1例伴溶血性贫血的抗磷脂综合征病例分析及文献复习_白劲松.pdf

病例报告 例伴溶血性贫血的抗磷脂综合征病例分析及文献复习 白劲松（），唐宁（）成都市新都区中医医院检验科，成都；华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉；，；，摘 要：临床上伴溶血性贫血的抗磷脂综合征（，）的病例较为少见，笔者通过对 例临床病例的回顾及文献复习，并进行了三个月的跟踪随访，最终患者被明确诊断为获得性血栓性血小板减少性紫癜（，）合并。本文重点明确了这一类疾病的诊治要点及相关鉴别性实验室检查。当临床表现为血小板减少伴溶血性贫血的这类疾病时可通过对病史的回顾，结合外周血细胞形态学及相关实验室检查等结果进行鉴别，以获得系统完整的诊断，避免漏诊。关键词：溶血性贫血；血小板减少；抗磷脂综合征；血栓性血小板减少性紫癜中图分类号 文献标识码 文章编号（）：通讯作者：唐宁，：临床资料患者女，岁，年 月 日因“孕 周，发现血小板减少两周，胎死宫内 天”收入本院。患者出现采血点皮下瘀斑，平素偶有牙龈出血、鼻出血，月经量正常，无明显的腹痛，无阴道出血。患者既往体健，无其他病史，无输血史，无过敏史。外院辅助检查：血小板计数为 ，胎儿彩超提示：胎死宫内，胎儿胸腔少量积液。体格检查：体温 ，脉搏 次，呼吸 次，血压 ，神智清楚，浅表淋巴结未及明显肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，各瓣膜区听诊未闻及明显异常。腹隆，肝脾肋下未及，四肢脊柱未见畸形，双下肢无水肿。入院诊断：胎死宫内，妊娠合并血小板减少，妊娠期高血压。入院后实验室检测主要指标如表 所示。患者存在病态妊娠及抗磷脂抗体阳性，可初步考虑诊断。但除此之外，外周血涂片中裂红细胞增多（），乳酸脱氢酶明显升高，血红蛋白 ，提 示 存 在 微 血 管 性 溶 血 性 贫 血（，）。实验室进一步检查：血小板自身抗体检测：阴性；直接抗人球蛋白试验：阳 性（）；红 细 胞 自 身 抗 体 检 测：阴 性。活 性 （），抑制物阴性，活性（），抗原（），活性与抗原之比：。综上，患者拟诊断为血栓性血小板减少性紫癜（，）合 并。建议患者 周后复查抗磷脂抗体。日产科辅助分娩，娩出一死胎，并取出胎盘，过程顺利；少量出血，生命体征平稳。入院主要治疗：连续进行血浆置换（日分别使用新鲜冰冻血浆 ）；丙种球蛋白冲击人免疫球蛋白（）静滴 次；激素治疗（日甲泼尼龙琥珀酸钠 静滴 次，日甲泼尼龙琥珀酸钠 静滴 次，日甲泼尼龙琥珀酸钠 静滴 次；）；抗感染治疗（日哌拉西 血栓与止血学 年第 卷第 期 表 实验室检测主要指标检验项目结果参考区间血红蛋白（）血小板计数（）裂红细胞（）谷丙转氨酶（）总胆红素（）直接胆红素（）肌酐（）乳酸脱氢酶（）二聚体（）抗核抗体核颗粒型，抗核抗体胞浆颗粒型，抗核抗体核均质型 阴性抗双链 抗体阴性阴性抗核染色质抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗 抗体阴性阴性抗着丝点 蛋白抗体阴性阴性抗核糖体 蛋白抗体阴性阴性抗心磷脂抗体 型（）：阴性抗心磷脂抗体 型（）：阴性抗心磷脂抗体 型（）：阴性抗 糖蛋白 抗体（）：阴性抗 糖蛋白 抗体（）：阴性抗 糖蛋白 抗体（）：阴性狼疮抗凝物 标准化比值狼疮抗凝物 标准化比值林钠舒巴坦钠 静滴；日注射用哌拉西林钠舒巴坦钠 静滴）；输血治疗（日输注悬浮红细胞 ）；抗凝治疗（日肝素钠注射液 静推）；控制血压（盐酸拉贝洛尔片 口服），护胃（雷贝拉唑钠 静滴）给予器官功能支持及对症治疗，动态监测血常规及凝血功能。月 日家属被告知相关风险后仍要求回当地医院继续治疗。月 日因外院血小板减少治疗效果不理想再次入本院治疗，日骨髓血细胞学检查：红系统增生，血象可见少量裂红细胞。再次入院后治疗：连续血浆输注（新鲜冰冻血浆 日分别输注，日输注 ，日输注 ）；激素治疗（日甲泼尼龙琥珀酸钠 静滴 次；日甲泼尼龙琥珀酸钠 静滴 次）；皮下注射重组血小板注射液（日血栓与止血学 年第 卷第 期 注射 、日注射 ，次）；抗感染治疗（日哌拉西林钠舒巴坦钠 静滴，次）；护胃（雷贝拉唑钠 静滴）等对症支持治疗。并于 日好转带药出院，出院后继续口服甲泼尼龙片（），每周复查血常规并逐步减量。月 日患者于门诊复诊，标准化比值（），标准化比值（），仍提示存在狼疮抗凝物，确诊为获得性 合并。相关实验室检测指标，如表 所示。表 实验室相关检查情况检测日期（）（）（）（）（）（）（）（）（）月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日 月 日注：血小板计数；：血红蛋白；：裂解蛋白酶活性；：乳酸脱氢酶；：狼疮抗凝物；表示未检测 讨论抗 磷 脂 综 合 征 是 指 由 抗 磷 脂 抗 体（，）引起的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形成、病态妊娠和血小板减少等。临床上以血栓形成为主要表现时称为血栓性，以病理妊娠为主要特征时称为产科。通常可继 发 于 系 统 性 红 斑 狼 疮（，）等自身免疫病，部分 患者可能由病毒（、病毒、巨细胞病毒与腺病毒）或其它的感染因素诱发。的血液系统的典型改变为血小板减少，当合并溶血性贫血的表现时，就不仅仅需要考虑，还需积极排查血栓性微血管病、自身免疫性溶血性贫血等可致溶血的较危重的临床状况。目前 的诊断主要依据 年修订的 抗磷脂综合征分类标准。的治疗主要是使用小剂量的阿司匹林和肝素抗血栓治疗，对于存在反复妊娠并发症的患者可增加肝素的治疗剂量，或免疫调节治疗在妊娠早期加用羟氯喹，或使用糖皮质激素甲泼尼龙治疗，以及靶向治疗等。该患者临床表现为宫内死胎，实验室表现为 阳性，拟诊断为。并使用了低分子肝素进行抗血栓治疗。在三个月的随访后复查 仍为阳性，而确诊为。血栓性血小板减少性紫癜是一种严重的血栓性血管病，临床诊断常具备 和血小板减少的临床表现而非都具备所谓的“三联征”或“五联征”；典型的血细胞变化和血生化改变，如外周血涂片中红细胞碎片 ，血清乳酸脱氢酶升高；血浆的活性显著降低（），免疫性 常 血栓与止血学 年第 卷第 期 能检测出 抑制物或 抗体。对于免疫性 患者的治疗通常首选血浆置换联合糖皮质激素等。该患者为病理妊娠期伴血小板减少，仅轻度贫血、血清乳酸脱氢酶明显升高、血清胆红素正常。并无典型的“三联征”或“五联征”表现且伴有，较为隐匿不易发现。此时外周血涂片细胞形态的检测就尤为重要，并可根据评估 发病危险度的 的评分表进行预测，其预测效率为 。尽管该患者 的评分 分为中危（表），其 活性与抗原之比显著降低，提示高分子量 被首先消耗，循环中 以活性较低的小分子多聚体为主，这是 急性期的特征，进一步提示 可能。表 评分结果项目评分依据分值外周血血小板计数（）（）溶血证据（网织红细胞、间接胆红素 、结合珠蛋白消失）间接胆红素 是否有进展期癌症无（临床咨询）是否有实体器官移植或干细胞移植史无（临床咨询）平均红细胞体积（）（）凝血酶原时间国际标准化比值（）（）肌酐（）（或 ）的实验室诊断包括 活性测定、功能抑制物测定、抗 抗体测定以及 基因测序。但目前实验室仍普遍不易检测，给临床诊断带来了一定难度。对于不能排除 的患者在未明确诊断前，提早进行血浆置换非常重要。该患者的 活性为，抑制物检测为阴性。根据体外抑制活性的能力，抗 抗体可分为中和抗体和非中和抗体。中和抗体通过 功能抑制物分析进行检测和定量，该检测类似于用于检测血友病 中因子抑制物的 法混合试验。热灭活患者血浆的系列稀释液与正常混合血浆以 混合，测定残余 活性，抑制物滴度以 表示单位，滴度至少为 被认为是阳性。的 患者的功能性抑制物为阳性。非中和抗体促进从血浆中清除，而不是干扰 蛋白水解活性，可以通过 或蛋白质印迹进行测定。该患者 抑制物之所以为阴性，可能是存在低滴度抑制物而受限于检测方法的敏感性未被检出，或存在非中和抗体所致。因此抑制物阴性仍不能排除免疫性，故还需要重复检测抑制物或抗体，及 基因测序加以验证。该患者 基因测序未见异常，也进一步证实了免疫性 可能。最终患者在连续性的血浆置换、丙种球蛋白冲击和甲泼尼龙琥珀酸钠激素治疗下而好转出院。当遇到血小板减少合并溶血性贫血的临床表现时，不仅需要考虑，因为除灾难性抗磷脂综合征外，溶血性贫血并不是 的常见症状，还需要进行相关疾病的鉴别诊断，如通过 活性、抑制物或抗体测定排查，通过直接抗人球蛋白试验、血小板特异性抗体检测等排查、综合征等，以及通过凝血常规检测排查弥散性血管内凝血等。血小板减少合并溶血性贫血疾病的鉴别诊断往往需要从病史、临床表现和实验室检查综合判断以促进早期识别。我们总结与 相鉴别的常见血小板减少症（表），以供临床参考。妊娠并发症最常见的获得性原因是，特别是存在病理妊娠时应积极检测抗磷脂抗体进行鉴别诊断。当怀疑有溶血时，病史应包括已知的医学诊断、药物治疗、个人或溶血性贫血的家族史，以及对系统的完整回顾。体格检查的重点应该是识别相关的情况，如感染或恶性肿瘤。溶血性贫血可通过外周血涂片观察红细胞形态的变化而寻找原因，以及直接抗人球蛋白试验区分其为免疫因素还是非免疫因素。同时伴有溶血性贫血和 时，更需要实验室与临床紧密的配合，才能避免误诊漏诊。血栓与止血学 年第 卷第 期 表 血小板减少合并溶血的常见疾病，病史可 能 合 并恶性肿瘤产毒素大肠杆菌 弯曲杆菌 病毒暴露妊娠严 重 感 染恶 性 肿 瘤病 理 产 科手术及创伤 类风湿性关节炎 恶性肿瘤妊娠 深静脉血栓 血 液系统疾病病毒感染造血及淋巴细胞增殖性疾病 感染药物 妊娠主 要 临 床表现神 经 精 神症 状、溶血、中或重度 血 小 板减少、发热和肾脏受累肾脏损害、血小板减少、溶 血、中 重度贫血、神经系统症状溶血、血小板减少、肝酶升高出 血、休 克或微循环衰竭、微血栓、溶血出血、血 小板减少短时间 内多器官 血栓形成 和功能障碍、血小板 减少、溶血不同程度贫 血、黄疸、肝脾肿大、溶血贫血、溶血、脾肿 大、淋巴结肿大神经精神症状 发热 高血压 溶血 活性正常正常正常正常正常正常正常肾功指标轻度异常显著异常正常或轻度异常可异常正常轻度异常正常正常肝功指标正常或轻度异常正常或轻度异常显著异常可异常正常可异常正常正常血小板计数（）一般一般一般一般一般一般正常裂红细胞 其 他 血 液学改变、高、低 结合珠蛋白、高、低结合珠蛋白、高、低结合珠蛋白、延 长，降低，升高血小板抗体阳性 阳性，延长、高，低结合珠蛋白，血小板抗体 阳 性，阳性、高，低 结合 珠 蛋 白，阳性注：“”指不存在；“”指存在或不存在；“”指轻度；“”指中度；“”指严重。表示血栓性血小板减少性紫癜；表示溶血性尿毒症综合征；表示 综合征；表示弥散性血管内凝血；表示原发免疫性血小板减少症；表示灾难性抗磷脂综合征；表示 综合征；表示自身免疫性溶血性贫血；表示系统性红斑狼疮；表示血栓性微血管病溶血性贫血；表示血管性血友病因子裂解酶；表示凝血酶原时间；表示活化部分凝血活酶时间；表示纤维蛋白原；表示 二聚体；表示乳酸脱氢酶；表示直接抗人球蛋白试验；表示抗磷脂抗体。作者贡献声明 白劲松：资料收集、论文撰写；唐宁：思路整理、论文修改利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 中华医学会围产医学分会 产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识 中华围产医学杂志，（）：王兆钺 抗磷脂综合症发病机制与临床诊治的进展 血栓与止血学，（）：李艳，谭丽 抗磷脂综合征检查项目和指征及其对临床治疗的指导 中国计划生育和妇产科，（）：李煜子，姜承瑞，李春，等 血小板减少与抗磷脂综合征临床及实验室特点的关联分析 中华风湿病学杂志，（）：血栓与止血学 年第 卷第 期 ，（），（）：冯艳英，刘秀梅 抗磷脂综合征相关病理妊娠的治疗进展中华风湿病学杂志，（）：中华医学会血液学分会血栓与止血学组 血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（年版）中华血液学杂志，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：王学峰，吴竞生，胡豫，等 临床出血与血栓性疾病 北京：人民卫生出版社，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：李博雅，杨慧霞 妊娠合并灾难性抗磷脂综合征的诊治进展 中华妇产科杂志，（）：曾桢，周炜，杨慧霞 妊娠期灾难性抗磷脂综合征一例报告及文献复习 中华围产医学杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：中华人民共和国国家卫生健康委员会 自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（年版）全科医学临床与教育，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：钱婷婷、张洪亮）血栓与止血学 年第 卷第 期