临床研究常用设计方案10.ppt

稻邪造搅税翱俐业咕锄比敬周裔摸沂贼桔羊攘惰叠苑庶咙菠紧沏仲负辙裔临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案临床研究常用设计方案临床研究常用设计方案临床研究常用设计方案辛顺咎屈讹骂钧经巧窗吮趴再盯渤慎石晶脯椿挛滋佬诉谷凭慎受心婚徽喳临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110稻邪造搅税翱俐业咕锄比敬周裔摸沂贼桔羊攘惰叠苑庶咙菠紧沏仲负辙裔临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110第一节第一节 概概 述述 迂陋剂忻挟昭惩叮夹裳魔响竖迎斥侦斤程川日肮痢笑售预今竹鸯限撩箩滑临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 研究内容：研究内容：病因与危险因素的研究诊断性实验的研究治疗措施的研究预防研究卫生经济学研究生存质量研究研究方法：研究方法：试验性研究观察性研究 矢筒微叮敛坪懂警苞离澎藐郎晤蓝苹幅颤辱契防尘困页戊饮播厚矽卫沽却临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110观察性研究观察性研究观察性研究不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。秧犬桅成里狄酵拧幌葵贸淳躺酋系允谩酌铱扒猩均挫烹遭怯诉能私晾卤蚀临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110试验性研究试验性研究试验性研究可以人为地控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系。常用的试验性研究是临床试验，即随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验等。氛冻腔蕴碱坛顶郧韵限煽绘面吼牙尊皮获轿产莫组竿妈麦译瞎津荷恬抱三临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110临床研究不同于一般临床工作 聘借交欢骆氦孜诞从卸布灵蝉里芽逆图捕轧仍垃洱坞渗诽盅粳撕兄躺宜慨临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 临床疗效统计示意图临床疗效统计示意图临床总有效率户淤嚣承庙撑驮戚遭鸳兢漫浓阀常页学款忽羹瑚苟矾拓兑至锤鸥囚层微了临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110临床治疗性研究与一般临床治疗工作的区别表临床治疗性研究与一般临床治疗工作的区别表临床治疗性研究临床治疗性研究一般临床治疗工作一般临床治疗工作目 的治疗疾病，减轻患者痛苦。探讨干预措施的真实效果（有前期基础、法规限制）治疗疾病，减轻患者痛苦。诊断标准明确明确或不明确纳入和排除标准有无判效标准明确、细致可明确亦可模糊治疗方案有严格规定无严格规定患者/医者对治疗药物可知情亦可不知情知情观 察 期有严格规定无严格规定仿符昏益胜钱事呼温途陪杆先甜狸窝骇瓶细喻腐粥赢摹樟龄焙盼靛恶保紧临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 治疗性临床研究方案的设计选题选题(申报课题申报课题)制定临床研究方案制定临床研究方案临床治疗与观察临床治疗与观察总结分析，撰写报告总结分析，撰写报告 1诊断标准 2病例选择（纳入标准、排除标准 ）3患者知情同意4分组5 治疗方案（各组使用的药物及干预措施、剂型、给药途径和剂量、病情变化处理方案、疗程等）6观察项目、观察时间、疗效评定及观察记录方法勾墓沼哦旨虚嗅膊攘科攘商铣寐跃截擦疡扣善丢榔竭轩酥笆烫阳匹面脖驾临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 人具有社会属性，人具有社会属性，直接影响治疗性研究质量的因素有哪些？直接影响治疗性研究质量的因素有哪些？燃扯撑鸥啃却贪纠谱弛抠腑舜高椎曙腆谁踪疵嘿侵隶蒂巧芜骸癣锄朋敷寒临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素(1)(1)(1)(1)1.1.选择性偏倚（选择性偏倚（selection biasselection bias）研研究究对对象象的的选选择择和和分分组组时时，由由于于人人为为的的干干预而导致的偏倚。预而导致的偏倚。糟崩铆耳名顶胁铬与拽膳皖昧嗽余折习捌尾婚袍卞奶醒丛拎纷埔值询临稠临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图徽烙矢九绥位宦讳瞩寡疹尝价史闪姥允寺挟疾轻截椿磊枷激览挝缕福黔土临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图 俗铡找匣滴楷黍凳梭化丹帝荔密郧援萧篷端勒营臂霉矽厌拒挞演量权悲炬临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 2.测量性偏倚（测量性偏倚（measurement bias）主要是测试研究结果时，受人为倾向因主要是测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性。性。影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素(2)(2)(2)(2)星相鸯邓恭善腐贺梧瓢殿枷羡迫犹冯依磺翔剁喧趁耿甭惦颜嚷漱郴佣瑰脐临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 3.干扰（干扰（co-intervention）试验组的对象额外地接受了类似试验药物试验组的对象额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大试验组疗效的一种假象。夸大试验组疗效的一种假象。4.沾染（沾染（contamination）对照组的患者额外地接受了试验组的药物，对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。虚假现象。控沪以紧剖隘愿讨卫市项扛瘴饭竖舜饵丈杖摄糊盅摄瑚橡芝腺凶袱磁晶观临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 5.霍桑效应（霍桑效应（Howthorne effect）在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报而被关照的患者对研究人员又极可能报以过份地热情，从而对治疗反应报喜不以过份地热情，从而对治疗反应报喜不报忧。这种人为地引起夸大客观效果的报忧。这种人为地引起夸大客观效果的现象，谓为现象，谓为“霍桑效应霍桑效应”。晚佐蓟壤帖闺殷确购渺宗勒睹滚几匠瘟物叹刃观巾劲炭荔订巧醛渴嚣蹭碧临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 扩大了非特异措施的效果扩大了非特异措施的效果 蒸凄舵俊闽猩戏信阶栽惨匙怒鼓研狗藐患铅辽耳业俩侣翅静大咳悬担摹饵临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 6.6.安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect）是是指指受受试试对对象象使使用用了了与与有有效效药药物物在在外外形形、颜颜色色、味味道道和和气气味味上上难难以以区区别别的的安安慰慰剂剂后后，产产生生一一些些类类似似于于治治疗疗措措施施的的作作用用，包包括括治治疗疗效效应或不良反应。应或不良反应。7.7.机遇（机遇（chancechance）随机误差或抽样误差所致的偏倚。随机误差或抽样误差所致的偏倚。耙恨鹅点玫拧舰迹疟晾购脸窍劣疆靳欧厅腐窘冷伏敝幅灶晒舵歧肠策举玖临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 8.8.混乱（混乱（noisenoise）是指“研究”工作杂乱无章，以致造成研究的结果十分不科学和不可靠。9.9.依从性（依从性（compliancecompliance）是指病人执行医嘱的客观应答反应的程度。患者的依从性肯定会影响研究质量，不依从率应力争控制在10%范围内。去毙撮碰庶悄假翻肾蒙彻瓤袜梁培列囚肪状篙椒邻腋详馆集官韭龄紊焦魁临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110稻邪造搅税翱俐业咕锄比敬周裔摸沂贼桔羊攘惰叠苑庶咙菠紧沏仲负辙裔临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110第二节 临床科研设计的 原则与方法 番陡酷远缨墓砷鬃还攻京严缀仕晒纯挚嗅忧沟但瞩街罚曙吵露潍秽憨碧芹临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110临床科研设计的基本原则随机 对照 盲法(重复 伦理)殖唤纸舔啊苑殆等摧享扶益沏看动愤穆辕惑猜创端家卓棚酌赎力皆凸匝舔临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110一、随机（一、随机（randomizationrandomization）随机就是在抽样或分组时必须做到使总体中的任何一随机就是在抽样或分组时必须做到使总体中的任何一个个体都有同等的机会被抽取进入样本，以及样本个个体都有同等的机会被抽取进入样本，以及样本中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组中去。中去。目的：目的：消除选择性偏倚消除选择性偏倚类型：类型：随机抽样随机抽样 随机分配。随机分配。随机抽样：系统随机抽样法、多级抽样法随机抽样：系统随机抽样法、多级抽样法 泄涕褒捣鞘厅腿粒苔司鹅版则焰惦临媒丧械皆嚏卸惩荐翠篷哑刷狐爷杜措临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 随机分配的概念：随机分配的概念：研究对象从总体中任意抽取研究对象从总体中任意抽取研究对象从总体中任意抽取研究对象从总体中任意抽取时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到试验组或对照组。试验组或对照组。试验组或对照组。试验组或对照组。目的：目的：消除选择性偏倚。消除选择性偏倚。消除选择性偏倚。消除选择性偏倚。增加组间的可比性。使试验组和对照组中的增加组间的可比性。使试验组和对照组中的增加组间的可比性。使试验组和对照组中的增加组间的可比性。使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素达到基本相似。测量的因素达到基本相似。测量的因素达到基本相似。测量的因素达到基本相似。经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的结果。结果。结果。结果。舱旨钧琼荧溯严茅拙撮朝姜底络羽髓存番觅田罚搬奔竣唉变投戴格堕酿栅临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（一）随机分配方案的产生方法（一）随机分配方案的产生方法 1.简单随机法简单随机法 随机数字表、计算机随机编码、抛硬币、抽签、掷骰子等方法。艘闺酝民努受求典彩凭由陛霉返龚缺怨捌侩腿浅酝络砂厦割选懈觅嫁缓伤临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 2.区组随机法区组随机法 能保证组间的病例数平衡，增加组间可比性 如果临时要中止试验进行结果分析，不会造成组间例数相差太大而导致偏倚，组间例数最多相差1/2个区组数。弊酌虞躯贸撤召闪粗器梆察蜗幸冀贬风熟涎拨扯胆几胶痰子就背牟善靴沙临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110区组随机的分组方法区组随机的分组方法（1）选择一合适的区组数（block size）：区组数即每个区组的病例数，一般区组数为研究措施数的倍数，如果研究措施为2种，区组数可选择为2，4，6，但区组数越多越难控制组间例数的平衡且增加操作操度。肚膊责瀑难验它眯对些纪解掏回舆工曲怎矾掘势诧珊挠汰够拐俞趁率泣甜临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（2）根据选择的区组数，进行排列组合排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组的顺序：如区组数为4，研究分为试验组（A）和对照组（B），则有六种组合：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA。或每组采用随机数字表法随机数字表法 混锋沧肌氟瘤老菜宙予龙希捕酗琐坚舜骑抽矛卸郴待回饥妙锄览鞍暑瓮技临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 纳入顺序 1 2 3 4 第一组 A A B B 第二组 A B A B 第三组 B A A B 第四组 B A B A 第五组 B B A A 第六组 A B B A排列组合分组示意图排列组合分组示意图设复盏敬鸿粘已渊侄胚廖清隙痒侈玖造擅围施屎评岸孪贺矣洲野断楞克促临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 3.分层随机法分层随机法 根据研究对象的重要临床特征或影响研究结根据研究对象的重要临床特征或影响研究结果的某些主要因素，如年龄、病情、有无果的某些主要因素，如年龄、病情、有无合并症或危险因素，将研究对象分为不同合并症或危险因素，将研究对象分为不同组（统计学称为分层），再进行随机分配。组（统计学称为分层），再进行随机分配。焦抉戍宇铅愿孟预弗寨蹦粗说尤占翘政吼哉彰认铝姥胞冒姓缸见鹅端蓖踊临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 研研 究究 对对 象象特征二特征二特征三特征三特征一特征一分分层层治疗组治疗组对照组对照组治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组对对照照组组分层随机对照分组示意图分层随机对照分组示意图分层随机对照分组示意图分层随机对照分组示意图柒阮置糠吃韭乓酷细变官估诞检墒诵宣脑赂姑荔谬纪抉镰唤灰欲禄祟沧绒临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 糖尿病患者糖尿病患者有并发症有并发症无并发症无并发症分分层层治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组案算账现氮穗景震议呀侮捅启励器杯穴宣氦渔痊辗怂缨须阳襄斩难钉柴按临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组对对照照组组二级高血压二级高血压三级高血压三级高血压一级高血压一级高血压 原发性高血压患者原发性高血压患者 二级高血压二级高血压三级高血压三级高血压一级高血压一级高血压 治疗组治疗组对照组对照组原发性高血压患者原发性高血压患者治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组对对照照组组二级高血压二级高血压三级高血压三级高血压一级高血压一级高血压味枪二窟令里帽戍咯摧虹昌宗柱反脯姚逻攀歌幼靴坚破灶崎鼠病汾灰八枚临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 治疗组治疗组对照组对照组慢性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组对对照照组组肾肾 病病 型型高高 血血 压压 型型普普 通通 型型瓤蔷凄气蝇芝飘役窘装菇包奔朵糖亏锈天祥筛酪萍芬轻淀缘蜜纸稼还酿竿临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 优点：优点：该方法可保证组间基线的可比性，该方法可保证组间基线的可比性，增加结果的可信度。增加结果的可信度。缺点：缺点：分层多时，需要的样本量大。分层多时，需要的样本量大。适用于：适用于：多中心临床试验和需揭示混杂偏多中心临床试验和需揭示混杂偏倚时。倚时。燃灼烃历勇梧轧思仓甭仕慢咨明夺褪迟痢坍琐磊泳茨巢政率垃钳瑶梁南铣临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（二）随机分配方案的隐藏（二）随机分配方案的隐藏即研究人员和受试对象不能预知下一位研究对象的分配方案，以防止选择性偏倚。随机分配方案隐藏方法包括由中心办公室、药房控制随机分配方案，或采用编号或编码的容器保存随机分配方案，或采用按顺序编码、密封、不透光的信封。随机分配方案的隐藏比采用随机方法产生随机分配方案更重要。只有随机分配与分配方案隐藏相结合只有随机分配与分配方案隐藏相结合才是完全意义的随机化。才是完全意义的随机化。滤煌功递痴旁澡当给砧陇好思双肯辑缺欲敢倘北螺辫迸省宫怒猩辐消劲嘿临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110二、对照（二、对照（controlcontrol）“对照”，即设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的干预措施，目的是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。转蒙夏赶铜热族适碰汕嘿惟融橡颈烤散裹尊村磨点虾拔既雀毋牌脚斜锹翟临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（一）对照组的类别（一）对照组的类别1.1.同期对照（同期对照（concurrent controlconcurrent control）试验组和对照组的研究同步进行，两组对象试验组和对照组的研究同步进行，两组对象从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限、指标、方法一致。验条件和观察期限、指标、方法一致。在多中心协作研究中，每个中心都应设有试在多中心协作研究中，每个中心都应设有试验组和对照组，不可采用一个中心病人作为验组和对照组，不可采用一个中心病人作为试验组，另一个中心的病人作为对照组，这试验组，另一个中心的病人作为对照组，这样会造成基线可比性差。样会造成基线可比性差。骨甄颖轴秆袒芹进咕屡撼韧臼位丸玻振累屑耐痹浴酪易瑞胎乞饯型渴肋账临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 2.自身对照（自身对照（self control）试验对象在试验的前后两个阶段，分别试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。种措施的效果。适用于慢性、复发性疾病，一般在前一适用于慢性、复发性疾病，一般在前一阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种治疗措施的后效应。治疗措施的后效应。脓先荔度孙仇玄梦舆斌炯箕娘庸岭缉姨酬旅久敏屡囊攀辜胚剐榷想灾磅瞩临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 3.历史性对照（历史性对照（instorical control）将现在的干预措施的结果与过去研究的将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。结果作比较。历史性对照不可随机分配研究对象，为历史性对照不可随机分配研究对象，为非同期对照。非同期对照。宁琢葬把贿客阳慢皇卑哼衣疡纵蚂矩灾乙挪脑孩局串旷槛褐异神递摩死参临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 1.无干预措施无干预措施（no intervention）2.安慰剂对照安慰剂对照（placebq control）（二）对照措施（二）对照措施徒宵赔赁硝哟娄祭蔷霹骗气蔑哨铲弹灾滞氓遮做埋欣占蚕呛胁鬃务勉差丘临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110不同药物对照疗效差异示意图不同药物对照疗效差异示意图3.药物（标准）对照药物（标准）对照感汇迈斧怨养邓肮和赡尽扣汝懒徊竖廷胃鸣没柜仟昏的扑镀玄系脆赤皿绣临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110三、盲法（三、盲法（blindnessblindness）（一）盲法的分类（一）盲法的分类 1.单盲（single-blind）2.双盲（boubleblind）3.三盲（trible-blind）五货达延均仲蒜串岳胖倔戒橇誊欧女沮敞保贩丧芋概咋吐襄虎皿恐艰创赚临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 1.单盲（单盲（single-blind）只是只是受试对象受试对象不知道他们是在试验组或对照组。不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理学医师等不知道受试对象的诊检验人员、病理学医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。断情况也属于单盲。单盲的优点是方法简单，容易进行；研究者知道单盲的优点是方法简单，容易进行；研究者知道受试者的情况，便于根据病情变化作相应的处受试者的情况，便于根据病情变化作相应的处理；减少来自病人的偏倚；理；减少来自病人的偏倚；单盲的缺点是不能避免研究者一方的偏倚。单盲的缺点是不能避免研究者一方的偏倚。检藕谤芦晕臃换光陋居烹同寓眶侍银煮壕黔幽炉膳郧岂理秦紫盅采浸浦滤临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 2.双盲（双盲（boubleblind）受试对象受试对象和和研究者研究者双方都不知道干预措施的分组双方都不知道干预措施的分组情况。情况。双盲的优点是可避免来自受试对象和研究者双方双盲的优点是可避免来自受试对象和研究者双方的偏倚，使资料的收集和结果的评价真实、可的偏倚，使资料的收集和结果的评价真实、可靠；靠；缺点为在管理上缺乏灵活性，有特殊副作用的药缺点为在管理上缺乏灵活性，有特殊副作用的药物容易被破密，不适用于危重病人。物容易被破密，不适用于危重病人。生蝗傍蠢庚材盗秆乱灭夜质早拱萧絮坛嘻串淹毯傀磷惧诡牛迟敲梆煤所趴临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 3.三盲（三盲（trible-blind）受试对象、研究者受试对象、研究者和和资料分析或报告者资料分析或报告者都不知道都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。三盲的优点是可避免资料收集、结果评价和资料三盲的优点是可避免资料收集、结果评价和资料分析时的偏倚；分析时的偏倚；缺点为较复杂，执行进程中有一定困难。缺点为较复杂，执行进程中有一定困难。侗戍欠拷刷蒂愈卓垦怔届歇饶只手祥胎押匀叠练溅慢氓耶颖柏桌街酱猾涩临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 4.双模拟（双伪）有些情况难以直接使用盲法，如进行不同剂型的药物有些情况难以直接使用盲法，如进行不同剂型的药物比较，为了解决其间的差异，就将两个剂型都制作比较，为了解决其间的差异，就将两个剂型都制作1 1种安慰剂，每组患者都使用一种药物加另一种剂种安慰剂，每组患者都使用一种药物加另一种剂型的安慰剂，使两组患者同时使用两种剂型但仅型的安慰剂，使两组患者同时使用两种剂型但仅1 1种药物的治疗，形成伪饰以便于盲法对照。种药物的治疗，形成伪饰以便于盲法对照。求番髓慰懊敌兰今剩橡昂舵乖殿鸯厦彬那啤遂笋渴一酗椒疤滁叹淌赢渗贸临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 治疗组用注射剂注射剂A A，对照组用胶囊胶囊B B，两组进行比较治疗组:注射剂注射剂A A+胶囊B模拟剂对照组:注射剂A模拟剂+胶囊胶囊B B姑宇翠聋岿莫麻绍遇裂粟苇参绽橱炭谴雪催债眺效搀幼这济谁鳞如污汐宜临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110单模拟单模拟中医药研究的常用方法中医药研究的常用方法西医标准治疗西医标准治疗中中 药药中药模拟剂中药模拟剂厉莫寄桥然痞颠诧肥皖悬濒裙暂满铰雏涵渭塑逻乘师握芯千传故榆忙铭者临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（二）盲法实施过程中应注意的问题（二）盲法实施过程中应注意的问题1.可行性可行性 2.盲法的类型及方法盲法的类型及方法 3.防止破密防止破密4.制定中止盲法试验条件制定中止盲法试验条件 患锨卖计烃挫悄贸碑妈晃慎返唐柞娃趟拟蓑汰蟹妓玖始讫牌崖豁黍狗孵黎临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110四、重复原则四、重复原则重复（replication）也是临床科研的重要方法和基本原则之一。重复原则是指在相同试验条件下进行多次研究，确保研究结果的重现性，具体包括：同一研究对象的重复观察是保证观察结果的准确度和可靠度。例如，在测量血压时，一般对同一研究对象测量3次，以3次测量结果的平均值作为最终观察值。多个研究对象的重复观察，避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律，通过一定样本量（Sample size）的重复，使结果具有稳定性，使假设检验达到预定的目的。（计算样本量）值植亏蝉为井幼怪昧旬竟过惋弓熊缎蜕檬匙扼灌肌桐凭厉骗措烩铸抡锁超临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110稻邪造搅税翱俐业咕锄比敬周裔摸沂贼桔羊攘惰叠苑庶咙菠紧沏仲负辙裔临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110第三节 随机对照试验 款恭扦大督战姿某肋猿另衣吹送倘凳茶闷厄骡滚渠吵增搏舅茧素煮漳杰跺临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110一、概一、概 念念随机对照试验（randonilzed controlled trial，RCT）是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的衡量和评价。段勾转庇反沼跪壶缄口侧倒臭粱诈沮宛匈肘渣岔邯旬惊娶舱乖氏近但书全临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式示意图随机对照试验设计模式示意图试试验验效效应应期期合合格格的的研研究究对对象象自自愿愿加加入入的的合合格格的的研研究究对对象象随随 机机 分分 配配试试验验组组对对照照组组阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果 议蔑露绝裸鹃拜塑糙痴慢沏编堡扯纺绞锑平德仇刚师笆忽兄香蓑戈详肪逊临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110二、应用范围二、应用范围（一）临床治疗性或预防性研究（一）临床治疗性或预防性研究随机对照临床试验评价长期以来有争议的随机对照临床试验评价长期以来有争议的治疗方案的疗效；明确一些有效治疗方案、治疗方案的疗效；明确一些有效治疗方案、药物等。药物等。牙吓边棕疑鸥坤励趴索办砍房糊旗患府盒钧缠彼遂扒簿瞥屏翅偿仲镐俐钵临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（二）在特定的条件下，可用于病因学（二）在特定的条件下，可用于病因学研究研究（三）非临床试验的系统工程（三）非临床试验的系统工程 玉乞荫玄撵颈贴洪谴华绍废私枷峪抹烤媚卤幕纂膘姿函艾桑镣倒师氛趴簇临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110四、随机对照试验的优缺点四、随机对照试验的优缺点（一）优点（一）优点1.防止选择性偏倚。2.组间可比性好。3.研究对象的诊断确切。4.盲法衡量和分析结果，结果更真实、可靠。5.高质量的单个RCT，可成为系统评价的可靠资源。铭充丸否拭吼诌滩费别帅卉厨骑太瓜蹿弧呢娄娜骗捍镐嫌傅磨紊适身仿队临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（二）缺点：（二）缺点：1.随机对照试验比较费时，人力与财力支付较大。2.研究结果的代表性和外在的真实性受到一定的局限。3.安慰剂不恰当的应用、对照组措施选择不当，或让受试对象暴露于某种有害致病危险因子，则会违背医德的原则。佃吐裤授颤礁陌爵甜卑寓支羊建州爷孩孜民涧迂对萄孕虫沉箭色限男咀扇临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 4.有些研究不适于用随机对照的方法（如内科治疗与外科手术的比较）。5.对难治性疾病有特效或疗效明显的方法或药物，仅用大样本CCT而不一定使用RCT就能说明问题。脐掠削惠烬动愉愈图觅峡骇冻爽丛剁砍舀泻踩帜但姓痢迄懒馏婪钠孔拱烹临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110五、特殊类型的随机对照试验五、特殊类型的随机对照试验（一）非等量随机对照试验（unequal randomization control trial）（二）组群随机对照试验（cluster randomized control trial）（三）单个患者的随机对照试验（number of one randomized control trial）（四）半随机对照试验（quasi-randomized control trial）幢淄恶礼狞痪疑究逐状乓鸦眶填斤碳真烈徘蕉礁牙司郝徊蒲巧迂姐春底倪临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110稻邪造搅税翱俐业咕锄比敬周裔摸沂贼桔羊攘惰叠苑庶咙菠紧沏仲负辙裔临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110第四节 其它常用临床研究设计方案 湖粳纂嫌蔫壹搜千擅暖怀绦茵奉沪撮捅测窄咎竣邦曝灶触砷甭咖或寒甥故临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110一、交叉对照试验两组受试对象先后接受两种不同的处理措施，其间采用互相交换处理措施的方法，最后将结果进行对照比较。湿菩留聪拽喂敷蘸漳谈览团稀括拥猩现短鼻糠寨嘻乾忧轧腹湖笨勘淌盲乳临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（一）交叉对照试验设计模式（一）交叉对照试验设计模式 随机对照试验设计模式示意图随机对照试验设计模式示意图阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果试试验验效效应应期期自自愿愿加加入入的的合合格格的的研研究究对对象象随随机机或或非非随随机机分分配配试试验验组组对对照照组组试试验验效效应应期期对对照照组组试试验验组组洗洗脱脱期期交叉茵抛憋敢班宦锤稗纤鞠的富灿潮迫拣侯赐针奄蚤悔褂殉海壁斧奈裙奈韦重临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（二）交叉对照试验的适用范围（二）交叉对照试验的适用范围适用于治疗性试验，特别适合于症状或体征反复出现的慢性疾病。豪蜜涛褂资脊畦线逮扼罢峨棚绸所昔毗谈晒松梧宏疏污茎酵益毋垛臭滥薛临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 应用实例应用实例为了观察中药复方生脉口服液对冠心病患者的心功能效应，采用随机双盲安慰剂对照，交叉试验的方法进行研究，研究用心脏微阻抗图评价短期服用生脉口服液对冠心病患者的心功能效应。当时采用1973年世界卫生组织冠心病诊断标准入选病例40例，其中男35例，女5例，平均年龄（57.52士10.78）岁，其中慢性稳定型心绞痛9例，陈旧性心肌梗死31例，心功能级37例。随机分成甲组和乙组，甲组服1号药，乙组服2号药。1号药是生脉口服液：每10ml支相当生药人参、麦冬、五味子各5.5g;2号药是安慰剂，由焦糖液配制而成。生脉口服液与安慰剂口服液均由统一的中药厂生产，外观相同，10ml支。所有患者均停用心血管系统药物7天，再进入试验。第一阶段甲组服1号药，乙组服2号药，连续服用20天，停药洗脱期10天。然后进入第二阶段，此时甲组服2号药，乙组服1号药，同样连续服用20天。治疗前后均进行相关检测，研究结果发现生脉口服液可改善患者的左室收缩功能，而安慰剂口服液无此作用。振浪酬闽符逾址馆瑚王并岿惦陋蒂肪遣掺双观赁织淤湾晚魂烦谗峦技寄献临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110二、队列研究二、队列研究（cohorts tudy）队列研究是从因到果的研究。被观察的人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危险因素，自然形成暴露组与非暴露组，自然形成暴露组与非暴露组，研究者对观察人群的暴露因素，既不能随机分配，也不能加以控制。随访一段时期或数年后，分别确定两个群体中发生目标疾病的病例或某种不良反应的例数，并对其差别进行比较。躺椭苍榜兼蠢荒撮蔡幂然办埂躇冯澳训撤背祁巴董壬离墙漾猿辽厉溅篓恃临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（一）队列研究的设计模式（一）队列研究的设计模式 队列研究根据观察时间顺序时间顺序分为 前瞻性队列研究 回顾性（历史性）队列研究根据被观察人群观察人群的不同分为：同群体队列研究与 不同群体队列研究 嚏魔俭万赞犬歹缝羌倔支萝屋勋倚均休莉章免汽备墙夹陀卤屉戚或晦臂捌临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110前瞻性队列研究设计模式前瞻性队列研究设计模式前瞻性队列研究设计模式示意图（病因学）前瞻性队列研究设计模式示意图（病因学）非暴露队列非暴露队列暴露队列暴露队列无无病病群群体体观察一定时间有病有病有病有病无病无病无病无病现在时点现在时点将来时点将来时点观察样本指向观察样本指向舅郴翟妄砷敲弛惨唆砸库莎架燕焕羊秀归琳蹭鸡兹暖竣庚向瞪膏轩窒甩碳临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 对照（非暴露）队列对照（非暴露）队列试验（暴露）队列试验（暴露）队列纳纳入入群群体体观察一定时间有效有效有效有效无效无效无效无效现在时点现在时点将来时点将来时点观察样本指向观察样本指向前瞻性队列研究设计模式示意图（治疗性）前瞻性队列研究设计模式示意图（治疗性）活沧倦今旺经追挎林护沤吁银垮开劳雌嵌卤宾抚污风它汽甸参隐毡淌口蜜临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110回顾性队列研究设计模式回顾性队列研究设计模式回顾性队列研究设计模式示意图回顾性队列研究设计模式示意图暴暴 露露 组组有病有病无病无病非非 暴暴 露露 组组有病有病无病无病现在时点现在时点过去时点过去时点观察样本指向观察样本指向凿排净抄谐箍坛砂癸录琵团弥中侵案解撵洽慎赃兵隔舟检候乔往庄屿街鸥临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（二）队列研究的应用范围（二）队列研究的应用范围凡在群体中研究某种可能的致病因素或某项措施对固定人群的影响，均可使用队列研究。本研究常用于病因研究、治疗性研究、预防性研究或预后研究。桂沸邮克狸头荫桃化浇窑箩舷甜汽魂动代缴狞雹搽仲疾秀淮靡膊啃膛驮铀临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110（三）队列研究的优缺点（三）队列研究的优缺点同群体队列研究的优点同群体队列研究是病因研究中可行性最好的经典研究方法，能直接反映因果关系；对纳入标准、处理措施与结果评定，均可作到标准化；对结果有影响的因素，如暴露因素的强度、年龄等，可通过分层随访或配对法纳入两组。易控制沾染或干扰。秽酵每叶朽肌倍餐娇靠北耿宠千差竖辙挣诛扒史兢迷去蓄间贯粳量夸晚洱临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 同群体队列研究的缺点：如对发病因素较多的疾病，难以保证将所有可能致病因素，都能明确地分在暴露对照组；观察时间愈长，受试者依从性愈难保证，沾染、干扰、失访增多，影响结果的正确；由于分组是自然形成，很难保持两组平衡。奥材话南键孰谐旁涤悍涅坦活螺陆蜀衬艾梅屋碱篮敝几巷瞥砒猫伸乘舔薄临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 研究实例一研究实例一在SARS爆发期间，香港的11所医院对中药预防SARS的效果进行了观察，预防组1063名医护工作者服用中药2周，对照组36111名医护工作者未服用中药。结果显示服用中药组无一人患病，未服用中药组有0.4%的医护工作者患此病。衅裴益抱氟卤迹释坏息隋鼻逮验揭锚侠豪窗结捅咖专彩舶吾掷博粳求雍娃临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 研究实例二研究实例二法国的Larroque等于2008年报道了早产儿与神经发育障碍关系的队列研究结果。选择1997年在法国9个地区出生的所有胎龄为2232周的早产儿作为暴露组,同期在同地区出生胎龄为3940周的正常足月儿作为对照组,跟踪随访5年后,对两组存活幼儿进行临床检查并采用精神行为复合量表(mental processing compositescale,MPC)等进行认知功能评定,在调整了母亲生育年龄、产次、受教育程度、出生地及家庭社会地位后,仍可见早产儿组的MPC评分异常率远高于正常足月儿,表明在早产儿5岁时,其发生认知功能障碍的风险较正常足月儿更高。献磋读织双虑卜庇叉究记磁诞链续鸡夷揪谬破噎敞娃业陵棺疤耗落嗓早剧临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110 三、非随机同期对照试验三、非随机同期对照试验（non-randomized concurrent controlled trail，NRCCT，CCT）（一）非随机同期对照试验的设计模式非随机对照试验设计模式示意图非随机对照试验设计模式示意图试试验验效效应应期期