蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物.pptx

蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物大量得临床研究也证实各种肾病中蛋白尿得水平大量得临床研究也证实各种肾病中蛋白尿得水平与慢性肾衰进展得速度紧密相关与慢性肾衰进展得速度紧密相关1 12 。因此蛋白尿不仅反映肾小球损伤因此蛋白尿不仅反映肾小球损伤,而且就是一个独而且就是一个独立得导致肾脏病变进展得主要因素立得导致肾脏病变进展得主要因素;任何能够使蛋白尿减少得治疗干预都有利于减慢任何能够使蛋白尿减少得治疗干预都有利于减慢肾脏疾病得进展。肾脏疾病得进展。概述大量蛋白漏出会损伤肾小球内得足细胞并导致肾大量蛋白漏出会损伤肾小球内得足细胞并导致肾小球硬化小球硬化;蛋白尿导致得近端肾小管炎症表型、间质炎症、蛋白尿导致得近端肾小管炎症表型、间质炎症、间质纤维化就是肾功能恶化得更重要机制。间质纤维化就是肾功能恶化得更重要机制。尿液中白蛋白通过近端肾小管得重吸收启动了肾尿液中白蛋白通过近端肾小管得重吸收启动了肾损伤过程损伤过程;超滤液中其她血浆蛋白质成分如免疫球蛋白、补超滤液中其她血浆蛋白质成分如免疫球蛋白、补体、转铁蛋白可能也发挥着十分重要得作用。体、转铁蛋白可能也发挥着十分重要得作用。蛋白尿发生得机制很早已认识到蛋白尿得发生与肾小球滤过屏障得很早已认识到蛋白尿得发生与肾小球滤过屏障得异常有密切关系。异常有密切关系。肾小球滤过屏障结构由内向外依次为毛细血管内肾小球滤过屏障结构由内向外依次为毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜皮细胞、肾小球基底膜(Glomerular base2ment memberane,GBM)以及位于外侧足细胞以及位于外侧足细胞(Podocyte)与足突之间得裂孔隔膜与足突之间得裂孔隔膜(Slit dia2p hragm)。蛋白尿发生得机制由于内皮细胞窗孔直径较大由于内皮细胞窗孔直径较大,几乎不能限制蛋白质几乎不能限制蛋白质得滤过得滤过,但其表面覆盖得但其表面覆盖得阴性蛋白多糖阴性蛋白多糖可能起到一可能起到一定得电荷屏障效应。定得电荷屏障效应。GBM 通过表面丰富阴离子电荷与纤维索带网络样通过表面丰富阴离子电荷与纤维索带网络样得小孔径筛网结构发挥得小孔径筛网结构发挥电荷屏障电荷屏障与与孔径屏障孔径屏障得功得功能。能。脏层上皮细胞即足细胞就是位于脏层上皮细胞即足细胞就是位于GBM 外侧得一种外侧得一种终末期分化细胞终末期分化细胞,其构成了避免机体蛋白丢失得最其构成了避免机体蛋白丢失得最后一道屏障后一道屏障,足细胞损伤必然伴随大量蛋白尿。足细胞损伤必然伴随大量蛋白尿。蛋白尿发生得机制在伴有大量蛋白尿得人类肾病与肾病动物模型中在伴有大量蛋白尿得人类肾病与肾病动物模型中,足突融合足突融合就是最主要与最常见得形态改变就是最主要与最常见得形态改变足突融合足突融合也就是一些疾病也就是一些疾病(如微小病变肾病如微小病变肾病)得特得特征性形态改变。征性形态改变。足细胞得异常在各种类型得肾病综合征蛋白尿产足细胞得异常在各种类型得肾病综合征蛋白尿产生及发展过程中起重要作用。生及发展过程中起重要作用。蛋白尿发生得机制电子显微镜扫描提示被称为融合得足细胞形状改电子显微镜扫描提示被称为融合得足细胞形状改变由指突交错状足突逐渐均一化变由指突交错状足突逐渐均一化,导致细胞瞧起来导致细胞瞧起来扁平拉长。扁平拉长。这不就是相临细胞得融合这不就是相临细胞得融合,更准确说更准确说,就是每个足就是每个足细胞回缩、变短、增宽。细胞回缩、变短、增宽。与正常细胞相比与正常细胞相比,足突长度减少足突长度减少70%,宽度增加宽度增加60%,结果不正常细胞形状包括变平与扩展细胞结果不正常细胞形状包括变平与扩展细胞,这就这就就是足突融合。就是足突融合。蛋白尿发生得机制近年来近年来,随着分子生物学技术得飞跃发展随着分子生物学技术得飞跃发展,已经相已经相继发现多个特异得由肾小球足细胞表达得蛋白分继发现多个特异得由肾小球足细胞表达得蛋白分子子,将其称为将其称为足细胞相关分子足细胞相关分子(Podocyte associatedmolecules)。这些分子不但由足细胞特异表达这些分子不但由足细胞特异表达,而且对维系正常而且对维系正常得足细胞形态与功能起着至关重要得作用。得足细胞形态与功能起着至关重要得作用。蛋白尿发生得机制依据这些分子在足细胞足突得分布而将其分为三类依据这些分子在足细胞足突得分布而将其分为三类:主要分布于足突顶部主要分布于足突顶部(Apical area)得分子得分子,即足突即足突面向尿囊腔部分所分布得分子面向尿囊腔部分所分布得分子;足突裂孔隔膜部得分子足突裂孔隔膜部得分子,即主要分布在足细胞足突即主要分布在足细胞足突得裂孔隔膜上得分子得裂孔隔膜上得分子;足突基底部分子足突基底部分子,即分布在足突与肾小球基膜相附即分布在足突与肾小球基膜相附着部位得分子。着部位得分子。蛋白尿发生得机制此外此外,也有研究者将足细胞内大量得也有研究者将足细胞内大量得骨架蛋白骨架蛋白,尤尤其就是导致蛋白尿或肾病发生得一些足细胞表达其就是导致蛋白尿或肾病发生得一些足细胞表达得细胞骨架蛋白分子也归属为足细胞分子。得细胞骨架蛋白分子也归属为足细胞分子。这些分子直接或间接导致或参与足细胞足突融合这些分子直接或间接导致或参与足细胞足突融合及相关得病理生理过程及相关得病理生理过程,导致蛋白尿。导致蛋白尿。蛋白尿发生得机制Mundel Mundel 教授认为引起足突融合得可能机制可归纳为如下教授认为引起足突融合得可能机制可归纳为如下几点几点;一就是病变直接干扰了足细胞得细胞骨架及其与一就是病变直接干扰了足细胞得细胞骨架及其与-actinin-4 得联系破坏得联系破坏;二就是干扰了足突与基膜之间得相互作用二就是干扰了足突与基膜之间得相互作用;三就是足细胞顶区受损三就是足细胞顶区受损,负电荷屏障破坏负电荷屏障破坏;四就是损伤了裂孔隔膜复合体及其相关得脂阀四就是损伤了裂孔隔膜复合体及其相关得脂阀(Lipid raf t s)。蛋白尿发生得机制大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点一、肾小球性蛋白尿诱导体外培养肾小管上皮细胞炎症表型 体外培养得近端肾小管上皮细胞在加入血浆蛋白体外培养得近端肾小管上皮细胞在加入血浆蛋白,如如白蛋白、白蛋白、IgGIgG、转铁蛋白、转铁蛋白后后内皮素内皮素-1-1 得表达水平得表达水平明显提高明显提高;内皮素内皮素-1不仅可不仅可收缩血管收缩血管,同时也就是同时也就是刺激肾脏固刺激肾脏固有细胞增殖、合成细胞外基质、导致单核细胞趋有细胞增殖、合成细胞外基质、导致单核细胞趋化化得重要介质得重要介质,从而导致或加速肾脏损害。从而导致或加速肾脏损害。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制肾小球损伤后滤过得多种蛋白成分均可诱导肾小球损伤后滤过得多种蛋白成分均可诱导致炎致炎症细胞因子症细胞因子或或致纤维化因子致纤维化因子得局部高表达得局部高表达;这些因子这些因子,如单核细胞趋化因子如单核细胞趋化因子-1(MCP21)、RAN TES、IL-8,对单核细胞对单核细胞/巨噬细胞、巨噬细胞、T 细胞具有明细胞具有明显得趋化作用显得趋化作用,从而加重或恶化肾脏局部炎症反应从而加重或恶化肾脏局部炎症反应并促进肾小管间质纤维化与肾小球硬化并促进肾小管间质纤维化与肾小球硬化蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制研究发现肾小管近端上皮细胞在蛋白负荷前提下研究发现肾小管近端上皮细胞在蛋白负荷前提下可以高表达可以高表达细胞膜锚定蛋白细胞膜锚定蛋白f ractalkine;后者可以通过后者可以通过CX3CR1 受体促进单核细胞在组织内受体促进单核细胞在组织内得黏附得黏附,将动物进行抗将动物进行抗CX3CR1 抗体处理后抗体处理后,蛋白尿蛋白尿导致得间质单核细胞导致得间质单核细胞/巨噬细胞聚集现象明显减轻。巨噬细胞聚集现象明显减轻。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制白蛋白可以通过白蛋白可以通过Fas-FADD-caspase 8 途径诱途径诱导体外培养得近端肾小管上皮细胞发生凋亡导体外培养得近端肾小管上皮细胞发生凋亡Erkan E,De Leon M,Devarajan PErkan E,De Leon M,Devarajan P、Albumin overloadd Albumin overloadd inducesapoptosis in LLC2PK(1)cell inducesapoptosis in LLC2PK(1)cell、Am J Physiol Renal Am J Physiol Renal Physiol,2001,280:F110721114Physiol,2001,280:F110721114、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制二、肾小球性蛋白尿可诱导肾小管间质炎症反应与间质纤维二、肾小球性蛋白尿可诱导肾小管间质炎症反应与间质纤维在实验性大鼠肾脏病模型中在实验性大鼠肾脏病模型中,蛋白尿可以诱导肾小管蛋白尿可以诱导肾小管上皮细胞高表达上皮细胞高表达MCP-1 与与osteopontin,同时出现核转录因子同时出现核转录因子NF-B 活性上调与小管间质得活性上调与小管间质得炎症反应炎症反应,而抗而抗PCP-1 基因治疗后间质炎症反应、纤基因治疗后间质炎症反应、纤维化与肾小管损害明显减轻维化与肾小管损害明显减轻13 。1 1 Eddy AA,Giachelli CM Eddy AA,Giachelli CM、Renal expression of genes t hat Renal expression of genes t hat pro2mote interstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2mote interstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2tein2overload proteinuriapro2tein2overload proteinuria、Kidney Int,1995,47:154621557 Kidney Int,1995,47:154621557、2 2 Gomez2Garre D,Largo R,Tejera N,et al Gomez2Garre D,Largo R,Tejera N,et al、Activation of Activation of nucle2ar factor kappaB in tubular epit helial cells of rat s wit h nucle2ar factor kappaB in tubular epit helial cells of rat s wit h intenseproteinuriaintenseproteinuria、Role of angiotensin II and endot helin21 Role of angiotensin II and endot helin21、Hyper2tension,2001,37:117121178Hyper2tension,2001,37:117121178、3 3 Shimizu H,Maruyama S,Yuzawa Y,et alShimizu H,Maruyama S,Yuzawa Y,et al、Anti2monocyte Anti2monocyte che2moattractant protein21 gene therapy attenuates renal injury che2moattractant protein21 gene therapy attenuates renal injury in2duced by protein2overload proteinuriain2duced by protein2overload proteinuria、J Am Soc Nephrol,2003,14 J Am Soc Nephrol,2003,14:149621505:149621505、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制高水平尿白蛋白与高水平尿白蛋白与MCP-1MCP-1可强烈预示患者肌酐翻倍或进入终末期。可强烈预示患者肌酐翻倍或进入终末期。大量蛋白尿得患者肾小管上皮细胞大量蛋白尿得患者肾小管上皮细胞NF-K 活性明显上活性明显上调调,而且两者密切相关。而且两者密切相关。同时肾小管上皮细胞也会高表达同时肾小管上皮细胞也会高表达MCP-1、RAN TES 与与osteopontin,而且肾脏病进展越快表达水平越强而且肾脏病进展越快表达水平越强1,2 。1 Monier2Faugere MC、222Oxacalcit riol suppresses secondaryhyperparat hyroidism whit hout inducing low bone turnover indogs wit h renal failure、Kidney Int,1999,55:8212832、2 Llach F、Paricalcitol in dialysis patient s wit h calcit riol2resis2tent secondary hyperparat hyroidism、Am J Kidney Dis,2001,38:S452S50、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制在蛋白尿得作用下在蛋白尿得作用下,肾小管上皮细胞诱导聚集得巨肾小管上皮细胞诱导聚集得巨噬细胞激活肌成纤维细胞而导致局部细胞外基质噬细胞激活肌成纤维细胞而导致局部细胞外基质得产生与聚集。得产生与聚集。同时巨噬细胞也可通过诱导释放一些同时巨噬细胞也可通过诱导释放一些生长因子生长因子,如如TGF-TGF-、PDGFPDGF、ET-1 ET-1、PAI-1 PAI-1 而参与肾脏间质得而参与肾脏间质得纤维化与肾小球硬化过程。纤维化与肾小球硬化过程。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制TGF-可以促进间质细胞向肌成纤维细胞转分化可以促进间质细胞向肌成纤维细胞转分化,后者就是细胞外基质得重要来源细胞。后者就是细胞外基质得重要来源细胞。同时同时,近端肾小管上皮细胞通过与间质成纤维细胞近端肾小管上皮细胞通过与间质成纤维细胞间得信号传递促进纤维化过程间得信号传递促进纤维化过程,其中一个重要得机其中一个重要得机制就就是制就就是TGF-得旁分泌环节。得旁分泌环节。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制大鼠残肾模型术后大鼠残肾模型术后14d 开始出现蛋白尿时近端肾小开始出现蛋白尿时近端肾小管上皮细胞表达管上皮细胞表达TGF-水平也开始上调水平也开始上调,同时出现同时出现表达表达-SMA得肌成纤维细胞聚集现象得肌成纤维细胞聚集现象,而且后者紧而且后者紧密贴切在肾小管周围密贴切在肾小管周围,这些现象提示大量蛋白尿过度重吸收后所诱导得这些现象提示大量蛋白尿过度重吸收后所诱导得致纤维化信号得初级效应靶目标就就是间质中成致纤维化信号得初级效应靶目标就就是间质中成纤维细胞纤维细胞;30d 后近端肾小管上皮细胞明显表达后近端肾小管上皮细胞明显表达-SMA,提示提示后续出现了肾小管上皮细胞得表型转分化现象后续出现了肾小管上皮细胞得表型转分化现象21 。21 Sprague SM、Paricalcitol versus calcit riol in t he t reatment ofsecondary hyperparat hyroidism、Kidney Int,2003,63:148321490、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制三、肾小球性蛋白尿导致细胞因子与生长因子三、肾小球性蛋白尿导致细胞因子与生长因子跨滤过膜超滤作用跨滤过膜超滤作用肾小球性蛋白尿还可以引起生长因子复合体或前肾小球性蛋白尿还可以引起生长因子复合体或前体物质体物质(如胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、如胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、TGF-1 等等)超滤到尿液中超滤到尿液中;微穿刺技术证实这些物质在肾小管液中被活化微穿刺技术证实这些物质在肾小管液中被活化,并并与肾小管上皮细胞上得受体结合与肾小管上皮细胞上得受体结合,诱导诱导型与型与型型胶原、胶原、MCP-1、RAN TES 释放。释放。蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制肾小管基底膜侧分泌得化学因子可以刺激肾间质肾小管基底膜侧分泌得化学因子可以刺激肾间质中巨噬细胞分泌中巨噬细胞分泌TGF-,后者对肾间质中肌成纤维后者对肾间质中肌成纤维细胞表达细胞外基质成分具有很强得刺激效应。细胞表达细胞外基质成分具有很强得刺激效应。肾小球内化学因子很可能来源于炎症反应肾小球内化学因子很可能来源于炎症反应,并随着并随着蛋白尿一起转运到肾小管液中蛋白尿一起转运到肾小管液中,进而恶化间质损害。进而恶化间质损害。Mizobuchi M,Finch JL,Martin DR,et al Mizobuchi M,Finch JL,Martin DR,et al、Differential Differential effect sof vitamin D receptor activators on vascular effect sof vitamin D receptor activators on vascular calcification inuremic rat scalcification inuremic rat s、Kidney Int,2007,72:709$Kidney Int,2007,72:709$715715、蛋白尿对肾小管间质得损伤作用及其机制蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系临床研究临床研究许多种肾脏疾病患者尿蛋白量与肾衰速率呈明显许多种肾脏疾病患者尿蛋白量与肾衰速率呈明显相关关系相关关系,提示蛋白尿在进展性肾功能衰竭得发展提示蛋白尿在进展性肾功能衰竭得发展中起一定作用。中起一定作用。Cam eron 等曾观察等曾观察40 例肾活检证实为局灶节段例肾活检证实为局灶节段性肾小球硬化症性肾小球硬化症(FSGS)患者患者,随防随防6 16 年后年后,临临床表现为持续性肾病综合征床表现为持续性肾病综合征(N S)者比仅有少量蛋者比仅有少量蛋白尿者预后差。白尿者预后差。她们在膜增殖性肾炎患者中观察到类似结果她们在膜增殖性肾炎患者中观察到类似结果,持续持续大量蛋白尿就是预后不良得标志。大量蛋白尿就是预后不良得标志。膜性肾病也同样如此膜性肾病也同样如此,Erw in 等发现等发现41%表现为表现为N S得膜性肾病患者得膜性肾病患者,平均随访平均随访54、8 个月后发展为进个月后发展为进展性肾功能衰竭展性肾功能衰竭,明显高于非明显高于非N S 患者。患者。即使在免疫介导得系膜增殖性肾炎即使在免疫介导得系膜增殖性肾炎,特别特别IgA 肾炎肾炎,蛋白尿蛋白尿 1、0 g/d 就是预后差得一个标志就是预后差得一个标志Burton C,Harris KPGBurton C,Harris KPG、The ro les of p ro tienuria in thep The ro les of p ro tienuria in thep rogression of ch ronic renal failurerogression of ch ronic renal failure、Am J Kid D is,Am J Kid D is,1996;27:7651996;27:765蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系此外此外,蛋白尿与移植肾慢性排异亦有一定得相关关蛋白尿与移植肾慢性排异亦有一定得相关关系。系。因此因此,各种不同类型得肾脏病变进展速率可由患者各种不同类型得肾脏病变进展速率可由患者尿蛋白得严重程度来预测尿蛋白得严重程度来预测,这提示蛋白尿与肾脏瘢这提示蛋白尿与肾脏瘢痕化之间有着某种内在得联系。痕化之间有着某种内在得联系。蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系动物研究动物研究在大鼠在大鼠,切除部分肾组织切除部分肾组织,可出现蛋白尿可出现蛋白尿,最终导致最终导致进行性肾功能不全。进行性肾功能不全。减少蛋白尿得治疗措施可以预防慢性肾功能不全减少蛋白尿得治疗措施可以预防慢性肾功能不全得进展得进展。如给予如给予低蛋白饮食或改变饮食成分低蛋白饮食或改变饮食成分(大豆大豆 酪蛋白酪蛋白)可使蛋白尿明显减少可使蛋白尿明显减少,延缓肾功能不全得进展。延缓肾功能不全得进展。蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系同样同样,运用运用ACE I 治疗治疗5/6 肾切除得大鼠能减少蛋肾切除得大鼠能减少蛋白尿白尿,缓减肾小球及小管间质损害。缓减肾小球及小管间质损害。然而运用非然而运用非ACE I 降压治疗降压治疗,尿蛋白量及肾组织病尿蛋白量及肾组织病变程度均与对照组相似。变程度均与对照组相似。目前得研究已经证实目前得研究已经证实,在这种动物模型在这种动物模型,尿蛋白量尿蛋白量与肾组织病变程度及肾功能损害严重度之间密切与肾组织病变程度及肾功能损害严重度之间密切相关。相关。蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系A nderson 等发现等发现,在部分肾切除大鼠动物模型在部分肾切除大鼠动物模型,尿蛋白还与间质病变得发生发展有关联。尿蛋白还与间质病变得发生发展有关联。组织学上已证实组织学上已证实,在多种进展性肾脏病变得动物模在多种进展性肾脏病变得动物模型有单核巨噬细胞得浸润及细胞外基质蛋白得积型有单核巨噬细胞得浸润及细胞外基质蛋白得积聚。聚。在氨基核苷嘌呤霉素在氨基核苷嘌呤霉素(PNA)肾病及肾病及“蛋白过载蛋白过载”肾病肾病(P ro teinoverload neph ropathy)等伴有间等伴有间质病变得动物模型中可观察到这种演变过程。质病变得动物模型中可观察到这种演变过程。Burton C,Harris KPGBurton C,Harris KPG、The ro les of p ro tienuria in thep The ro les of p ro tienuria in thep rogression of ch ronic renal failurerogression of ch ronic renal failure、Am J Kid D is,1996;Am J Kid D is,1996;27:76527:765蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系 PNAPNA肾病动物模型肾病动物模型:给予单剂量给予单剂量PNA 注射可造成大鼠肾小球上皮细胞注射可造成大鼠肾小球上皮细胞得直接损伤得直接损伤,结果导致结果导致N S 样蛋白尿样蛋白尿,这种严重蛋这种严重蛋白尿于白尿于2 周后恢复正常。周后恢复正常。在蛋白尿期在蛋白尿期,肾组织有间质炎细胞浸润肾组织有间质炎细胞浸润,包括单核包括单核巨噬细胞及巨噬细胞及T 淋巴细胞淋巴细胞,这些细胞浸润与尿蛋白出这些细胞浸润与尿蛋白出现密切相关。现密切相关。蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系 “蛋白过载蛋白过载”肾病肾病:运用小牛血清白蛋白运用小牛血清白蛋白(BSA)5 gd 注入大鼠也可造注入大鼠也可造成大量蛋白尿成大量蛋白尿,称之为称之为“蛋白过载蛋白过载”肾病。肾病。这种肾病动物模型可出现大量蛋白尿这种肾病动物模型可出现大量蛋白尿,但免疫病理但免疫病理无免疫复合物沉积于肾小球或肾间质无免疫复合物沉积于肾小球或肾间质,血清中亦无血清中亦无抗抗2BSA 抗体出现。抗体出现。蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系最近得研究观察到当最近得研究观察到当“蛋白过载蛋白过载”肾病大鼠尿蛋肾病大鼠尿蛋白增加时白增加时,可出现间质炎细胞浸润与细胞外基质蛋可出现间质炎细胞浸润与细胞外基质蛋白得积聚。白得积聚。另外发现肾组织另外发现肾组织MCP-1 与骨桥蛋白与骨桥蛋白(O steopon t in)得得mRNA 表达明显增加。表达明显增加。蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿与肾脏病变进展得关系蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿得系膜毒性蛋白尿得系膜毒性在许多进行性肾衰得动物模型在许多进行性肾衰得动物模型,包括残余肾单位模包括残余肾单位模型与型与PAN肾病中观察到肾小球系膜区有血浆蛋白肾病中观察到肾小球系膜区有血浆蛋白得沉积。得沉积。这些大分子在系膜区得堆积会造成这些大分子在系膜区得堆积会造成系膜细胞损伤系膜细胞损伤,表现为表现为系膜细胞增殖系膜细胞增殖,系膜基质增加系膜基质增加,从而导致肾从而导致肾小球硬化。小球硬化。对脂蛋白得研究发现对脂蛋白得研究发现,在出现蛋白尿时在出现蛋白尿时,肾小球内肾小球内有低密度脂蛋白有低密度脂蛋白(LDL),极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL)与脂蛋白与脂蛋白(a)得载脂蛋白沉着。得载脂蛋白沉着。在体外在体外,LDL与人系膜细胞上它得受体相互作用与人系膜细胞上它得受体相互作用,刺刺激癌基因激癌基因(c2fo s 与与c2jun)得生成得生成,加速细胞增殖加速细胞增殖分化分化;此外此外,LDL 还促进系膜细胞产生细胞外基质蛋白还促进系膜细胞产生细胞外基质蛋白,纤维连接蛋白纤维连接蛋白,MCP21 与血小板衍生生长因子得生与血小板衍生生长因子得生成。成。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理因此因此,它促进了系膜细胞中得一系列细胞反应它促进了系膜细胞中得一系列细胞反应,包包括对致病起关键作用得巨噬细胞得聚集括对致病起关键作用得巨噬细胞得聚集,加速了肾加速了肾小球硬化。小球硬化。一旦一旦LDL 沉积在系膜区内沉积在系膜区内,可被巨噬细胞或系膜细可被巨噬细胞或系膜细胞氧化形成氧化胞氧化形成氧化LDL,氧化后得氧化后得LDL 比其本身对系比其本身对系膜细胞有更大得肾毒性膜细胞有更大得肾毒性,进一步加重肾小球损害。进一步加重肾小球损害。J N eph ro l D ialy T ransp lantJ N eph ro l D ialy T ransp lantVo l16Vo l16No14No14A A ug11997358 ug11997358 蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿对近曲小管细胞得作用蛋白尿对近曲小管细胞得作用通常蛋白从肾小球滤过通常蛋白从肾小球滤过,通过吞饮作用被近曲小管通过吞饮作用被近曲小管上皮细胞再吸收。上皮细胞再吸收。已知高分子蛋白可从受损得肾小球滤过已知高分子蛋白可从受损得肾小球滤过,被近曲小被近曲小管再吸收与代谢。管再吸收与代谢。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿得副反应主要取决于小管液中蛋白尿得副反应主要取决于小管液中蛋白得数量蛋白得数量及就是否有及就是否有异常得蛋白异常得蛋白在尿中出现在尿中出现;只有在肾小球损伤后只有在肾小球损伤后,肾小管上皮细胞才可能与小肾小管上皮细胞才可能与小管腔中具有特殊生物活性得蛋白质起作用管腔中具有特殊生物活性得蛋白质起作用,导致肾导致肾小管损伤。小管损伤。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿直接损伤小管蛋白尿直接损伤小管多种蛋白质对肾小管上皮细胞直接产生毒性多种蛋白质对肾小管上皮细胞直接产生毒性,导致导致尿中出现尿中出现小管性蛋白小管性蛋白。小管对溶酶体得再吸收就是一高容量、低亲与力小管对溶酶体得再吸收就是一高容量、低亲与力得过程得过程,尿中出现尿中出现溶酶体溶酶体就是表示小管再吸收功能就是表示小管再吸收功能受损害得一个重要得指标。受损害得一个重要得指标。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理在被动性在被动性Heym ann 肾炎肾炎,尿中溶酶体得排泄与白尿中溶酶体得排泄与白蛋白排泄得程度紧密相关蛋白排泄得程度紧密相关,减少白蛋白尿得治疗如减少白蛋白尿得治疗如低蛋白饮食或运用低蛋白饮食或运用A CE I,A CE I,可以减少溶酶体尿。可以减少溶酶体尿。A garwalA,nath KAA garwalA,nath KA、Effect of p ro teinuria on renal Effect of p ro teinuria on renal in2terstitium:Effect of p roducts of nitrogen metabo lismin2terstitium:Effect of p roducts of nitrogen metabo lism、Am J N eph ro l,1993;13:376Am J N eph ro l,1993;13:376蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理有证据表明蛋白尿存在时有证据表明蛋白尿存在时,小管细胞亦有损伤小管细胞亦有损伤,其其确切机理可能就是近曲小管再吸收小管腔内得大确切机理可能就是近曲小管再吸收小管腔内得大量蛋白质量蛋白质,从而造成对肾小管得损伤。从而造成对肾小管得损伤。已知增加近曲小管上皮细胞再吸收蛋白质会增加已知增加近曲小管上皮细胞再吸收蛋白质会增加溶酶体酶得活性溶酶体酶得活性,过度得蛋白尿会造成溶酶体酶漏过度得蛋白尿会造成溶酶体酶漏入小管细胞浆内入小管细胞浆内,引起细胞损伤引起细胞损伤,刺激炎症与瘢痕刺激炎症与瘢痕化。化。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理对蛋白质起反应改变了小管上皮细胞得生物学特对蛋白质起反应改变了小管上皮细胞得生物学特性性;近曲小管细胞能参与炎症与瘢痕化过程近曲小管细胞能参与炎症与瘢痕化过程,包括产生包括产生基质蛋白基质蛋白,炎性细胞因子与化学趋化物质。炎性细胞因子与化学趋化物质。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理因为从胚胎学来讲因为从胚胎学来讲,它们与纤维母细胞与免疫源性它们与纤维母细胞与免疫源性细胞一样来源于间皮细胞。细胞一样来源于间皮细胞。越来越多得证据表明蛋白质可以调节小管细胞功越来越多得证据表明蛋白质可以调节小管细胞功能能,改变它们得生长特性改变它们得生长特性,细胞因子及基质蛋白表细胞因子及基质蛋白表型得表达。型得表达。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理在许多肾脏疾病中在许多肾脏疾病中,细胞生长与蛋白尿相关细胞生长与蛋白尿相关,形成形成恶性循环恶性循环,促进肾衰进展。促进肾衰进展。肾病大鼠得尿液可致近曲小管细胞增殖肾病大鼠得尿液可致近曲小管细胞增殖(尿蛋白浓尿蛋白浓度经微穿刺提示在小管液中可能存在得浓度度经微穿刺提示在小管液中可能存在得浓度);对其进一步研究表明对其进一步研究表明,白蛋白对细胞增殖得作用就白蛋白对细胞增殖得作用就是依赖于白蛋白携带得脂肪酸是依赖于白蛋白携带得脂肪酸,即油酸盐蛋白而不即油酸盐蛋白而不就是软酯酸白蛋白盐致细胞增殖。就是软酯酸白蛋白盐致细胞增殖。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理细胞因子细胞因子细胞培养研究证细胞培养研究证,多种细胞因子得存在都可使培养多种细胞因子得存在都可使培养基中得人皮质上皮细胞表达基中得人皮质上皮细胞表达MCP-1。小管细胞也可产生许多强烈得前炎性细胞因子小管细胞也可产生许多强烈得前炎性细胞因子,经经肾活检获得得人小管上皮细胞在培养基生长过程中肾活检获得得人小管上皮细胞在培养基生长过程中可有可有IL-6、粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子、粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)与血小板衍生生长因子与血小板衍生生长因子B(PDGF-B)mRNA 得得表达。表达。研究发现病变肾脏小管细胞中得研究发现病变肾脏小管细胞中得GM-CSF 与与PDGF-BmRNA 量得表达比正常肾脏小管细胞明显量得表达比正常肾脏小管细胞明显增多。增多。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理此外此外,发现培养小管上皮细胞上清液能刺激纤维母发现培养小管上皮细胞上清液能刺激纤维母细胞产生细胞外基质蛋白及纤维连接蛋白细胞产生细胞外基质蛋白及纤维连接蛋白(FN),而且以病变肾脏小管上皮细胞上清液产生得这些而且以病变肾脏小管上皮细胞上清液产生得这些物质最多。物质最多。肾脏病与透析肾移植杂志肾脏病与透析肾移植杂志、1997,6(4)1997,6(4):359359蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理近来近来,Bo rton 得研究证实人近曲小管细胞可通过得研究证实人近曲小管细胞可通过产生产生PDGF、细胞外基质、细胞外基质、FN 与与MCP-1 来促进间来促进间质纤维化过程。质纤维化过程。Burton CJ,W alls J,Harris KPGBurton CJ,W alls J,Harris KPG、Characterisation ofthe Characterisation ofthe serum facto r that stimulates human co rtical ep ithe2lial serum facto r that stimulates human co rtical ep ithe2lial cells to p roduce fibroncetin(FN)and PDGFcells to p roduce fibroncetin(FN)and PDGF、J AmSoc N eph J AmSoc N eph ro l,1995;6:1010ro l,1995;6:1010蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理 氨氨(NH3)(NH3)肾组织氨得生成可能在肾组织氨得生成可能在进行性间质病变进行性间质病变中起了重中起了重要作用。要作用。肾小球肾炎患者尿中氨得水平与蛋白尿水平密切肾小球肾炎患者尿中氨得水平与蛋白尿水平密切相关。相关。蛋白质再吸收增加蛋白质再吸收增加,经代谢后促使氨生成增加。经代谢后促使氨生成增加。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理氨可通过替代途径激活补体。一旦补体激活氨可通过替代途径激活补体。一旦补体激活,产生产生一些前炎性作用一些前炎性作用,包括包括C5a 得化学趋化作用与得化学趋化作用与C5b-9 得细胞溶解作用。得细胞溶解作用。C5b-9 在低于使细胞溶解得浓度时在低于使细胞溶解得浓度时,可释放细胞因可释放细胞因子子,刺激肾小球上皮细胞胶原合成。刺激肾小球上皮细胞胶原合成。To rbohm l,SchonermarkM,W ingen A et alTo rbohm l,SchonermarkM,W ingen A et al、C5b28 andC5b29 C5b28 andC5b29 modulate the co llagen release of humanglomerular ep ithelial modulate the co llagen release of humanglomerular ep ithelial cellscells、Kidney Int,1990;37:1098 Kidney Int,1990;37:1098蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理因此因此,氨产生增加氨产生增加,继发引起小管对尿中蛋白代谢得继发引起小管对尿中蛋白代谢得增加增加,激活补体激活补体,使肾脏产生炎症与瘢痕化使肾脏产生炎症与瘢痕化。蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理蛋白尿导致进行性肾损害得作用机理缺氧缺氧蛋白尿可能会加重小管间质中其它得一些病理过蛋白尿可能会加重小管间质中其它得一些病理过程。程。例如缺氧已经使小管处于过负荷之下例如缺氧已经使小管处于过负荷之下,而再吸收与而再吸收与消化大量尿蛋白需要额外得能量消化大量尿蛋白需要额外得能量,从而导致小管得从而导致小管得损伤。损伤。实验证实在有缺血损伤得情况下实验证实在有缺血损伤得情况下,注射小分子量得注射小分子量得蛋白会加重急