色结晶性粉末0.070.299.52150382.17类白色结晶性粉末0.060.399.53160381.97类白色结晶性粉末0.070.399.54150276.70类白色结晶性粉末0.061.498.351502.583.20类白色结晶性粉末0.080.1999.6由表3.11可知，环合反应温度、反应时间均对收率有一定程度的影响.温度较低时，环合反应的收率也较低，可能是由反应能量不足造成反应速度较慢,从而导致收率比较低；施着温度提高，相同反应时间内收率也随之提高，到150c时 已趋于稳定，更高的反应温度对反应无益，高温下左氧氟环合酯可能发生水解.对于环合反应时间的影响来说，环合反应时间过短，由于反应速度较慢导致反应 不充分，收率不高；更长的的反应时间对产品的收率无明显影响，说明该体系在2.5 小时主反应已经基本完成.综上，环合反应在150C反应2.5小时为宜.3.134 水解反应中不同反应试剂对反应收率的影响左氧氤环合酯在进行水解反应时，需要酸性或碱性环境，文献中通常使用浓硫酸 和冰醋酸在高温条件下使左氧氟环合酯水解，而本实验在5%Na2c03溶液中进行，并 对比了两个体系对产物左氧氟现酸收率的影响.耒3.12不同反应环境对水解反应影响结果序 号反应环境反应温度/V收率/%产品外观水分/%纯度/%1浓硫酸+冰醋酸10081.46类白色结晶性粉末0.0899.525%Na2c。3 溶液2583.20类白色结晶性粉末0.0899.6由表3.12可知，两种反应环境下收率相差并不大，5%Na2c Ch溶液中收率略高，但两种反应环境下，反应条件相差较大.酯类可在强酸条件下水解，文献中使用浓硫 酸和冰醋酸在高温条件下使左氧氟环合甯水解，但是强酸对环境污染大，废液不易处 理，同时强酸对设备和管道腐蚀性较强，对设备要求高.酯类也可在强碱条件下水解,但是强碱水解容易发生脱氟和开环等副反应，造成杂质含量高，副反应不易控制.用29浙江大学硕士学位论文 左策氟沙星的合成研究弱碱在常温条件下就可以使左氧氟环合酯以更好的效果水解，且该法易操作，废液易 处理，对设备要求低，易于工业化生产.综上，水解采用在弱碱环境、常温条件下进 行.3.1.3.5水洗pH值对反应收率的影响表3.13水洗对产品影响结果由表3.13可知，水洗时pH值对产品收率影响不大，pH值为5.5时，产品收率略 低，产品纯度无影响，故水洗调pH值6.5为宜。序号水洗产品外观最大单个pH值摩尔收率/%水分/%杂质%纯度/%16.583.20类白色结晶性 粉末0.080.1999.625.580.84类白色结晶性 粉末0.070.299.6324产品检测3.1.4.1高效液相色谱法对产品纯度检测采用高效液相色谱仪对反应产物进行纯度检测，其方法和条件如表3.14:表3.14反应产物左氧氟度酸HPLC进行纯度检测的条件和方法一方法条件色谱柱Sh im-Pac k CLC-ODS 4.6*150mm流动相水相（1.36g磷酸氢二钾T1000mlpH=3.5）:乙脑=55:45检测波长236nm流速1.Oml/min柱压1281 psi溶剂流动相进样量20Pl分析方法面积归一法30浙江大学硕士学位论文左家氟沙星的合成研究库晚”一组假笠像h时间_金面积a画百分比11*432356.83327.10.0129222.740233.8183150.0071333.765231.7160X60.006244&3901815.118M4.40.C72SS58.4151647326.125827961499.61336619.415819.324348.00.09467720.88215411713.20.1932合计165212S.02S727473.3100.0000图3.8左氧氟度酸的HPLC谱图采用上述分析条件，对获得的产品进行纯度分析，结果如图3.8由图3.8检测结果结合标样HPLC检测结果对照，8.415min为目标产物左氧氟竣 酸，纯度为99.61%.33左氯氟沙星合成工艺研究33.1主要试剂与仪器3.2.1.1主要试剂表3.15以左氯氟度酸为原料合成左氧氟沙星所用的主要试剂原编标西森 生产厂家31浙江大学硕士学位论文左班氟沙星的合成研究左氧氟拨酸自制二甲基亚碉（DMSO）分析纯上海华蓝化学科技有限公司N-甲基哌嗪分析纯广拓化学（上海）有限公司三乙胺分析纯苏州市万隆化学试剂有限公司氯仿分析纯常熟市杨园化工有限公司氨水分析纯南京化学试剂有限公司767#活性炭药用级上海金湖活性炭有限公司95%乙群分析纯南京化学试剂有限公司32L2主要仪器500ml磨口三口烧瓶，恒压滴液漏斗，分水冷凝器，分液漏斗，布氏漏斗，抽滤 瓶，冷凝管，温度计，量筒，烧杯，水分测定仪，JJ-1精密增力电动搅拌器（金坛市 江南仪器厂），SHB-HI A循环水式多用真空泵（河南太康科教器材厂），DZR6020型 真空干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）332实验过程3.2.2.1反应方程式见图3.9图3.9以左氧氟段酸为原料合成左氧氟沙星的反应方程式3.2.22实验过程反应原料配比及工艺描述如下：投料比（W/W）（左氧氟置酸：N-甲基嘛嗪：三乙胺：氨水：767#活性炭：95%乙醇：二甲基亚积:三氯甲烷）=（1.00:2.00:0.60:0.30:（0.02+0.02）:（2.00+3.00+1.00）:0.80:7.00）在烧瓶中按配比依次加入二甲基亚砒、N-甲基喉嗪，三乙胺、左氧氟覆酸（45g）,搅拌升温至85匕反应6小时，TLC点板展开剂：乙酸乙酯：甲醉=6:l（v/v）控制反 32浙江大学硕士学位论文 左氯氟沙星的合成研究应终点，反应结束后，减压回收三乙胺、N-甲基喉嗪及二甲基亚碉.回收结束后，剩 余物料中加入三氯甲烷，搅拌溶解，25C滴加氨水，调pH值为6.77.0,搅拌至澄 清，复测pH不变后，加水和活性炭，脱色2030分钟，抽滤除去活性炭，滤液至分 液漏斗中静置分层，有机层（下层）放入烧杯中，水洗有机层，再次分层，有机层（下 层）放入烧瓶中回收氯仿，加热回收至干后，加乙醇90g溶解，用于精制.在上述装有左氧氟沙星乙醇溶液的烧瓶中按配比加入95%乙醇135g,搅拌升温 至60,加入活性炭，保温脱色2030分钟，趁热抽滤，滤液冷却到40C以下，再 用冰盐浴降温至5C,结晶，抽滤，用乙醇45g淋洗，抽滤，将所得固体放入真空干 燥箱内（75C和真空度W-O.O85Mpa）真空干燥6小时，称重，得左氧氟沙星干品45g,摩尔收率为86.16%.333实验结果与讨论3.23.1不同反应温度、反应时间对缩合反应影响结果表3.16不同反应温度、反应时间对缩合反应影响结果序号温度 rc反应 时间/h摩尔收 率/%产品外观水分/%光学异 构体/%有关物 质（总杂 质）（不 含异构 体）/%含量/%175371.97淡黄色结晶性粉末2260.250.0999.2285377.41淡黄色结晶性粉末2.410.310.0999.53971C回流376.24淡黄色结晶性粉末2.530.260.0899.5485585.58淡黄色结晶性粉末2.460.310.0999.3585686.16淡黄色结晶性粉末2360.320.0899.4685885.77淡黄色结晶性粉末2.250320.1499.4从表3.16可知，反应温度和反应时间对缩合反应的摩尔收率都有一定程度的影响.温度较低时反应收率较低，可能是反应能量不足造成反应速度较慢导致；随着温 33浙江大学硕士学位论文 左氧氟沙星的合成研究度提高，收率也随之提高，85c后收率开始下降，可能是因为温度过高，三乙胺（沸 点：89.5C）沸腾，催化作用减弱，另外高温导致N-甲基藤嗪分解增加，所以反应温 度在85c为宜.反应时间较短，反应不完全，收率较低，随着时间的增加收率提高，但5.75小时 后，收率略有降低，可能是持续高温下左氧氟沙星发生了分解.反应时间过长，摩尔 收率变化不大，造成了资源的浪费，经济效率明显降低，所以反应时间在6小时为宜.323.2 pH值对产品收率的影响反应结束后，减压回收三乙胺、N-甲基哌嗪及二甲基亚碾结束后，加入三氯甲烷，搅拌溶解，然后进行后处理.对比了在进行后处理时体系本实验对比了不同pH值对 产品摩尔收率的影响.表3.17滴加氨水调pH值对产品影响结果序调pH值摩尔收产品外观水分光学 异构有关物质（总杂质）含量号率/%/%体/%（不含异 构体）/%/%由表3.17可知，碱性环境时，产物收率较低，而在中性条件下收率最高.因为左 氧氧沙星是弱酸，碱性环境中左负氟沙星会与碱发生中和反应降低收率.未滴加氨水 时，反应环境是酸性，同时左氯氟沙星酸性较弱，由于电离平衡使得左氧氟沙星的收 率也不高.在中性环境下，左氧氧沙星的收率最高.所以需要滴加氨水调pH值至中 性.112.076.83淡黄色结晶性粉末2.400.540.1599.22未调节8130淡黄色结晶性粉末2.460.550.1699.137.086.16淡黄色结晶性粉末2.360320.0899.43.233精制结晶温度对产品收率的影响表3.18精制结晶温度对产品影响结果序温度摩尔收率产品外观水分光学异有关物质（总杂质）含量/%号/r/%/%构体/%（不含异 构体）/%34浙江大学硕士学位论文 左氯氧沙星的合成研究1586.16淡黄色结晶性粉末2.360.320.0899.422576.44淡黄色结晶性粉末2.500.540.1499.13086.10淡黄色结晶性粉末2.400.320.1099.3从表3.18可知，结晶温度对收率有较大影响，结晶温度过高时，晶核生成速率和 晶体生长速率过低，目标产物未充分析出，收率不高；而结晶温度为OC和结晶温度 为5c时，摩尔收率基本一致，只是水分含量、光学异构体和有关物质（总杂质）（不 含异构体）有区别，考虑到经济和绿色环保等因素，所以结晶温度控制在05c.3.4产品精制与结构表征将上述所得的产品精制后经元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱、质谱、热分析、粉末X-射线衍射分析，可确证合成产物为左氧氟沙星，如图3.10。3.4.1 测试样品精制方法称取左氧氧沙星样品（批号为061101）23.5g,投入500ml三口烧瓶中，加入95%乙醇164.5g,搅拌升温至70。溶液澄清，然后再投入活性炭0.5g,EDTA-2Na0.02g,升温回流脱色30分钟，保温毕，趁热过滤至500ml三口烧瓶中，搅拌降温至有料析 出时，静置析晶养晶，5c以下冷冻结晶2小时，过滤，在70C75*C和真空度0-0.085Mpa条件下真空干燥6小时，得到精制品22.2g.3.42元素分析3.321 仪器型号：CARLO-ERBA 1106元素分析仪35浙江大学硕士学位论文左氧氟沙星的合成研究3.322 测试结果：详见表3.19和图3.11表3.19元素分析数据列表分析项目测定值/%理论值/%C58.37 58.3858.37H5.77 5.755.71N11.28 11.171134F5.37 5.205.13上海医药工业研究院 药物分析室 分析报告分子式,GNEQi如分寸，3TO.37分析求，C凡分析她 U SS.37V N:3.T7X.X:11.切 f：队 6c；制.期v h：5.rx、？h.t n.fz 礼必第Hh 囱7工1，图3.11左氧氟沙星元素分析报告单样品的元素分析测定值与该化合物分子式理论值基本一致，氟元素的含量由半微 量滴定法测得。36浙江大学硕士学位论文左氧氟沙星的合成研究3.43紫外光谱3.331仪器型号：HP-8452A紫外可见分光光度计33.3.2测试条件见表3.20表3.20紫外光谱测量左氧氟沙星的测试条件测试条件C 汨 50HO.lmo l/L HC1O.lmo l/LNaOH浓度（gg/ml）6.616.616.613.333测试结果：结果见表3.21.和图3.12-图3.15表3.21紫外光谱数据列表溶剂Mnm)e(x104)E之归属C2H50H3003.62976.3oO.lmo l/L HCI2943.20864.4O.lmo l/L NaOH2882.63708.837浙江大学硕士学位论文左氧氟沙星的合成研究上海跟药工业第费税落播分析富 分析报告单&*a a iia介于太，C2MA I/SJW分子,VL 蠢化索弁日Rr*AX ME9无水乙.0.l-t/t ft M 1a t tA(22822t加*一fxMt Mt t o，,E42S r5 0J g)300修.XI力IS*2023电JIM4a.Qnt*一 XI力t l#L It23it S3117图3.12左氧氟沙星紫外光谱分析报告单38浙江大学硕士学位论文左氧氟沙星的合成研究,“vwwrra scam mpcwt4OateTiM Operatord2208:2dB:如、|t neredg Mam i 4iVu*VU spOHtn4 4VB Sple H49W:0 6110 1:KvwftU JUwa i C2K&CdlCOCIMl(tMico t 1.88Uca:M3C七工的:AbAorbaiiceMiivelen9th SLabg。i l。to fi2Q nn MAYHLKNOTll SCAN MPCftTDay;0 4-0 2-20 0 0Tia：12Operator:eoe Xntrdil Kame i d t uv4atap0 8-Q75,wavaole 算ue:0 6110 131vnt Nam:0.1 ol/L NCI.anftfttrAClOk i X.OOCOMilts!FunctionWaveleoth iU Ago Interdtioa Time 女d Deviaticms Absorbance5 19 to 0 20 nndMter