抗肿瘤药物及临床评价.pptx

抗肿瘤药物及临床评价抗肿瘤药物及临床评价抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物发展得三个阶段发展得三个阶段抑制免疫功能得药物抑制免疫功能得药物细胞毒剂细胞毒剂40年代年代50年代后年代后调节免疫功能药物调节免疫功能药物70年代后年代后抗恶性肿抗恶性肿瘤药物瘤药物诱导分化剂诱导分化剂生物反应调节剂生物反应调节剂细胞毒类药物细胞毒类药物维维A A酸酸干扰素干扰素抗癌药抗癌药凋亡诱导剂凋亡诱导剂亚砷酸亚砷酸激酶抑制剂激酶抑制剂格列维克格列维克抗肿瘤转移药抗肿瘤转移药血管生成抑制剂血管生成抑制剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗恶性肿瘤得药物疗法基础和临床研究恶性肿瘤得药物疗法基础和临床研究已取得重大进展已取得重大进展从姑息性治疗向根治目标迈进从姑息性治疗向根治目标迈进目前临床上约目前临床上约5得恶性肿瘤可通过得恶性肿瘤可通过化疗治愈化疗治愈但占所有肿瘤中但占所有肿瘤中90得实体瘤治疗效得实体瘤治疗效果不佳果不佳实体瘤治疗效果不佳原因实体瘤治疗效果不佳原因:1.药物毒性反应药物毒性反应现今所用药物对肿瘤细胞选择现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强性不强,在杀伤肿瘤细胞得同时在杀伤肿瘤细胞得同时对正常组织细胞也有损伤对正常组织细胞也有损伤化疗时用量受限得关键因素化疗时用量受限得关键因素2.肿瘤细胞产生耐药性肿瘤细胞产生耐药性化疗失败重要原因化疗失败重要原因按生物化学机制分按生物化学机制分干扰核酸生物合成得药物干扰核酸生物合成得药物直接影响直接影响DNA结构和功能结构和功能干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡影响激素平衡一、抗肿瘤药分类一、抗肿瘤药分类按药物化学结构和来源分类按药物化学结构和来源分类烷化剂烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类氮芥、乙撑亚胺类)抗代谢物抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类叶酸、嘧啶、嘌呤类似物似物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素(丝裂霉素丝裂霉素)抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药(紫杉醇紫杉醇)激素激素(雌激素雌激素)杂类杂类(铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等)按药物作用得周期或时相特异性按药物作用得周期或时相特异性周期特异性周期特异性药物药物:烷化剂烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类氮芥、乙撑亚胺类)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素(丝裂霉素丝裂霉素)铂类配合物铂类配合物 周期周期非非特异性特异性药物药物:抗代谢物抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)长春碱类长春碱类细胞生物学细胞生物学机制机制生物化学生物化学机制机制二、药理作用机制二、药理作用机制大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点细胞群体动力学细胞群体动力学1、无无增殖能力或已分化增殖能力或已分化 2、静止期静止期(G0期期)细胞细胞3、增增殖殖期细期细胞胞G1期期:DNA合成前期合成前期S 期期:DNA合成期合成期G2期期:DNA合成后期合成后期M 期期:有丝分裂期有丝分裂期细胞生物学机制细胞生物学机制肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括增殖细胞群增殖细胞群静止细胞群静止细胞群(G0期期)生长比率生长比率(growth fraction,GF)=增殖细胞增殖细胞/全部肿瘤细胞全部肿瘤细胞肿瘤细胞增殖周期和药物作用肿瘤细胞增殖周期和药物作用S期期G1期期G2期期M期期G0期期细胞增殖周期细胞增殖周期死亡死亡无增殖无增殖能力能力CCSA CCNSA 烷化剂、抗癌烷化剂、抗癌抗生素、铂类抗生素、铂类长春碱类长春碱类抗代抗代谢药谢药G1/S期期,S/G2期期,G2/M期存期存在调控机制在调控机制抗肿瘤药物通过影响细胞周抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制期生化事件和调控机制对不同周期肿瘤细胞杀伤对不同周期肿瘤细胞杀伤延缓细胞周期得时相过渡延缓细胞周期得时相过渡 杀灭增殖周期各时相瘤细胞杀灭增殖周期各时相瘤细胞 作用强、迅速杀灭肿瘤作用强、迅速杀灭肿瘤 剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线CCNSA破坏破坏DNA得结构和得结构和功能功能烷化剂烷化剂:氮芥、环磷酰胺氮芥、环磷酰胺铂类配合物铂类配合物:顺铂、卡铂顺铂、卡铂抗生素抗生素:丝裂、博莱霉素丝裂、博莱霉素放线菌素放线菌素仅对周期某时相细胞敏感仅对周期某时相细胞敏感对静止期细胞不敏感对静止期细胞不敏感作用较弱、较缓慢作用较弱、较缓慢CCSAS 期期甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)M 期期长春碱类长春碱类细细胞胞数数%骨髓干细胞骨髓干细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞细胞生物学机制细胞生物学机制干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成直接影响直接影响DNA结构和功能结构和功能干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡影响激素平衡 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白蛋白酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羟基脲羟基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉素丝裂霉素博莱霉素博莱霉素喜树碱喜树碱放线菌放线菌D阿霉素阿霉素,柔红霉素柔红霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-门东酰胺酶门东酰胺酶长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇化疗失败重要原因化疗失败重要原因天然耐药性天然耐药性(natural resistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药获得性耐药(acquired resistance)最突出、最常见得就是多药耐药最突出、最常见得就是多药耐药性性(multidrug resistance,MDR)或多向或多向耐药性耐药性(pleiotropic resistance)三、耐药性机制三、耐药性机制multidrug resistance,MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制后产生了对结构不同、作用机制各异得多种抗肿瘤药得耐药性各异得多种抗肿瘤药得耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案合化疗方案可提高疗效、降低毒性可提高疗效、降低毒性延缓耐药延缓耐药常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物此类药物又称抗代谢药此类药物又称抗代谢药化学结构与核酸代谢得必需化学结构与核酸代谢得必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似似主要作用于主要作用于S期期,为为CCSA抑制核酸生物合成得药物抑制核酸生物合成得药物甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)结构与叶酸相似结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大与该酶结合力比叶酸大100倍倍用于绒癌和儿童急性白血病用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用甲酰四氢叶酸用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援救援二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷脱氧胸苷DNA合成受阻合成受阻二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶MTX氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻碍抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成合成另外另外,可转化为可转化为5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷,以以伪品形式掺入伪品形式掺入RNA中中用于消化和生殖泌尿肿瘤用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害脱发、肝肾损害胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制抑制DNA多聚酶多聚酶掺入掺入DNA中干扰其复制中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应严重骨髓抑制和胃肠道反应DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药破坏破坏DNA结构结构抑制拓扑异构酶活性抑制拓扑异构酶活性影响影响DNA复制和修复功能复制和修复功能影响影响DNA结构和功能得药物结构和功能得药物化学性质高度活泼化学性质高度活泼具有一或两个烷基具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质、蛋白质)起烷化作用起烷化作用,断断裂裂DNA均属均属CCNSA烷化剂烷化剂(alkylating agents)最早治疗恶性肿瘤得药物最早治疗恶性肿瘤得药物含双功能烷化基团含双功能烷化基团用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状明显得尤其适用于纵隔压迫症状明显得恶性淋巴瘤得病人恶性淋巴瘤得病人氮芥氮芥(nitrogen mustard)顺铂顺铂(cisplatin)金属铂与金属铂与DNA链上碱基交叉联结链上碱基交叉联结抗瘤谱广抗瘤谱广对睾丸癌效果最好对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好巴瘤疗效好肾毒性肾毒性铂类配合物铂类配合物丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin C)烷化作用烷化作用与与DNA双链交叉联结双链交叉联结抑制抑制DNA复制、或使复制、或使DNA断裂断裂抗瘤谱广抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久骨髓抑制明显而持久破坏破坏DNA得抗生素得抗生素喜树碱喜树碱(camptothecin,CPT)真核细胞拓扑结构由拓扑异构真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶酶和和调节调节,维持维持DNA复制、复制、转录修复、形成正确染色体结转录修复、形成正确染色体结构构喜树碱特异性地抑制拓扑异构喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶酶活性活性拓扑异构酶抑制药拓扑异构酶抑制药嵌入嵌入DNA碱基对之间干扰转录碱基对之间干扰转录阻止阻止mRNA形成形成干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成药物合成药物多肽类抗生素多肽类抗生素嵌入嵌入DNA双螺旋双螺旋G-C碱基之间碱基之间与与DNA成复合体成复合体阻碍阻碍RNA多聚酶合成多聚酶合成RNA抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄有放疗增敏作用有放疗增敏作用放线菌素放线菌素D(dactinomycin更生霉更生霉素素)嵌入嵌入DNA碱基对之间碱基对之间阻止阻止RNA转录及转录及DNA复制复制抗瘤谱广疗效高抗瘤谱广疗效高对耐药肿瘤有效对耐药肿瘤有效心脏毒性心脏毒性阿霉素阿霉素(adriamycin,ADM多柔比多柔比星星)干扰核蛋白体功能干扰核蛋白体功能干扰微管蛋白聚合干扰微管蛋白聚合影响氨基酸供应影响氨基酸供应抑制蛋白质合成和功能药物抑制蛋白质合成和功能药物长春碱类长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合聚合纺锤丝不能形成纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞有丝分裂停滞为为CCSA外周神经系统毒性外周神经系统毒性微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)促微管聚合促微管聚合,抑解聚抑解聚纺锤体功能丧失纺锤体功能丧失,有丝分裂停有丝分裂停滞滞对多种耐药肿瘤疗效较好对多种耐药肿瘤疗效较好对卵巢癌和乳腺癌疗效独特对卵巢癌和乳腺癌疗效独特三尖杉酯碱三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段抑制蛋白合成起始阶段分解核蛋白体分解核蛋白体CCNSA急粒效佳急粒效佳干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶(L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成某些肿瘤细胞不能自己合成,需从需从胞外摄取胞外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病影响氨基酸供应药物影响氨基酸供应药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关激素失调有关可用调节激素水平抑制其生长可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛激素全身作用广泛,易致多种反易致多种反应应影响激素平衡药物影响激素平衡药物泼尼松泼尼松(prednisone)抑制淋巴组织抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解淋巴细胞溶解治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快作用快但不持久但不持久,易产生耐药易产生耐药对慢性淋巴性白血病可降并发症对慢性淋巴性白血病可降并发症对其她肿瘤无效对其她肿瘤无效,甚至加重甚至加重糖皮质激素类糖皮质激素类