9-45岁女性接种一款重组...疫原性的开放性Ⅰ期临床试验_谭洁冰.pdf

945 岁女性接种一款重组二价人乳头瘤病毒疫苗安全性和免疫原性的开放性期临床试验谭洁冰1，钟晓玮2，3，班靖洋2，3，冯光伟1，由汪洋1，张伟1，谢志强1，黄丽莉1，马子和4，史永平4，崔维江4，王彦霞1(1河南省疾病预防控制中心，河南 郑州 450016;2江苏瑞科生物技术股份有限公司，江苏 泰州 225300;3北京安百胜生物科技有限公司，北京 100176;4濮阳县疾病预防控制中心，河南 濮阳 457100)DOI:10.19914/j.CJVI.2023011基金项目:2021 年度河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20210133)通信作者:王彦霞，Email:wangyanxia99 163com第一作者 Email:2657998746 qqcom摘要:目的 初步评价一款国产候选重组二价人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)疫苗(汉逊酵母)在 945岁女性中的安全性和免疫原性。方法 采用开放期临床试验，在河南省某县招募 919 岁和 2045 岁女性受试者，按照 026 月免疫程序接种 3 剂二价 HPV 疫苗，观察接种后 30d 内不良反应和 6 个月内严重不良反应，分析发生率;检测接种前和全程免疫后 30d 血清 HPV16 型和 18 型中和抗体，分析阳转率和几何平均滴度(Geometric meantiter，GMT)。结果 受试者二价 HPV 疫苗接种后不良反应总发生率为 7.11%(17/239)，其中 919 岁、2045 岁组分别为 9.17%(11/120)、5.04%(6/119);1 级、2 级、3 级不良反应发生率分别为 5.44%、1.26%、0.42%，未发生严重不良反应。全程免疫后 HPV16 型、18 型抗体阳转率分别为 100%(79/79)、98.73%(78/79);GMT 分别是免疫前的632.99 倍、1 194.02 倍。919 岁、2045 岁组免疫后 HPV16 型抗体阳转率分别为 100%(40/40)、100%(39/39)，GMT 分别是免疫前的 953.94 倍、415.62 倍;HPV18 型抗体阳转率分别为 100%(40/40)、97.44%(38/39)，GMT 分别是免疫前的 2 096.52 倍、670.28 倍。结论 本研究初步显示二价 HPV 疫苗在 945 岁女性中具有良好的安全性和免疫原性，在 917 岁女性中的免疫原性更好。关键词:二价人乳头瘤病毒疫苗;安全性;免疫原性;期临床试验中图分类号:186.3文献标识码:A文章编号:1006916X(2023)01005806Safety and immunogenicity of a recombinant bivalent human papillomavirus vaccine amongfemales 945 years of age:a phase，open-label clinical trialTan Jiebing1，Zhong Xiaowei2，3，Ban Jingyang2，3，Feng Guangwei1，You Wangyang1，Zhang Wei1，Xie Zhiqiang1，Huang Lili1，MaZihe4，Shi Yongping4，Cui Weijiang4，Wang Yanxia1(1Henan Provincial Center for Disease Control andPrevention，Zhengzhou 450016，Henan，China;2Jiangsu ec-Biotechnology Co，Ltd，Taizhou 225300，Jiangsu，China;3 Abzymo Biosciences Co，Ltd，Beijing 100176，China;4 Puyang County Center forDisease Control and Prevention，Puyang 457100，Jiangsu，China)Abstract:Objective To evaluate the safety and immunogenicity of a domestic candidate recombinantbivalent human papillomavirus vaccine(HPV)(Henson yeast)in females 945 years of ageMethods Ina phase，open-label clinical trial，we recruited 919 and 2045year-old female volunteers in acounty of Henan province and administered 3 doses of bivalent HPV vaccine in a 0 2 6 monthimmunization schedule We observed for adverse reactions within 30 days and serious adverse reactionswithin 6 months after vaccination We tested sera for neutralizing antibodies against HPV16 and HPV18before and 30 days after vaccination to determine seroconversion rates and geometric mean titers(GMTs)esults The overall incidence of adverse reactions was 7.11%(17/239)，with 9.17%(11/120)and5.04%(6/119)among 919 and 2045year-olds，respectively Incidences of grade 1，2，and 3adverse reactionswere 5.44%，1.26%，and 0.42%;noseriousadversereactionsoccurred85CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023Seroconversion rates against HPV16 and HPV18 were 100%(79/79)and 98.73%(78/79)，withGMTs increasing 632.99 and 1 194.02 times compared with before-vaccination GMTs Seroconversionrates against HPV16 were 100%(40/40)and 100%(39/39)for 919 and 2045year-olds，withGMTs increasing 953.94 and 415.62 times Seroconversion rates against HPV18 were 100%(40/40)and 97.44%(38/39)for 919 and 2045year-olds，with GMTs increasing 2 096.52 and 670.28timesConclusions This bivalent HPV vaccine candidate had good safety and immunogenicity profiles infemales 945 years of age，with greatest immunogenicity in 917year-oldsKey words:Bivalent human papillomavirus vaccine;Safety;Immunogenicity;Phase clinical trial宫颈癌是女性第三大常见癌症，其发病率和病死率逐年上升，严重危害女性健康1。宫颈癌患者人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)感染率高达 99.7%2，其中感染率最高的 HPV 型别为HPV16 型和 18 型，与约 70%的宫颈癌和宫颈癌前病变有关3。宫颈癌有明显的病程分期，早期接种HPV 疫苗可有效地提高患者生存率和降低死亡率4。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐将 HPV 疫苗纳入国家免疫规划，全球 70多个国家已完成这一目标5。目前重组二价、四价和九价 HPV 疫苗在全球多个国家上市。HPV 疫苗自 2016 年引进中国以来，签发量逐年增加，但仍存在巨大的需求缺口;不同地区由于社会经济水平的差异、进口 HPV 疫苗价格昂贵等原因造成 HPV 疫苗覆盖率低6。本研究采用开放期临床试验，对一款中国企业研发的含 HPV16 型和 18 型的重组二价 HPV 疫苗(汉逊酵母)在 945 岁女性人群中的初步安全性和免疫原性进行了评价。材料与方法1研究设计本研究为重组二价 HPV 疫苗(汉逊酵母)的开放期临床试验，受试者分为 919 岁和 2045 岁年龄组，每组 40 名;按照 026 月免疫程序对受试者接种 3 剂试验疫苗，初步评价安全性和免疫原性。2受试者招募2020 年 10 月 16 日在河南省濮阳县招募受试者。入组标准:945 岁女性;知情同意参与本研究;非哺乳期且 7 个月内没有怀孕和生育计划，并同意在此期间采取有效避孕措施(育龄女性)。排除标准:尿妊娠试验阳性(育龄女性);接种前腋下体温37.0;有 HPV 疫苗接种史;3 个月内接受免疫增强或抑制治疗(持续口服或静脉滴注超过 14d);14d 内接种过减毒活疫苗;7d 内接种过其他疫苗;有疫苗接种严重过敏反应史;有癫痫、惊厥或抽搐史，或有精神病家族史;已被诊断为患有先天性或获得性免疫缺陷、人免疫缺陷病毒感染、淋巴瘤、白血病、系统性红斑狼疮、幼年型类风湿性关节炎，或其他自身免疫疾病;任何情况导致的无脾、脾脏功能缺陷;严重的肝肾疾病、药物不可控制的高血压(收缩压140mmHg，舒张压90mmHg)、恶性肿瘤、各种急性疾病或慢性疾病急性发作期;有凝血功能异常史(如凝血因子缺乏、凝血性疾病);有性病史(包括梅毒、淋病、软下疳、性病性淋巴肉芽肿、腹股沟肉芽肿等)或有明显湿疣者;宫颈癌筛查呈 2 级或以上宫颈上皮细胞内瘤变(CIN2+)、尖锐湿疣、HPV 感染史;全子宫切除史、盆腔放射治疗病史或宫颈手术导致的宫颈功能异常等。3疫苗和免疫程序试验疫苗为北京安百胜生物科技有限公司和江苏瑞科生物技术股份有限公司研发的重组二价HPV 疫苗(汉逊酵母)，0.5mL/支，含 HPV16 型 L1 蛋白40g，含 HPV18 型 L1 蛋白 20g，于 28避光保存和运输。所有疫苗均采用外形相同且仅以疫苗编号(即研究号)标识的包装盒进行包装，以同一研究号的后缀号区分不同的疫苗剂次。4安全性观察采用定期面对面或电话随访和主动报告相结合的方式，收集每剂疫苗接种后 030d 内的不良事件，将07d 发生的局部不良事件(包括接种部位疼痛、硬结、肿胀、皮疹、红晕、瘙痒、蜂窝组织炎)和全身不良事件(包括发热、腹泻、便秘、吞咽困难、厌食、呕吐、恶心、非接种部位肌肉痛、关节炎、关节痛、头痛、晕厥、新发惊厥、咳嗽、急性支气管痉挛、呼吸困难、非接种部位且无皮肤损伤的瘙痒、皮肤粘膜异常、失眠、激惹或抑制、精神障碍、急性过敏反应、疲劳/乏力、非接种部位疼痛)归为征集性症状，830d 发生的以上局部和全身不良事件以及 030d 内发生的其他不良事件归为非征集性症状;另外收集接种后 6 个月内的严重不良事件;记录不良事件的开始日期(发生症状日期)和结束日期(症状消失日期)。参考国家药品监督管理局 2019 年颁布的 预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则，将不良事件的严重程度分为 1 级(轻度)、2 级(中度)、3 级(重度)和 4 级(危重度)，若接种后发生多种症状，严重程度以最高级别的症状判定;研究者根据发生时间、受试者当时状况和临床经验对不良事件与疫苗的相关性进行判定。所有接种过 1 剂试验疫苗且至少有一次安全性评价信息的受试者纳入安全性分析集，以分析疫苗接种后不良事件发生率。不良事件发生率=发生不良事件的疫苗接种剂次数/疫苗接种总剂次数100%。5免疫原性观察所有受试者于首剂免疫前和全程免疫后30d 采集静脉血，分离血清后置于20 或以下保存。由中95中国疫苗和免疫 2023 年 2 月第 29 卷第 1 期国食品药品检定研究院进行 HPV16 型和 18 型中和抗体检测，评价免疫原性。所有未发生违背和/或偏离方案、入组后完成全程 3 剂疫苗接种、免疫前和全程免疫后采血且具有有效抗体滴度值的受试者纳入免疫原性分析集。若抗体滴度不低于 HPV 检测值的 2 倍且不低于 1 40，定义为阳性，抗体阳性率=抗体阳性人数/检测人数100%;抗体阳转定义为抗体免疫前阴性而免疫后阳性或免疫前阳性而免疫后较免疫前呈4 倍增长，抗体阳转率=抗体阳转人数/检测人数100%;某抗体滴度比例=该抗体滴度人数/检测人数100%。6统计分析采用 SAS 9.4 软件计算抗体几何平均滴度(Geometric mean titer，GMT)和几何平均增长倍数(Geometricmean increase，GMI;GMI=免疫后 GMT/免疫前 GMT)、阳转率、阳性率、不同滴度比例、不良事件发生率及其 95%置信区间(Confidence interval，CI)。7研究和伦理审批本临床试验已获得国家药品监督管理局批准(批件号 2017L04900)，并获得河南省疾病预防控制中心伦理委员会批准(批件号 2018YM00702)，所有研究对象签署了知情同意书。结果1受试者基本特征共入组 80 名受试者，平均年龄为 23.9111.42岁(范围:9.245.2 岁)，其中 919 岁、2045 岁组分别为 13.592.90 岁(范围:9.219.9 岁)、34.236.10 岁(范围:20.245.2 岁);平均身体质量指数(Body mass index，BMI)为 21.654.33kg/m2(范围:14.6035.38 kg/m2)，其中 919 岁、2045 岁组分别为 20.024.11kg/m2(范围:14.6035.38 kg/m2)、23.273.95kg/m2(范围:16.5332.63 kg/m2);接种前体温37.0。80 例受试者均纳入安全性分析，其中 919 岁、2045 岁组各 40 例;79 例受试者纳入免疫原性分析，其中 919 岁、2045 岁组分别为 40 例、39 例(图 1)。图 1受试者入组流程图2安全性2.1总体不良事件发生率受试者接种二价 HPV疫苗后总不良事件发生率为 9.21%(22/239)，其中919 岁、2045 岁组分别为 10.00%、8.40%;不良反应发生率为 7.11%(17/239)，其中 919 岁、2045 岁组分别为 9.17%、5.04%;与接种疫苗无关的不良事件发生率为 2.51%(6/239)，其中 919 岁、2045 岁组分别为 0.83%、4.20%;无严重不良事件报告;总体和各类不良事件发生率在两个年龄组之间均无显著性差异(表 1)。表 1受试者接种二价 HPV 疫苗后不良事件发生率(%)类型919 岁(接种 120 剂次)例次发生率(95%CI)2045 岁(接种 119 剂次)例次发生率(95%CI)合计(接种 239 剂次)例次发生率(95%CI)总不良事件1210.00(4.6315.37)108.40(3.4213.39)229.21(5.5412.87)不良反应119.17(4.0014.33)65.04(1.118.97)177.11(3.8510.37)与疫苗无关的不良事件10.83(0.002.47)54.20(0.607.81)62.51(0.534.49)2.2不良反应的发生时间、严重程度和接种剂次受试者接种二价 HPV 疫苗后 30min、0 7d(含30min)、830d 不良反应发生率分别为 1.26%(3/239)、6.69%(16/239)、0.42%(1/239);1 级、2 级、3级不良反应发生率分别为 5.44%(13/239)、1.26%(3/239)、0.42%(1/239)，未发生 4 级不良反应;第1 剂、第 2 剂、第 3 剂接种后不良反应发生率分别为7.50%(6/80)、6.25%(5/80)、7.59%(6/79);不同发生时间、严重程度、接种剂次的不良反应发生率在919 岁、2045 岁之间均无显著性差异(表 2)。2.3不良事件的临床症状受试者接种二价 HPV疫苗后征集性局部不良反应发生率为 7.95%(19/239)，其中疼痛、红晕、肿胀、瘙痒分别为 3.35%、1.26%、1.67%、1.67%，未发生硬结、皮疹、蜂窝组织炎等症状;征集性全身不良反应发生率为 1.26%(3/239)，其中发热、腹泻、恶心均为 0.42%，未发生便秘、吞咽困难、厌食、呕吐、肌肉痛(非接种部位)、关节炎、关节痛、头痛、晕厥、新发惊厥、咳嗽、急性支气管痉挛、呼吸困难、非接种部位瘙痒(无皮肤损伤)、皮肤粘膜异常、失眠、激惹或抑制、精神障碍、急性过敏06CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023反应、疲劳/乏力、非接种部位疼痛等症状;非征集性不良反应发生率为 1.67%(4/239)，其中各临床症状发生率均为 0.42%;在与接种无关的不良事件中各临床症状发生率在 0.42%0.84%之间(表 3)。表 2受试者接种二价 HPV 疫苗后不良反应发生率(%)的发生时间、严重程度和接种剂次分布变量919 岁例次发生率(95%CI)2045 岁例次发生率(95%CI)合计例次发生率(95%CI)发生时间30min32.50(0.005.33)00.0031.26(0.002.68)07d108.33(3.3913.28)65.04(1.118.97)166.69(3.539.86)830d10.83(0.002.47)00.0010.42(0.001.24)严重程度1 级86.67(2.2011.13)54.20(0.607.81)135.44(2.568.31)2 级32.50(0.005.33)00.0031.26(0.002.68)3 级00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)接种剂次第 1 剂25.00(0.0011.93)410.00(0.2019.80)67.50(1.7313.27)第 2 剂410.00(0.2019.8)12.50(0.007.40)56.25(0.9511.55)第 3 剂512.50(1.5423.46)12.56(0.007.59)67.59(1.7513.44)表 3受试者接种二价 HPV 疫苗后不同临床症状的不良事件发生率(%)临床症状919 岁(接种 120 剂次)例次发生率(95%CI)2045 岁(接种 119 剂次)例次发生率(95%CI)合计(接种 239 剂次)例次发生率(95%CI)征集性局部不良反应1411.67(5.9217.41)54.20(0.607.81)197.95(4.5211.38)疼痛43.33(0.076.60)43.36(0.076.66)83.35(1.075.63)红晕32.50(0.005.33)00.0031.26(0.002.68)肿胀32.50(0.005.33)10.84(0.002.49)41.67(0.033.31)瘙痒43.33(0.076.60)00.0041.67(0.033.31)征集性全身不良反应10.83(0.002.47)21.68(0.004.01)31.26(0.002.68)发热00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)腹泻00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)恶心10.83(0.002.47)00.0010.42(0.001.24)非征集性不良反应32.50(0.005.33)10.84(0.002.49)41.67(0.033.31)接种部位肿胀10.83(0.002.47)00.0010.42(0.001.24)胸部不适10.83(0.002.47)00.0010.42(0.001.24)肢体不适00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)腹痛10.83(0.002.47)00.0010.42(0.001.24)与接种无关的不良事件上呼吸道感染10.83(0.002.47)10.84(0.002.49)20.84(0.002.00)鼻咽炎00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)口咽疼痛00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)流涕00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)龋齿00.0010.84(0.002.49)10.42(0.001.24)3免疫原性3.1抗体阳性率、阳转率、GMT 和 GMI受试者二价 HPV 疫苗全程免疫后 HPV16 型抗体阳性率、阳转率、GMT(1:，下同)、GMI 分别为 100%、100%、13 858.77、632.99，HPV18 型分别为 100%、98.73%、26 346.53、1 194.02;其中 919 岁、2045 岁组 HPV16型抗体 GMT 分别为 20 627.53、9 216.65，HPV18 型抗体 GMT 分别为41 930.39、16 358.49，各型GMT 在两个年龄组之间均具有显著性差异(表4、表5)。3.2不同抗体滴度比例受试者二价 HPV 疫苗全程免疫后 30d 时，919 岁、2045 岁组 HPV16 型抗体滴度(1:，下同)1 280 的比例分别为 100%、97.44%，5 120 的比例分别为 87.50%、71.79%;两年龄组 HPV18 型抗体滴度1 280 比例均为100%，5 120 的比例分别为 100%、97.44%。919岁组 HPV16 型和 18 型抗体滴度均高于 2045 岁组，同一年龄组的 HPV18 型抗体滴度高于 HPV16型抗体滴度(表 6)。16中国疫苗和免疫 2023 年 2 月第 29 卷第 1 期表 4受试者二价 HPV 疫苗免疫前后 HPV16 型和 18 型抗体阳性率和阳转率(%)HPV 型别/年龄组检测人数免疫前阳性数阳性率(95%CI)免疫后阳性数阳性率阳转数阳转率(95%CI)HPV16 型919 岁4000.0040100401002045 岁3912.56(0.0613.48)3910039100合计7911.27(0.036.85)7910079100HPV18 型919 岁4000.0040100401002045 岁3925.13(0.6317.32)391003897.44(86.5299.94)合计7922.53(0.318.85)791007898.73(93.1599.97)表 5受试者二价 HPV 疫苗免疫前后 HPV16 型和 18 型抗体 GMT(1:)和 GMIHPV 型别/年龄组检测人数免疫前GMT95%CI免疫后GMT95%CIGMI95%CIHPV16 型919 岁4021.6220.0423.3320 627.5314 740.9528 864.82953.94684.531 329.382045 岁3922.1818.8326.129 216.656 797.5612 496.63415.62298.51578.68合计7921.8920.0623.9013 858.7710 904.1717 613.93632.99494.20810.74HPV18 型919 岁4020.0020.0020.0041 930.3930 248.5358 123.752 096.521 512.432 906.192045 岁3924.4117.8433.3816 358.4912 282.3921 787.32670.28444.431 010.90合计7922.0718.9425.7126 346.5320 772.1933 416.771 194.02896.791 589.76表 6受试者二价 HPV 疫苗免疫后 HPV16 型和 18 型不同抗体滴度比例%(95%CI)抗体滴度(1:)HPV16 型919 岁2045 岁HPV18 型919 岁2045 岁40100(91.19100)100(90.97100)100(91.19100)100(90.97100)80100(91.19100)100(90.97100)100(91.19100)100(90.97100)160100(91.19100)100(90.97100)100(91.19100)100(90.97100)320100(91.19100)100(90.97100)100(91.19100)100(90.97100)640100(91.19100)100(90.97100)100(91.19100)100(90.97100)1 280100(91.19100)97.44(86.5299.94)100(91.19100)100(90.97100)2 56097.50(86.8499.94)97.44(86.5299.94)100(91.19100)100(90.97100)5 12087.50(73.2095.81)71.79(55.1385.00)100(91.19100)97.44(86.5299.94)10 24080.00(64.3590.95)46.15(30.0962.82)90.00(76.3497.21)69.23(52.4382.98)20 48055.00(38.49，70.74)15.38(5.8630.53)85.00(70.1694.29)41.03(25.5757.90)40 96020.00(9.0535.65)7.69(1.6220.87)55.00(38.4970.74)15.38(5.8630.53)81 92012.50(4.1926.80)2.56(0.0613.48)22.50(10.8438.45)5.13(0.6317.32)163 8402.50(0.0613.16)0.005.00(0.6116.92)0.00327 6800.000.002.50(0.0613.16)0.00655 3600.000.000.000.00讨论WHO 关于 HPV 疫苗的立场文件表明，宫颈癌和其他 HPV 感染相关疾病仍是全球公共卫生问题;综合各个国家的监测数据，证实了 HPV 疫苗可靠的安全性和免疫效果7。本研究开放性期临床试验初步显示，含 HPV16 和 18 型的重组二价 HPV 疫苗在 945 岁女性受试者中接种后具有良好的安全性，并可诱导机体产生高水平的保护性抗体。本研究中，945 岁受试者按照 026 月免疫程序接种二价 HPV 疫苗后总不良反应发生率为7.11%，不良反应多于接种后 7d 内发生，且多为轻中度，仅 2045 岁受试者发生 1 例与疫苗相关的 3级发热。这与 WHO 立场文件、HPV 疫苗临床应用中国专家共识中接种 HPV 疫苗后发生的症状多于接种后 15d 内发生且多为轻中度8 的描述一致。在不良反应的临床症状中，局部反应的发生率较高，主要为疼痛、肿胀、瘙痒等疫苗接种后常见的不良反应，与以往关于二价 HPV 疫苗的安全性研究结果一致9。本研究还显示，二价 HPV 疫苗接种后不良反应发生率和严重程度在 919 岁和 2045 岁受试者26CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023之间均无显著性差异。HPV 疫苗主要通过诱导机体体液免疫，产生中和抗体与病毒抗原结合，预防初次 HPV 感染和减少持续性 HPV 感染，从而阻断 HPV 感染相关疾病和子宫颈癌前病变的发生与发展。一些研究表明，接种 HPV 疫苗后，血清 HPV 中和抗体水平远高于自然感染获得者10。本研究中，受试者接种 3 剂二价HPV 疫苗后 30d HPV16 型和 18 型抗体总阳性率和阳转率达 98%100%、抗体 GMT 分别为 113 858.77和 126 346.53。一项在 945 岁女性中接种二价HPV 疫苗的研究显示，全程免疫后 HPV16 型和 18型抗 体 阳 转 率 达 到 99%100%，抗 体 GMT 达1(3 30918 682)11。这些结果均提示接种二价HPV 疫苗后可诱导机体产生高水平的抗体。本研究中 919 岁受试者接种二价 HPV 疫苗后 HPV16型和 18 型抗体 GMT 均显著高于 2045 岁受试者，且与免疫前相比，919 岁受试者抗体水平增长幅度更高。HPV 疫苗临床应用中国专家共识也提到，917 岁女性接种二价 HPV 疫苗后抗体滴度是 1826岁女性和 2645 岁女性的 1.423.00 倍，证明在青春期女性中提早接种 HPV 疫苗可产生更好的免疫效果8。本研究还显示，受试者二价 HPV 疫苗全程免疫后 HPV16 型和 18 型抗体分别为免疫前的632.99 倍和 1 194.02 倍，HPV18 型抗体的增长幅度更大;各年龄组受试者全程免疫后 HPV18 型抗体滴度均高于 HPV16 型。但一项关于国产二价 HPV疫苗(大肠杆菌)的研究结果显示，按照 016 月免疫程序接种后，首剂接种后 742 个月的抗体水平均呈 HPV16 型高于 HPV18 型12。因目前本研究仅观察至全程免疫后 1 个月的 HPV16 型和 18 型抗体水平，其持续性趋势需进一步长期随访。综上所述，本研究中中国企业研发的一款二价 HPV 疫苗(汉逊酵母)在 945 岁女性受试者中接种 3 剂后初步显示具有良好的安全性，并能诱导机体产生高水平的免疫应答，且在小年龄组中表现出更好的免疫保护。鉴于本研究为期临床试验，样本量较少且观察期限短，仅初步观察了安全性和免疫原性，其安全性和免疫效果的确证性研究尚需扩大样本量在后续的临床试验中进一步探索。参考文献:1SUNG H，FELAY J，SIEGEL L，et al Global CancerStatistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countriesJ CA Cancer J Clin，2021，71(3):209-2492WALBOOMES JM，JACOBS MV，MANOS MM，et al Humanpapillomavirus is a necessary cause of invasive cervical 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