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药理学药理学药理学是研究药物与机体间相互作用规律及其药物作用机制的一门科学，主要包括药效动力学和药代动力学两个方面。药物:指用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质。能防治疾病、病虫害等的物品。药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。药物（drug）是指用以防治及诊断疾病的物质，在理论上说，凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴，也包括避孕药及保健药。药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科。第一章第一章绪绪论论一、基本概念一、基本概念1、药药物物：是是指指用用于于预预防防、治治疗疗、诊诊断断疾疾病病及及具具有有某某些些特特殊用途（避孕、堕胎）的化学物质。殊用途（避孕、堕胎）的化学物质。3、药理学：、药理学：研究药物与机体（包括病原体）相互作用研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理的科学。的规律及其原理的科学。古代药物：植物、动物、矿物质古代药物：植物、动物、矿物质现代药物：人工合成品、天然药物的有效成分、生物现代药物：人工合成品、天然药物的有效成分、生物制品及基因工程药物制品及基因工程药物2、食物、药物、毒物关系、食物、药物、毒物关系食物食物药物药物毒物毒物第一节第一节药理学的基本概念药理学的基本概念【学习要求学习要求】1 1掌握药物、药理学、药动学、药效学的概念。掌握药物、药理学、药动学、药效学的概念。2 2熟悉药理学的任务和学科性质。熟悉药理学的任务和学科性质。二、药理学的内容二、药理学的内容1、药物效应动力学（、药物效应动力学（药效学药效学）：研究药物对机）：研究药物对机体作用的内容，包括药物的作用、作用机制体作用的内容，包括药物的作用、作用机制（原理、机理）、临床应用、不良反应。（原理、机理）、临床应用、不良反应。2、药物代谢动力学（、药物代谢动力学（药动学药动学）：研究机体对药）：研究机体对药物作用的内容，包括药物在机体内的吸收、分物作用的内容，包括药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程，布、代谢及排泄的过程，特别是血药浓度随时特别是血药浓度随时间变化的规律。间变化的规律。1、阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，、阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，包括生理、生化、病理过程。包括生理、生化、病理过程。2、指导临床合理用药，发挥药物的最佳疗效，、指导临床合理用药，发挥药物的最佳疗效，减少不良反应的发生。减少不良反应的发生。3、开发新药。、开发新药。4、为中医药现代化提供研究方法。为中医药现代化提供研究方法。三、药理学的主要任务三、药理学的主要任务 1、本草学和药物学阶段：、本草学和药物学阶段：神农本草经是世界上第一部药物书神农本草经是世界上第一部药物书 新修本草是我国第一部药典新修本草是我国第一部药典 本草纲目是我国传统医学的经典著作本草纲目是我国传统医学的经典著作 2、现代药理学阶段、现代药理学阶段（1）有效成分的提取）有效成分的提取（2）作用机理的研究）作用机理的研究（3）发展分支学科）发展分支学科第二节第二节药物与药理学的发展简史药物与药理学的发展简史现现代代药药理理学学的的发发展展和和理理论论体体系系的的建建立立需需要要药药理理学学实验方法的建立和发展。实验方法的建立和发展。1、实实验验药药理理学学方方法法：以以健健康康正正常常动动物物为为实实验验对对象象，分分整体和离体两种，进行药效学和药动学的研究。整体和离体两种，进行药效学和药动学的研究。2、实实验验治治疗疗学学方方法法：将将正正常常动动物物造造成成类类似似于于人人体体疾疾病病的病理模型，进行药效学或药动学研究。的病理模型，进行药效学或药动学研究。3、临临床床药药理理学学方方法法：以以健健康康志志愿愿者者或或病病人人为为对对象象，研研究究药药物物的的药药效效学学、药药动动学学和和药药物物的的不不良良反反应应，并并对对药药物的疗效和安全性进行评价。物的疗效和安全性进行评价。药理学研究必须遵循科学研究药理学研究必须遵循科学研究的一般规律，进行科学的实验设计的一般规律，进行科学的实验设计（随机、对照、重复、均衡的原则）（随机、对照、重复、均衡的原则）和严格的实验操作。和严格的实验操作。第三节第三节药理学的研究方法药理学的研究方法药物要产生特有的效应，必须在作用部药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度。既取决位达到适当浓度。要达到适当浓度。既取决给药剂量的大小，又取决于药物的体内过程，给药剂量的大小，又取决于药物的体内过程，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。有很大影响。第第二二章章药物的体内变化药物的体内变化药动学药动学【学习要求学习要求】1 1熟悉药物的跨膜转运（脂溶扩散及影响因素、膜熟悉药物的跨膜转运（脂溶扩散及影响因素、膜孔扩散、易化扩散、主动转运）。孔扩散、易化扩散、主动转运）。2 2掌握药物的吸收及影响因素；分布及影响因素；掌握药物的吸收及影响因素；分布及影响因素；转化的方式、步骤及意义；排泄及影响因素。转化的方式、步骤及意义；排泄及影响因素。3 3熟悉药代动力学的一些基本概念（时间熟悉药代动力学的一些基本概念（时间-药物浓度药物浓度曲线、药物消除类型、房室模型的基本概念、药峰时曲线、药物消除类型、房室模型的基本概念、药峰时间和药峰浓度）及主要药代动力学参数（时量曲线下间和药峰浓度）及主要药代动力学参数（时量曲线下面积、生物利用度、表观分布容积、半衰期、清除率、面积、生物利用度、表观分布容积、半衰期、清除率、多次给药的时多次给药的时-浓曲线和稳态浓度）。浓曲线和稳态浓度）。第一节第一节药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、定义：一、定义：1 1、跨膜转运：药物吸收、分布、转化及排泄的过程，、跨膜转运：药物吸收、分布、转化及排泄的过程，必须先跨过多层生物膜进行多次转运。必须先跨过多层生物膜进行多次转运。2 2、生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称。、生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称。二、二、药物的转运方式药物的转运方式（一）被动转运（下山转运）（一）被动转运（下山转运）特点：（特点：（1 1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运（2）不耗能）不耗能（3）不需要载体参与）不需要载体参与（4）无饱和现象及竞争性抑制）无饱和现象及竞争性抑制 被动转运被动转运分为简单扩散和滤过扩散两种。分为简单扩散和滤过扩散两种。1 1、简单扩散（脂溶扩散）：大多数药物是通过该方式转运、简单扩散（脂溶扩散）：大多数药物是通过该方式转运影响因素：影响因素：a a、药物的理化性质：脂溶性、分子量、解离度药物的理化性质：脂溶性、分子量、解离度 b b、膜面积和膜两侧的浓度差膜面积和膜两侧的浓度差 c c、药物的药物的pKapKa与体液的与体液的pHpH值值对弱酸性药物：对弱酸性药物：解离型药物解离型药物/非解离型药物非解离型药物=10=10pH-pKapH-pKa 对弱碱性药物：对弱碱性药物：解离型药物解离型药物/非解离型药物非解离型药物=10=10pKa-pHpKa-pH 归纳：归纳：凡是能与体液发生中和反应的药物解离多，凡是能与体液发生中和反应的药物解离多，吸收少，排泄多；反之则解离少，吸收多，排泄少。吸收少，排泄多；反之则解离少，吸收多，排泄少。2 2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指水溶性小分子药物受、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过生物膜膜孔的被动转运方式。流体静压或渗透压的影响，通过生物膜膜孔的被动转运方式。如尿素、水、乙醇等。如尿素、水、乙醇等。问题：阿司匹林的问题：阿司匹林的pKa=3.5,pKa=3.5,请估计其在胃中的吸请估计其在胃中的吸 收难易情况收难易情况(胃的胃的pH=1.5)pH=1.5)。（二）载体转运（二）载体转运 1 1、主动转运（上山转运）、主动转运（上山转运）特点：（特点：（1 1）药物逆浓度差转运）药物逆浓度差转运 （2 2）耗能）耗能 （3 3）需要载体参与）需要载体参与（4）有饱和现象及竞争性抑制）有饱和现象及竞争性抑制2、易化转运、易化转运特点特点：（：（1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运（2）不耗能）不耗能（3）需要载体参与）需要载体参与第二节第二节药物的体内吸收药物的体内吸收一、一、吸收吸收定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。吸收速率：吸入吸收速率：吸入 i.m.i.m.s.c.s.c.舌下舌下 p.o.p.o.直肠直肠 经皮经皮常用的给药途径：常用的给药途径：一、口服给药一、口服给药影响因素：影响因素：1、药物的理化性质：、药物的理化性质：脂溶性、分子量、解离度等脂溶性、分子量、解离度等2、药物的剂型、药物的剂型3、药物的制剂工艺、药物的制剂工艺4 4、首过消除（首关效应）首过消除（首关效应）：口服给药后，有些药物在：口服给药后，有些药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏就被代谢灭活大部分，使进入胃肠道、肠黏膜和肝脏就被代谢灭活大部分，使进入体循环的药量减少的体循环的药量减少的此现象称为之。具有饱和性。此现象称为之。具有饱和性。5、吸收环境：胃排空的速度、肠蠕动的快慢、胃肠道、吸收环境：胃排空的速度、肠蠕动的快慢、胃肠道的血容量、胃内容物的多少和性质等。的血容量、胃内容物的多少和性质等。二、直肠给药二、直肠给药大部分直肠给药避免不了首过消除，唯大部分直肠给药避免不了首过消除，唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。一优点是防止药物对上消化道的刺激性。三、舌下给药三、舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，无首过消除，适合经胃肠道吸收时易被环，无首过消除，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素四、注射给药（四、注射给药（sc、im）与口服给药比较优点：吸收迅速、完全；与口服给药比较优点：吸收迅速、完全；适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；适用于肝中首过消）；适用于肝中首过消除明显的药物（除明显的药物（利多卡因）；药物产生效应更）；药物产生效应更快。快。但有些药物注射后因为注射部位发生理化但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。）。五、吸入给药五、吸入给药气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，以局表面吸收，产生全身作用的给药方式，以局部治疗为主要目的部治疗为主要目的六、经皮给药六、经皮给药仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、阴囊）类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、阴囊）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂药物加入促皮吸收剂第三节第三节分分布布一、定义一、定义：指吸入血液的药物被转运至组织器：指吸入血液的药物被转运至组织器 官的过程官的过程。药物作用快慢和强弱取决药物分布进药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。脏）的速度。（一）药物（一）药物与血浆蛋白的结合率与血浆蛋白的结合率药物药物+蛋白质蛋白质复合物复合物无活性、贮存型、难进入组织无活性、贮存型、难进入组织二、影响药物分布的因素：二、影响药物分布的因素：药物与血红蛋白结合后的特点：药物与血红蛋白结合后的特点：差异性；差异性；暂时失活，暂时贮存；暂时失活，暂时贮存；可逆性；可逆性；具饱和性及竞争性。具饱和性及竞争性。由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；同时使用两种以上的药物物作用或不良反应增强；同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。离型增加，出现药物作用或不良反应增强。当血液血浆蛋白过少（当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。降，也容易发生药物作用增强和中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。（二）（二）细胞膜屏障细胞膜屏障（1）血脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的）血脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。血浆与脑脊液间的屏障。（2）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。大多数药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程大多数药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。度和快慢不同。另外还有血另外还有血-眼屏障、血眼屏障、血-关节囊屏障关节囊屏障（四）其他因素（四）其他因素1、药物、药物与组织的亲和力与组织的亲和力 2、组织器官的血流量、组织器官的血流量吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。象，称为再分布。（三）体液的（三）体液的pH体液的体液的pH决定药物分布重要因素，决定药物分布重要因素，细胞内液细胞内液pH略略低于细胞外液低于细胞外液，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。毒进行解毒。一、定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学一、定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变结构的改变第四节第四节转化（代谢）转化（代谢）二、转化的场所二、转化的场所：肝脏、肠、肾、肺。肝脏、肠、肾、肺。三、转化的步骤、方式、意义：三、转化的步骤、方式、意义：（一）转化的步骤（一）转化的步骤第一时相第一时相：药物药物氧化、还原、水解氧化、还原、水解代谢产物代谢产物第二时相：第二时相：（葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸）结合结合药物或代谢物药物或代谢物结合产物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）（三）代谢的意义：（三）代谢的意义：1 1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；（灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象。）（灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象。）2、少数药物仍有药理活性；、少数药物仍有药理活性；（活化：（活化：药物经转化后，由无活性转变为有活药物经转化后，由无活性转变为有活 性的现象。性的现象。）3、药物经代谢后生成水溶性和极性增加的代谢产物。、药物经代谢后生成水溶性和极性增加的代谢产物。（二）转化的方式（二）转化的方式氧化、还原、水解、结合氧化、还原、水解、结合三、药物转化的酶系统：三、药物转化的酶系统：1、非专一性酶：是混合功能氧化酶系统，称为细胞非专一性酶：是混合功能氧化酶系统，称为细胞色素色素P-450P-450酶系统，简称肝药酶，主要功能是促进多酶系统，简称肝药酶，主要功能是促进多种脂溶性药物的转化种脂溶性药物的转化 2、专一性酶（非微粒体酶）专一性酶（非微粒体酶）：专一性强，主要催：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如胆碱脂酶（化水溶性较大的药物。如胆碱脂酶（AchEAchE）、）、单胺单胺氧化酶（氧化酶（MAOMAO）。）。四、药酶的诱导剂和抑制剂四、药酶的诱导剂和抑制剂药酶的特点：选择性低、变异性大、易受药物药酶的特点：选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。的影响而出现增强或减弱现象。药酶诱导剂：药酶诱导剂：凡能够增强药酶活性的药物（巴凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。药的剂量。药酶抑制剂：药酶抑制剂：凡能够减弱药酶活性的药物（异凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。剂量。第五节第五节排排泄泄一、定义：药物及其代谢产物排出体外的过程。一、定义：药物及其代谢产物排出体外的过程。二、途径：二、途径：肾脏、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺肾脏、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺（一）（一）肾脏排泄：肾脏排泄：（1）肾小球滤过：）肾小球滤过：（2）肾小管被动重吸收：）肾小管被动重吸收：（3）肾小管主动分泌：肾小管主动分泌：肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的尿液的pH和肾血流量有关和肾血流量有关弱酸性药物在尿中非解离型多，重吸收多，排泄慢；弱酸性药物在尿中非解离型多，重吸收多，排泄慢；弱碱性药物在尿中非解离型少，重吸收少，排泄快。弱碱性药物在尿中非解离型少，重吸收少，排泄快。（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄肝肠循环：肝肠循环：有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收进入体循环的过程称为肝肠循环。重吸收进入体循环的过程称为肝肠循环。洋地黄毒苷、地高辛、地西泮等有明显肝肠循环，其半衰期会延长（三）其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等（三）其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄，应注意。品）可较多自乳汁排泄，应注意。第六节第六节 药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学的基本概念一、时间一、时间-药物浓度曲线药物浓度曲线定义：以药物浓度（定义：以药物浓度（C）为纵坐标，以时间（为纵坐标，以时间（t）为横为横坐标绘出曲线图，称为时间坐标绘出曲线图，称为时间-药物浓度曲线药物浓度曲线，简称时浓简称时浓曲线或时量曲线。曲线或时量曲线。二、药物消除类型二、药物消除类型1一级消除动力学又称恒比消除，即单位时间内，一级消除动力学又称恒比消除，即单位时间内，药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除，其消除药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除，其消除速率总是与血药浓度成正比。速率总是与血药浓度成正比。大多数药物的消除都属于一级动力学消除。而且药物吸收、分布中的被动转运，也是按照一级动力学方式进行的。2 2零级消除动力学零级消除动力学又称恒量消除，即单位时间内，称恒量消除，即单位时间内，药物始终以一个恒定的数量进行消除，其消除与血药物始终以一个恒定的数量进行消除，其消除与血药浓度无关。药浓度无关。药物吸收、分布中的主动转运及易化扩散则多是按零级动力学方式进行的。3 3米氏消除动力学：是指包括零级和一级动力学米氏消除动力学：是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。消除在内的混合型消除方式。三、房室模型的基本概念三、房室模型的基本概念 为预测药物在体内的动力学过程，我们可以从数学的角度把机体概念化为一个系统，并按动力学的特点将系统分为若干房室来进行研究，称为房室模型。1一室开放模型一室开放模型是假定机体是由一个房室组是假定机体是由一个房室组成，且药物在其中的消除速率也始终一致的成，且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。模型。2二室开放模型二室开放模型是假定机体是由二个房室组是假定机体是由二个房室组（即中央室与周边室），并有二种速率消除（即中央室与周边室），并有二种速率消除的模型。的模型。四、药物代谢动力学的主要参数四、药物代谢动力学的主要参数（一）药峰时间和药峰浓度（一）药峰时间和药峰浓度1 1、药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需、药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。的时间。2 2、药峰浓度又称峰值药峰浓度又称峰值，是指用药后所能达到的最高是指用药后所能达到的最高血药浓度。血药浓度。（二）时量曲线下面积（二）时量曲线下面积（AUCAUC）又称曲线下面积，是指由坐标横轴与时间又称曲线下面积，是指由坐标横轴与时间-药物浓度药物浓度曲线围成的面积。曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。（三）生物利用度（三）生物利用度（F）生物利用度是指血管外给药时，药物吸收进入血液生物利用度是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。循环的相对数量。生物利用度也是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。通常用吸收百分率表示。相对F 是评价厂家产品质量的重要标准之一。一般药典上都规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距不应超过10%。生物利用度的意义：生物利用度的意义：从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相同从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相同的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也可引的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也可引起生物利用度的改变如空腹和饱食后给药，或肝、肾起生物利用度的改变如空腹和饱食后给药，或肝、肾功能不全时给药，均可因生物利用度的改变，而使时功能不全时给药，均可因生物利用度的改变，而使时间间-药物浓度曲线发生改变药物浓度曲线发生改变。从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果厂从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果厂家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制剂的家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制剂的药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、颗粒大药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性，以及药物的生产质量控制等发生小或其他物理特性，以及药物的生产质量控制等发生改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度发生明显的改变。利用度发生明显的改变。（四）表观分布容积（四）表观分布容积（Vd）Vd 是指药物在理论上应占有的体液容积量（以是指药物在理论上应占有的体液容积量（以L 或或L/kg 为单位）。为单位）。是一个计算所得的理论数值，而并非指药物在体内所实际占有的体液真正容积，也不代表某个特定的生理空间，故称为表观分布容积。Vd 值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度，值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度，它常用体内药物总量与血药浓度的比值来表示：（A 为体内药物的总量，C 为血药浓度）（五）半衰期（五）半衰期（t1/21/2）1 1、半衰期就是指消除半衰期。即指血浆中药物浓度下降、半衰期就是指消除半衰期。即指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。一半所需的时间。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药代动力学参数。2 2、临床指导意义：、临床指导意义：（1 1）确定给药的间隔时间；）确定给药的间隔时间；（2 2）预测按）预测按t t1/21/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为态所需时间为5 57 7个个t t1/2 1/2；（3 3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5 5 7 7个个t t1/2 1/2（六）清除率（六）清除率（CL）CL 是指单位时间内有多少表观分布容积（是指单位时间内有多少表观分布容积（VdVd）的药物被清除，其单位为的药物被清除，其单位为ml/minml/min。CL 仅表示药物从血仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。其计算中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。其计算公式为：公式为：CL=Vdk 式中k 为消除速率常数，Vd 为表观分布容积。大多数药物在体内主要是通过肝代谢和肾排泄而清除，因此，药物的总清除率（CLtotal）相当于肝清除率（CLh）和肾清除率（CLr）的总和。（七）稳态浓度和多次给药的时间（七）稳态浓度和多次给药的时间-药物浓度曲线药物浓度曲线1 1、定义：给药量与消除量达到相对的动态平衡，称稳、定义：给药量与消除量达到相对的动态平衡，称稳态浓度态浓度Css）或称或称坪值。坪值。若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况。2、多次给药的时间多次给药的时间-药物浓度曲线药物浓度曲线第一节第一节第一节第一节 药物作用的基本作用药物作用的基本作用药物作用的基本作用药物作用的基本作用第第三三章章药物效应动力学药物效应动力学药药物物作作用用：也也称称药药物物效效应应、生生物物活活性性、药药物物反反应应，指指药药物物引引起起机机体生理生化机能或形态的变化。体生理生化机能或形态的变化。药物作用与药物效应区别：药物作用与药物效应区别：药物作用是药物与机体组织间的原发作用；药物作用是药物与机体组织间的原发作用；药物效应是药物原发作用所起的机体机能或形态的改变药物效应是药物原发作用所起的机体机能或形态的改变一、药物作用方式和类型一、药物作用方式和类型（一）药物的作用方式（一）药物的作用方式1 1、局部作用：未被吸收的药物在用药部位所呈现的作用。、局部作用：未被吸收的药物在用药部位所呈现的作用。如:碘酊的皮肤消毒作用、碳酸氢钠中和胃酸等。2 2、吸收作用：药物被吸收后随血液分布到组织器官所发生的作、吸收作用：药物被吸收后随血液分布到组织器官所发生的作用。用。如：硝酸甘油抗心绞痛、阿司匹林解热镇痛等。（二）对因治疗和对症治疗（二）对因治疗和对症治疗1、对因治疗（治本）：用药目的在于消除原发致病、对因治疗（治本）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。因子，彻底治愈疾病。如抗生素消除体内致病菌。2、对症治疗（治标）：用药目的在于改善症状。、对症治疗（治标）：用药目的在于改善症状。如利尿药利水消肿。（三）原发作用和继发作用（三）原发作用和继发作用1、原发作用（直接作用）：药物通过直接接触组织、原发作用（直接作用）：药物通过直接接触组织细胞所引起的作用。细胞所引起的作用。如口服地高辛的强心作用。2、继发作用（间接作用）、继发作用（间接作用）：药物通过体液、神经调：药物通过体液、神经调节（反馈）引起的作用。节（反馈）引起的作用。如口服地高辛的利尿作用。（四）药物的作用性质（四）药物的作用性质1、调节作用：、调节作用：兴兴奋奋（亢亢进进）：凡凡能能使使机机体体原原有有功功能能水水平平提提高高的的，过度兴奋转入衰竭。过度兴奋转入衰竭。抑抑制制：凡凡能能使使机机体体原原有有功功能能活活动动减减弱弱的的，深深度度抑抑制称麻痹。制称麻痹。2、抗抗病病原原体体及及抗抗肿肿瘤瘤：杀杀灭灭或或抑抑制制病病原原体体，使使病病原原体体（包包括括细细菌菌、病病毒毒、寄寄生生虫虫等等）引引起起的的感感染染性性疾疾病病得得到到控控制制；抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞繁繁殖殖或或破破坏坏肿肿瘤瘤细胞达到治疗癌症目的细胞达到治疗癌症目的3、补充不足（补充治疗）：、补充不足（补充治疗）：2、特点：、特点：选择性与剂量密切相关，一般药物在选择性与剂量密切相关，一般药物在较小剂量或常用量时选择性较高，随着剂较小剂量或常用量时选择性较高，随着剂量增加，选择性降低，中毒量时可产生更量增加，选择性降低，中毒量时可产生更广泛作用。如苯巴比妥随着剂量增加，可广泛作用。如苯巴比妥随着剂量增加，可依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫、依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉，最后麻痹中枢，可引起死亡。麻醉，最后麻痹中枢，可引起死亡。二、药物作用的特异性、选择性：二、药物作用的特异性、选择性：（一）药物作用的特异性（一）药物作用的特异性（二）药物作用的选择性（二）药物作用的选择性1、药药物物作作用用的的选选择择性性：多多数数药药物物在在适适当当剂剂量量时时，只只对对少少数数器器官官或或组组织织发发生生明明显显作作用用，而而对对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。其他器官或组织的作用较小或不发生作用。3、产产生生原原因因：药药物物的的化化学学结结构构、机机体体（包包括括病病原原体体）的的组组织织结结构构及及生生化化功功能能、药药物物在在体体内内的的分分布布、药药物物与与受受体体结结合合及及组组织织器器官官对对药药物物的的敏敏感性感性选择性高的药物大多药理活性较选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性选择性低的药物，应用时针对性不强，不良反应较多，但作用范围广不强，不良反应较多，但作用范围广三、不良反应三、不良反应 不良反应包括：副反应、毒性反应、后遗效应、停药不良反应包括：副反应、毒性反应、后遗效应、停药 反应、变态反应、特异质反应、继发反应反应、变态反应、特异质反应、继发反应药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢 复的不良反应。如复的不良反应。如GMGM引起的引起的N N性耳聋。性耳聋。不良反应：凡不符合用药目或产生对患者不利的作用。不良反应：凡不符合用药目或产生对患者不利的作用。1、副反应（副作用）、副反应（副作用）：药物在常用量（治疗量）下药物在常用量（治疗量）下发生发生的与治疗目的无关的反应。的与治疗目的无关的反应。随着用 药目的的不同，副作用与防治作用在一 定条件下可互相转化。是药物固有的作用。是药物固有的作用。特点：特点：可以预料，难以避免。可以预料，难以避免。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。2、毒性反应：指用药时间过长、用药剂量过大而引、毒性反应：指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性。起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性。3、变态反应（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人、变态反应（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人对对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药物使用某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药物使用剂量、给药途径及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。剂量、给药途径及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。4 4、后遗效应：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时、后遗效应：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的残存的 药理效应。药理效应。5 5、继发反应：由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又、继发反应：由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾。称治疗矛盾。6、特异质反应：指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，、特异质反应：指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应程度与产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应程度与剂量成正比。剂量成正比。7、“三致作用三致作用”：致畸作用、致癌作用和致突变作用。：致畸作用、致癌作用和致突变作用。第二节第二节药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系（一）量效关系：（一）量效关系：量效关系：药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。量效关系：药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。量反应：药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最量反应：药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大反应的百分率表示。大反应的百分率表示。（二）量效曲线：以药物浓度为横坐标，以药效为纵（二）量效曲线：以药物浓度为横坐标，以药效为纵 坐标作图所得的曲线。坐标作图所得的曲线。质反应：药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示质反应：药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示。必必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。1.1.量反应量效曲线量反应量效曲线:剂量的概念剂量的概念无效量：不出现效应的剂量。无效量：不出现效应的剂量。最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。最大有效量（效能）：引起最大效应而不引起中毒的剂量。最大有效量（效能）：引起最大效应而不引起中毒的剂量。常用量（治疗量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。常用量（治疗量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。强度（效价强度）强度（效价强度）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。量与效价成反比。安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。半数致死量（半数致死量（LDLD5050）：）：使全部实验动物有一半死亡所需的使全部实验动物有一半死亡所需的 剂量。剂量。半数有效量（半数有效量（EDED5050）：）：使全部实验动物半数产生有效的作使全部实验动物半数产生有效的作 用所需的剂量。用所需的剂量。治疗指数（治疗指数（TITI）：）：LDLD5050/ED/ED5050的比值。的比值。2.2.质反应量效曲线质反应量效曲线:第三节第三节药物作用机制药物作用机制药物的作用机制是研究药物如何与机体药物的作用机制是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自于药物与机体大大多数药物的作用来自于药物与机体大分子之间的相互作用，这种相互作用引起了分子之间的相互作用，这种相互作用引起了机体生理、生化功能的改变。已知的药物作机体生理、生化功能的改变。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。体、免疫系统、基因等。药物作用机制分为药物作用的受体机制药物作用机制分为药物作用的受体机制和非受体机制。和非受体机制。一、药物作用的受体机制：一、药物作用的受体机制：（一）受体的概念（一）受体的概念1、受受体体：是是存存在在于于细细胞胞膜膜或或细细胞胞内内的的一一种种能能选选择择性性地地与与相相应应的的递递质质、激激素素、自自体体活活性性物物质质或或药药物物等等结结合合，并并能能产产生生特特定定生生理理效效应应的的一一种种大大分分子子物物质质（主主要要是是糖糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。2、受受点点：受受体体某某个个部部位位的的构构象象具具有有高高度度选选择择性性，能能正正确确识识别别并并特特异异地地结结合合某某些些立立体体特特异异性性配配体体，这这种种特特异的结合部位称为受点。异的结合部位称为受点。3、配配体体：是是指指内内源源性性递递质质、激激素素、自自身身活活性性物物质质或或结构特异的药物。结构特异的药物。（三）受体特性（三）受体特性特异性；敏感性；饱和性；可逆性；特异性；敏感性；饱和性；可逆性；变异性。变异性。药物能准确识别并与药物能准确识别并与其相应的受体结合，其相应的受体结合，产生特定的生理效应。产生特定的生理效应。受体数目有限，药物受体数目有限，药物与受体结合可达到饱与受体结合可达到饱和。和。药物与受体的结合与药物与受体的结合与解离处于动态平衡状解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是态，药物解离后仍是其原形。其原形。受体分子只占细胞的极微小部受体分子只占细胞的极微小部分分，而，而D-R复合物能够