HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展_陈楷文.pdf

第52卷 第1期2 0 2 3年 2月Vol.52，No.1Feb.，2 0 2 3上海师范大学学报（自然科学版）Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences）HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展陈楷文1，2，许晓平2，王潇1，2，卢鑫1，2，杨仕平1*（1.上海师范大学 化学与材料科学学院，上海 200234；2.复旦大学附属肿瘤医院 核医学科，上海 200032）摘 要：人表皮生长因子受体2（HER2）在大约20%的乳腺癌患者中过度表达，是乳腺癌治疗的一个重要分子靶点.HER2靶向治疗的重要前提是对肿瘤HER2表达的精确测定.利用HER2靶向放射性分子影像探针的核医学影像是检测HER2表达情况的重要手段.它能够在诊疗过程中对肿瘤HER2表达进行可重复的全面评估，同时它解决了乳腺癌的异质性以及取样困难等传统方法存在的问题.目前，多种HER2靶向的分子影像探针（单克隆抗体、抗体片段、纳米抗体、亲和体、多肽）正处于临床前和早期临床研究中.文章综述了靶向HER2的抗体和多肽类放射性分子探针在核医学分子影像中的研究进展，指出用其进行临床转化时所面临的挑战，为开发新的HER2靶向分子影像探针提供思路.关键词：人表皮生长因子受体2（HER2）；分子影像探针；核素标记；核医学；乳腺癌中图分类号：R 979.1 文献标志码：A 文章编号：1000-5137（2023）01-0068-08Research progress of HER2-targeted radioactive molecular imaging probesCHEN Kaiwen1，2，XU Xiaoping2，WANG Xiao1，2，LU Xin1，2，YANG Shiping1*（1.College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China；2.Department of Nuclear Medicine，Fudan University Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032，China）Abstract：Human epidermal growth factor receptor 2（HER2）is overexpressed in about 20%of breast cancer patients，and it is an important molecular target for breast cancer treatment.An essential prerequisite for HER2-targeted therapy is the accurate determination of tumor HER2 expression.Nuclear medicine molecular imaging using radioactive HER2 targeting molecular probes is an important tool for detecting HER2 expression.It allows reproducible and comprehensive assessment of HER2 expression in cancer theranostic.Furthermore，it addresses the heterogeneity of breast cancer and sampling difficulties which are DOI：10.3969/J.ISSN.1000-5137.2023.01.010收稿日期：2022-07-15基金项目：国家自然科学基金重大研究计划培育项目（91959105）作者简介：陈楷文（1997），男，硕士研究生，主要从事分子影像探针方面的研究.E-mail：*通信作者：杨仕平（1969），男，教授，主要从事磁共振成像造影剂及其应用方面的研究.E-mail：引用格式：陈楷文，许晓平，王潇，等.HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展 J.上海师范大学学报（自然科学版），2023，52（1）：6875.Citation format：CHEN K W，XU X P，WANG X，et al.Research progress of HER2targeted radioactive molecular imaging probes J.Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2023，52（1）：6875.第1期陈楷文，许晓平，王潇，等：HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展difficult to deal with by traditional methods.A variety of HER2-targeting molecular imaging probes（monoclonal antibodies，antibody fragments，nanobodies，affibodies，peptides）are currently in preclinical and early clinical studies.The authors reviewed the recent advance on antibody and polypeptide radiomolecular probes targeting HER2 in nuclear medicine imaging，pointed out the challenges in translating the probes to the clinic，and provided ideas for developing new HER2 targeting molecular imaging probes.Key words：human epidermal growth factor receptor 2（HER2）；molecular imaging probes；nuclide labeling；nuclear medicine；breast cancer0 引 言 乳腺癌是女性癌症死亡人数第二高的癌症，其主要原因是由于肿瘤的异质性和缺乏对恶性肿瘤的安全和有效的治疗方法.迄今为止，乳腺癌只有3个治疗靶点在临床上经历了时间的验证：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体 2（HER2）1.HER2 是一个受体酪氨酸激酶家族（HER1HER4）的成员，在大约20%的乳腺癌中过度表达.HER2与人表皮生长因子受体（HER）家族其他成员或其本身的二聚体化最终促进了肿瘤的生长、细胞增殖、生存和侵袭2.曲妥珠单抗（Trastuzumab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼和曲妥珠单抗-恩坦辛（T-DM1）被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌3.然而，乳腺癌的HER2过表达存在空间的异质性，会影响治疗方法和患者预后4.因此，准确评估HER2表达对癌症诊断和治疗至关重要.HER2的表达水平通常是结合2种方法（免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）分析得到的5.这2种方法均属于活组织检查（活检），需要取得患者的肿瘤组织，是一种破坏性的方法.尽管活检仍然是目前临床上的“金标准”，但是越来越多的研究结果证明其存在重复性差、以点概面和有创等缺陷6，而乳腺癌较强的异质性更是放大了上述方法的局限性.利用HER2靶向分子探针的核医学分子影像技术能够无创、全面地评估乳腺癌原发灶和转移灶的HER2表达水平，有效克服传统方法的各种缺陷，是一种十分有潜力的替代方法.目前，应用于HER2显像的各种不同种类的放射性核素标记探针，主要包括单克隆抗体及其片段、纳米抗体、亲和体和多肽，如图1所示.在本综述中，作者重点介绍了靶向HER2的抗体类探针在临床前和临床中应用的最新进展，以及多肽类探针的发展趋势.1 靶向HER2放射性抗体类探针 抗体类探针由于其特异性高、亲和力强，成为了分子影像的有力候选者.近年来，单克隆抗体、抗体片段、纳米抗体、亲和体已经开发并应用于在临床试验，如表1所示.这些临床经验以首次人体试验和I期研究为主，为抗体类探针的进一步发展奠定了基础.图1放射性探针应用于核医学分子影像的示意图692023年上海师范大学学报（自然科学版）J.Shanghai Normal Univ.（Nat.Sci.）1.1单克隆抗体曲妥珠单抗是第一个被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于治疗HER2阳性乳腺癌的人源化单抗.目前，89Zr标记曲妥珠单抗是HER2靶向抗体探针中被研究最多的一种.ULANER等7-8报道了两项临床研究成果，发现89Zr-DFO-Trastuzumab在异质性的原发灶和转移灶中能有效检测HER2阳性肿瘤.然而，有研究发现89Zr-DFO-Trastuzumab在骨骼中的摄取存在假阳性，可能会造成乳腺癌骨转移的误诊，其主要原因是89Zr脱落.CHOMET等15开发了一种八齿螯合剂DFO*，DFO*的使用提高了89Zr标记物的稳定性，解决了89Zr脱落问题，从而避免了骨病灶的误诊.帕妥珠单抗是另一种FDA批准的靶向HER2的人源化单抗.帕妥珠单抗在HER2上的结合位点不同于曲妥珠单抗，可与曲妥珠单抗联合使用.89Zr-DFO-Pertuzumab9已成功转化到临床，并能够检测乳腺癌原发灶以及脑转移灶等多个远处转移灶.最近，ULANER等16报道了89Zr-DFO-Pertuzumab可以检测HER2阴性乳腺癌原发灶患者的HER2阳性转移灶.1.2抗体片段使用单抗进行核医学分子影像的主要问题与它们的大尺寸有关.为了能够尽早地获得最大显像对比度，研究者们开始关注较小抗体片段的开发.目前，已经报道的2种抗体片段（Fab）2片段（110 ku）和Fab片段（55 ku）是通过酶消化曲妥珠单抗和帕妥珠单抗获得的.LAM等17的研究表明：64Cu-NOTA-F（ab）2-Pertuzumab的24 h正电子发射计算机断层/X射线计算机体层显像（PET/CT）能检测到BT-474（HER2+）肿瘤模型中曲妥珠单抗引起的HER2表达变化，24 h的肿瘤与血液的每克组织注射剂量的百分比比值（T/B）达到18.6.BEYLERGIL等10报道了一项关于68Ga-DOTA-F（ab）2-Pertuzumab用于HER2阳性病灶诊断的临床试验.结果不令人满意，8名HER2阳性乳腺癌患者仅检测出4名.尽管抗体片段不能实现有效的渗透，并且亲和力比抗体低，导致肿瘤的摄取率较低18，但其较快的血液清除提供了更早的检测时间点.最近，一项关于89Zr-DFO-Fab-PAS200的临床试验结果19显示：注射24 h后检测到了1名HER2阳性转移性乳腺癌患者较小的肿瘤病变，但显像时正常组织的非特异性摄取仍旧处于较高水平.1.3纳米抗体纳米抗体是一种源自骆驼重链抗体（HcAbs）的新型抗体，具有以下诸多优点20：1）纳米尺寸（2.5 nm4 nm），分子质量仅为1215 ku，体内清除快；2）具有与单抗相似的高亲和力；3）低免疫原性和高稳定性.2Rs15d是目前研究最多的纳米抗体，已进入临床研究阶段.由于2Rs15d具有快速血液清除的特点，可以使用短半衰期正电子核素（68Ga，18F）对其标记，应用于PET显像.KEYAERTS等11开展了68Ga标记2Rs15d的临床I期试验，结果显示：68Ga-NOTA-2Rs15d在血液中快速清除，通过PET/CT显像在90 min内检测到原发灶和转移灶均高度表达HER2.此次临床研究证实快速清除的纳米抗体比单抗更早达到显表1临床核医学分子影像使用的抗体类分子探针探针类型单克隆抗体抗体片段纳米抗体亲和体探针89Zr-DFO-Trastuzumab89Zr-DFO-Pertuzumab68Ga-DOTA-(Fab)2-Trastuzumab68Ga-NOTA-2Rs15d131I-SGMIB-2Rs15d68Ga-NOTA-MAL-MZHER268Ga-ABY-025显像类型PETPETPETPETSPECTPETPET临床号NCT02286843NCT03109977NCT00613847NCT03331601NCT02683083NCT03480256NCT01858116患者特征HER2阳性和转移性乳腺癌乳腺癌脑转移灶HER2阳性乳腺癌乳腺癌脑转移灶HER2阳性乳腺癌HER2阳性胃癌转移性乳腺癌参考文献7-891011121314 注：PET表示正电子发射型计算机断层显像，SPECT表示单光子发射计算机断层显像.70第1期陈楷文，许晓平，王潇，等：HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展像时间点，从而降低了患者的辐射剂量.此外，试验观察到2Rs15d在肾脏中大量积累，可能会影响相关病灶的诊断.D HUYVETTER等21利用N-琥珀酰亚胺4-胍甲基-3-碘苯甲酸酯（SGMIB）修饰2Rs15d，从而进行131I标记应用于SPECT显像.与68Ga-NOTA-2Rs15d22相比，131I-SGMIB-2Rs15d在肾脏中的清除速度更快.最近，D HUYVETTER等12报道了该探针用于HER2阳性乳腺癌转移患者参与的临床I期试验.结果显示：131I-SGMIB-2Rs15d在血液中迅速清除，T/B值很高，病灶的信号一直持续到注射后24 h.1.4亲和体亲和体是由58个氨基酸组成的三螺旋结构，分子质量约为7 ku.由于亲和体具有高亲和力、稳定性，以及体内快速血液清除等优点，非常适合用于分子影像23.ZHER2 342（ABY-002）是目前研究最多的亲和体.如图2所示，HAN等24将ZHER2 342的氮（N）末端丙氨酸与1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸（NOTA）的羧基（-COOH）进行缩合反应，用Al18F对其进行标记，得到Al18F-NOTA-HER2.60 min的PET/CT图像，其显示出探针在NCI-N87（HER2+）肿瘤中高水平蓄积，但存在非靶组织（如肾脏）高摄取的问题.因此，这种探针被进一步修饰，以实现更好的血液清除率和更高的肿瘤和背景比.XU等25采用新型亲水性链接分子Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn修饰ZHER2 342，并用Al18F进行标记.体内PET/CT显像证实了Al18F-NOTA-MAL-MZHER2 342能减少肝胆代谢，降低肝脏等非靶器官的生理性摄取，从而提高图像质量.ZHOU等13在胃癌患者中开展68Ga-NOTA-MAL-MZHER2临床试验，68Ga-NOTA-MAL-MZHER2能够较好地检出HER2阳性肿瘤病灶，该探针在注射后2 h达到最高的成像对比度.ZHER2 2891（ABY-025）是另一种进入临床试验阶段的亲和体.SRENSEN 等14将68Ga 标记的ABY-025转化到临床，用于HER2阳性转移病灶的检测.2 靶向HER2放射性多肽类探针 近年来，越来越多的小分子肽（分子质量约为1.5 ku）应用于HER2靶向放射性分子影像探针的研究，均展示了放射性核素标记HER2靶向肽用于HER2显像的强大潜力.理想的放射性HER2靶向肽应具有以下特征：1）更佳的药代动力学性质；2）更深的肿瘤组织渗透；3）原料易得，易于制备；4）非免疫原性.尽管迄今报道的大多数研究都聚焦于SPECT显像，但是这些HER2靶向肽在PET显像中具有巨大潜力，并可能进一步开发有效的HER2检测方法.图2Al18F-NOTA-HER2亲和体的（a）合成路线以及（b）在NCI-N87荷瘤小鼠的PET显像示意图712023年上海师范大学学报（自然科学版）J.Shanghai Normal Univ.（Nat.Sci.）2.1KCCYSL肽KCCYSL 肽（亲和力：KD=（35121）nmol L-1）是目前研究最多的 HER2 特异性多肽之一.KUMAR等26选用64Cu标记KCCYSL肽，并通过PET/CT显像验证了该放射性标记肽针对HER2的特异性.此后，LARIMER 等27在 KCCYSL 肽基础上，对其 N 端和碳（C）端进行不同氨基酸序列的修饰（1-D03 和3-G03），希望能改善KCCYSL肽的药代动力学，获得更高的肿瘤积累、更快的清除，减少非靶组织的摄取.修饰后的肽用111In进行标记，SPECT显像结果显示：HER2阳性肿瘤高度特异性摄取这2种放射性多肽，T/B值为6左右.KCCYSL 多肽应用于 HER2 分子影像探针的开发具有较大潜力.SPECT 显像证实放射性标记的KCCYSL能够清晰反映HER2表达.基于此，KCCYSL可以进一步用于PET探针的设计.此外，由于它与曲妥珠单抗结合HER2的位点不同，有望用于监测曲妥珠单抗靶向治疗过程中HER2表达的变化.2.2LTVSPWY肽LTVSPWY肽是使用噬菌体展示技术筛选的另一种HER2特异性多肽.SABAHNOO等28选用99mTc对LTVSPWY肽进行标记，并用2种半胱氨酸的配体（CGGG和CSSS）修饰LTVSPWY肽.与曲妥珠单抗的竞争结合证实上述 2种多肽均与曲妥珠单抗具有相似的 HER2结合位点.SKOV3（HER2+）荷瘤小鼠SPECT显像显示：肿瘤对2种99mTc标记肽的摄取情况相似，但是99mTc-CSSS-LTVSPWY具有更低的非靶组织摄取，从而呈现更佳的成像质量.最近，ARDAKANI等29用正电子核素68Ga标记了SSSLTVSPWY肽，并通过PET/CT显像在SKOV3肿瘤模型获得更清晰的图像，更好地显示了肿瘤组织.多项研究均证明LTVSPWY肽与HER2的特异性结合.然而，与曲妥珠单抗相似的HER2结合位点可能会阻碍曲妥珠单抗靶向HER2的治疗，需要在未来进一步研究LTVSPWY肽对曲妥珠单抗治疗的影响.2.3AHNP肽AHNP肽（氨基酸序列：FCGDFYACYMDV，KD=300 nmol L-1）是一种大小为1.5 ku的多肽.如图3（a）所示，GUAN 等30使用111In 标记 AHNP-PEG，并在 NCI-N87（HER2+）荷瘤小鼠中进行体内显像.如图3（b）所示，111In-DTPA-AHNP-PEG在所有时间点都能清楚地识别HER2阳性肿瘤，而对照组几乎没有信号，肿瘤摄取值比非靶向对照111In-DTPA-PEG高出4倍.与其他报道的肽相比，该放射肽具有更长的滞留时间.图3 111In-DTPA-AHNP-PEG的（a）合成路线及（b）其和111In-DTPA-PEG的不同时间点（1，4，24和48 h）NCI-N87荷瘤小鼠的SPECT/CT图像72第1期陈楷文，许晓平，王潇，等：HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展2.4H6F和H10F肽H6F 肽（氨基酸序列：YLFFVFER，KD=67 nmol L-1）和 H10F 肽（氨基酸序列：KLRLEWNR，KD=30 nmol L-1）是由LI等31-32通过单珠单化合物（OBOC）组合筛选方法开发的新型多肽，对HER2有很高的亲和力.通过99mTc标记肼基烟酰胺（HYNIC）偶联的这2种多肽可以应用于SPECT/CT显像.注射2种放射性肽（99mTc-HYNIC-H10F和99mTc-HYNIC-H6F）30 min后的SPECT/CT图像清楚地显示了HER2阳性肿瘤的信号.进一步的阻断试验显示阳性肿瘤的放射性信号可被过量的未标记多肽阻断，但无法被过量的曲妥珠单抗阻断，证明H6F和H10F与HER2的结合位点不同于曲妥珠单抗.因此，基于2种肽的分子影像探针可以用于监测曲妥珠单抗治疗过程中HER2的变化，并且不会干扰HER2靶向治疗.初步的临床研究显示出99mTc-HYNIC-H10F 在曲妥珠单抗治疗效果预测和监测方面的潜在应用.尽管99mTc-HYNIC-H6F在动物试验中显示出更高的HER2特异性，然而高脂溶性限制了其在临床上的应用.为改善此问题，DU 等33设计了一种 H6 逆转录的 D 肽（简称为 RDH6，KD=10 nmol L-1），并引入聚乙二醇（PEG）用于改善其水溶性和体内药代动力学.SPECT/CT显像结果如预期所料，在保证高肿瘤摄取的情况下，减少了99mTc-PEG4-H6在非靶向器官中（特别是肝脏）的摄取，这有利于乳腺癌原发灶HER2表达的诊断.由于H6F肽和H10F肽与曲妥珠单抗的HER2结合位点不同且具有较高的HER2结合能力，有望未来在临床用于曲妥珠单抗疗效的预测和监测.3 总结与展望 本文综述了各类靶向HER2的放射性分子影像探针的研究进展.尽管抗体类探针因其高特异性占据主导地位，然而其临床转化仍面临着诸多挑战.单抗较慢的血液清除导致图像对比度低并且不易渗透进入实体瘤，限制其进一步发展.分子质量较小的抗体片段体内清除速度更快，可以注射24 h内完成显像.然而，抗体片段的肿瘤摄取也降低，导致病灶检出率不理想.更小抗体片段的开发（纳米抗体和亲和体）在保持高亲和力的情况下，通过快速的血液清除获得更好的显像对比度.但也存在肝肾高摄取等问题，对肝肾病灶的检出造成影响.在过去的几年中，越来越多关于靶向HER2的小分子肽的研究被报道.小分子肽具有更佳的药代动力学性质、更深的肿瘤组织渗透.此外，小分子肽是非免疫原性的并且易于制备.目前，大量临床前研究显示大部分多肽类探针存在肿瘤摄取和肿瘤/非靶组织比值较低的问题，需要进一步开发HER2特异性更高的多肽类探针.综上所述，HER2显像的需求将决定不同分子探针的使用.例如，小分子探针可以作为替代的IHC或FISH来检测肿瘤中HER2的表达水平.相反，监测单抗（如曲妥珠单抗、T-DM1和帕妥珠单抗）靶向治疗时，优选基于单抗的探针.随着不断的改进和临床转化，在短时间内获得高对比度的图像是未来放射性分子影像探针发展的主要策略.参考文献：1WAKS A G，WINER E P.Breast cancer treatment：a review J.JAMA，2019，321（3）：288-300.2ARTEAGA C L，ENGELMAN J A.ERBB receptors：from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics J.Cancer Cell，2014，25（3）：282-303.3ESCRIV-DE-ROMAN S，ARUM M，BELLET M，et al.HER2-positive breast cancer：current and new therapeutic strategies J.The Breast，2018，39：80-88.4DAI X，LI T，BAI Z，et al.Breast cancer intrinsic subtype classification，clinical use and future trends J.American Journal of Cancer Research，2015，5（10）：2929-2943.732023年上海师范大学学报（自然科学版）J.Shanghai Normal Univ.（Nat.Sci.）5LIN L，SIROHI D，COLEMAN J F，et al.American society of clinical oncology/college of American pathologists 2018 focused update of breast cancer HER2 FISH testing guidelinesresults from a national reference laboratory J.American Journal of Clinical Pathology，2019，152（4）：479-485.6SHACHAR S S，MASHIACH T，FRIED G，et al.Biopsy of breast cancer metastases：patient characteristics and survival J.BMC Cancer，2017，17（1）：1-9.7ULANER G A，HYMAN D M，LYASHCHENKO S K，et al.89Zr-trastuzumab PET/CT for detection of human epidermal growth factor receptor 2-positive metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative primary breast cancer J.Clinical Nuclear Medicine，2017，42（12）：912-917.8ULANER G A，HYMAN D M，ROSS D S，et al.Detection of HER2-positive metastases in patients with HER2-negative primary breast cancer using 89Zr-trastuzumab PET/CT J.Journal of Nuclear Medicine，2016，57（10）：1523-1528.9ULANER G A，LYASHCHENKO S K，RIEDL C，et al.First-in-human human epidermal growth factor receptor 2-targeted imaging using 89Zr-Pertuzumab PET/CT：dosimetry and clinical application in patients with breast cancer J.Journal of Nuclear Medicine，2018，59（6）：900-906.10BEYLERGIL V，MORRIS P G，SMITH-JONES P M，et al.Pilot study of 68Ga-DOTA-F（ab）2-trastuzumab in patients with breast cancer J.Nuclear Medicine Communications，2013，34（12）：1157-1165.11KEYAERTS M，XAVIER C，HEEMSKERK J，et al.Phase I study of 68Ga-HER2-nanobody for PET/CT assessment of HER2 expression in breast carcinoma J.Journal of Nuclear Medicine，2016，57（1）：27-33.12D HUYVETTER M，DE VOS J，CAVELIERS V，et al.Phase I trial of 131I-GMIB-Anti-HER2-VHH1，a new promising candidate for HER2-targeted radionuclide therapy in breast cancer patients J.Journal of Nuclear Medicine，2021，62（8）：1097-1105.13ZHOU N，LIU C，GUO X，et al.Impact of 68Ga-NOTA-MAL-MZHER2 PET imaging in advanced gastric cancer patients and therapeutic response monitoring J.European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2021，48（1）：161-175.14SRENSEN J，VELIKYAN I，SANDBERG D，et al.Measuring HER2-receptor expression in metastatic breast cancer using 68Ga ABY-025 affibody PET/CT J.Theranostics，2016，6（2）：262-271.15CHOMET M，SCHREURS M，BOLIJN M J，et al.Head-to-head comparison of DFO*and DFO chelators：selection of the best candidate for clinical 89Zr-immuno-PET J.European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2021，48（3）：694-707.16ULANER G A，CARRASQUILLO J A，RIEDL C C，et al.Identification of HER2-positive metastases in patients with HER2-negative primary breast cancer by using HER2-targeted 89Zr-pertuzumab PET/CT J.Radiology，2020，296（2）：370-378.17LAM K，CHAN C，REILLY R M.Development and preclinical studies of 64Cu-NOTA-pertuzumab F（ab）2 for imaging changes in tumor HER2 expression associated with response to trastuzumab by PET/CT J.MAbs，2017，9（1）：154-164.18GAROUSI J，ORLOVA A，FREJD F Y，et al.Imaging using radiolabelled targeted proteins：radioimmunodetection and beyond J.EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry，2020，5（1）：1-26.19RICHTER A，KNORR K，SCHLAPSCHY M，et al.First in-human medical imaging with a PASylated 89Zr-labeled anti-HER2 Fab-fragment in a patient with metastatic breast cancer J.Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2020，54（2）：114-119.20PIRAMOON M，KHODADUST F，HOSSEINIMEHR S J.Radiolabeled nanobodies for tumor targeting：from bioengineering to imaging and therapy J.Biochimica et Biophysica Acta：Reviews on Cancer，2021，1875（2）：188529.21DHUYVETTER M，DE VOS J，XAVIER C，et al.131I-labeled anti-HER2 camelid sdAb as a theranostic tool in cancer treatment J.Clinical Cancer Research，2017，23（21）：6616-6628.74第1期陈楷文，许晓平，王潇，等：HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展22XAVIER C，VANEYCKEN I，D HUYVETTER M，et al.Synthesis，preclinical validation，dosimetry，and toxicity of 68Ga-NOTA-anti-HER2 Nanobodies for iPET imaging of HER2 receptor expression in cancer J.Journal of Nuclear Medicine，2013，54（5）：776-784.23STHL S，GRSLUND T，KARLSTRM A E，et al.Affibody molecules in biotechnological and medical applications J.Trends in Biotechnology，2017，35（8）：691-712.24HAN J，CHEN Y，ZHAO Y，et al.Pre-clinical study of the 18F AlF-Labeled HER2 affibody for non-invasive HER2 detection in gastric cancer J.Frontiers in Medicine，2022，9：211.25XU Y，BAI Z，HUANG Q，et al.PET of HER2 expression with a novel 18FAl labeled affibody J.Journal of Cancer，2017，8（7）：1170-1178.26KUMAR S R，GALLAZZI F A，FERDANI R，et al.In vitro and in vivo evaluation of 64Cu-radiolabeled KCCYSL peptides for targeting epidermal growth factor receptor-2 in breast carcinomas J.Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals，2010，25（6）：693-703.27LARIMER B M，THOMAS W D，SMITH G P，et al.Affinity maturation of an ERBB2-targeted SPECT imaging peptide by in vivo phage display J.Molecular Imaging and Biology，2014，16（4）：449-458.28SABAHNOO H，NOAPARAST Z，ABEDI S M，et al.New small 99mTc-labeled peptides for HER2 receptor imaging J.European Journal of Medicinal Chemistry，2017，127：1012-1024.29ARDAKANI J B，AKHLAGHI M，NIKKHOLGH B，et al.Targeting and imaging of HER2 overexpression tumor with a new peptide-based 68Ga-PET radiotracer J.Bioorganic Chemistry，2021，106：104474.30GUAN S S，WU C T，CHIU C Y，et al.Polyethylene glycol-conjugated HER2-targeted peptides as a nuclear imaging probe for HER2-overexpressed gastric cancer detection in vivo