心血管疾病药物治疗新进展.pptx

中国医学科学院阜外心血管病医院心内科中国医学科学院阜外心血管病医院心内科卫生部心血管药物临床研究重点实验室卫生部心血管药物临床研究重点实验室1心血管疾病药物治疗新进展心血管疾病药物治疗新进展&临床合理用药临床合理用药2024/5/21 周二2一一.国内外心血管疾病新药研发进展国内外心血管疾病新药研发进展1.1.国内外批准上市心血管新药简介国内外批准上市心血管新药简介2.FDA2.FDA批准新药上市的研究分析批准新药上市的研究分析 2024/5/21 周二CFDACFDA批准在中国上市的相关心血管药品批准在中国上市的相关心血管药品(2010-2013)(2010-2013)中国批准时间名称批准事项适应症2013.122013.12曲前列尼尔注射液曲前列尼尔注射液批准进口批准进口肺动脉高压肺动脉高压2013.032013.03利伐沙班片利伐沙班片批准批准进口进口血栓及中风血栓及中风预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成者的静脉血栓形成/治疗治疗DVTDVT，预防急性，预防急性 DVT DVT 后的后的DVTDVT复发和复发和PE/PE/预防非瓣膜性房颤预防非瓣膜性房颤成年患者卒中和全身性栓塞成年患者卒中和全身性栓塞2013.022013.02 达比加群酯胶囊达比加群酯胶囊 批准进口批准进口非瓣膜病的房颤非瓣膜病的房颤2013.012013.01 阿哌沙班片阿哌沙班片批准进口批准进口用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（者，预防静脉血栓栓塞事件（VTEVTE）2012.112012.11 替格瑞洛片替格瑞洛片批准进口批准进口抗血小板：抗血小板：ACSACS2012.072012.07盐酸决奈达隆片盐酸决奈达隆片批准进口批准进口用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者，减少因心房颤动（性心律患者，减少因心房颤动（AFAF）住院）住院的的风险风险2012.052012.05马尼地平片马尼地平片批准生产批准生产 高血压高血压2012.042012.04艾力沙坦酯片艾力沙坦酯片国产品种。本品仅申报新国产品种。本品仅申报新药证书，批准新药药证书，批准新药证书证书 高血压高血压2011.092011.09托伐普坦片托伐普坦片批准生产（原料药为日本批准生产（原料药为日本进口）进口）低钠血症低钠血症2011.082011.08阿利吉仑片阿利吉仑片批准进口批准进口高血压高血压2011.042011.04注射用重组人尿激酶原注射用重组人尿激酶原批准生产批准生产 急性心梗溶栓急性心梗溶栓2010.042010.04左西孟旦注射液左西孟旦注射液批准生产批准生产 心力衰竭心力衰竭32024/5/21 周二跨国药企在华新上市品种跨国药企在华新上市品种(20122012-20132013)企业名称企业名称商品名商品名通用名通用名主要适应证主要适应证企业名称企业名称商品名商品名通用名通用名主要适应证主要适应证辉瑞辉瑞泰阁泰阁替加环素替加环素抗生素抗生素默克默克捷诺达捷诺达西格列汀西格列汀/二甲双胍二甲双胍2型糖尿病型糖尿病艾乐妥艾乐妥阿哌沙班阿哌沙班静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞诺科飞诺科飞泊沙康唑泊沙康唑预防曲霉菌念珠菌预防曲霉菌念珠菌赛可瑞赛可瑞克唑替尼克唑替尼ALK阳性肺炎阳性肺炎依伴侬依伴侬依托孕烯植入剂依托孕烯植入剂避孕避孕贝赋贝赋凝血因子凝血因子IX(重组重组)B型血友病型血友病意美意美阿瑞匹坦阿瑞匹坦止吐药止吐药任捷任捷抗血友病因子抗血友病因子A型血友病型血友病福美加福美加阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠/D3骨质疏松骨质疏松阿斯利康阿斯利康倍林达倍林达替格瑞洛替格瑞洛急性冠脉综合征急性冠脉综合征葆至能葆至能依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀高胆固醇血症高胆固醇血症诺雷得诺雷得(新剂型新剂型)戈舍瑞林戈舍瑞林前列腺癌前列腺癌葛兰素史葛兰素史克克赛乐特赛乐特CR帕罗西汀缓释片帕罗西汀缓释片抑郁症抑郁症赛诺菲赛诺菲艾倍得艾倍得谷赖胰岛素谷赖胰岛素1型和型和2型糖尿病型糖尿病克韦滋克韦滋阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定拉米夫定HIV-1尼欣那尼欣那阿格列汀阿格列汀2型糖尿病型糖尿病艾敏释艾敏释氟替卡松鼻喷剂氟替卡松鼻喷剂过敏性鼻炎过敏性鼻炎诺维乐诺维乐司维拉姆司维拉姆慢性肾病慢性肾病泰立沙泰立沙拉帕替尼拉帕替尼乳腺癌乳腺癌拜耳拜耳拜唐苹拜唐苹(新规格新规格)阿卡波糖阿卡波糖2型糖尿病型糖尿病百时美百时美-施贵宝施贵宝艾乐妥艾乐妥阿哌沙班阿哌沙班VTE罗氏罗氏雅美罗雅美罗托珠单抗托珠单抗类风湿性关节炎类风湿性关节炎施达赛施达赛达沙替尼达沙替尼慢性髓性白血病慢性髓性白血病赫赛汀赫赛汀(新适应证新适应证)曲妥珠单抗曲妥珠单抗HER2阳性转移性胃癌阳性转移性胃癌强生强生善思达善思达棕榈酸帕利哌酮棕榈酸帕利哌酮神经分裂症神经分裂症诺诺华华诺适得诺适得雷珠单抗雷珠单抗黄斑变性、黄斑水肿黄斑变性、黄斑水肿力洛力洛普芦卡必利普芦卡必利慢性便秘慢性便秘昂润昂润茚达特罗茚达特罗COPD勃林格勃林格-殷格翰殷格翰泰毕全泰毕全甲磺酸达比加群酯甲磺酸达比加群酯预防卒中和全身性栓塞预防卒中和全身性栓塞达灵复达灵复卡比多巴卡比多巴/左旋多巴左旋多巴/恩托卡朋恩托卡朋帕金森症帕金森症欧唐宁欧唐宁利格列汀利格列汀2型糖尿病型糖尿病飞尼妥飞尼妥依维莫司依维莫司晚期肾癌晚期肾癌礼来礼来欧唐宁欧唐宁利格列汀利格列汀2型糖尿病型糖尿病百舒平百舒平丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱急性胃肠道、胆道急性胃肠道、胆道&生殖泌生殖泌尿道痉挛尿道痉挛，胆肾绞痛，胆肾绞痛希爱力希爱力(新规格新规格)他达拉非他达拉非勃起功能障碍勃起功能障碍来源：来源：亚洲制药新闻亚洲制药新闻42024/5/21 周二勃林格殷格翰勃林格殷格翰PradaxaPradaxa新适应症获新适应症获FDAFDA批准批准5勃林格殷格翰勃林格殷格翰4月月7日宣布日宣布FDA已批准已批准Pradaxa（达比加群（达比加群酯）用于已接受用于已接受5-10天天肠外抗凝外抗凝剂（parenteral anticoagulant）治）治疗深静脉血栓深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（）和肺栓塞（PE）Pradaxa新适应症的获批基于新适应症的获批基于4项全球性项全球性III期临床研究（期临床研究（RE-COVER I,RE-COVER II,RE-MEDY,RE-SONATE）,研究评价了研究评价了Pradaxa治疗治疗VTE的疗效和安全性的疗效和安全性既往既往Pradaxa已已获FDA批准用于非瓣膜性心房批准用于非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者减少中）患者减少中风和全身性栓塞和全身性栓塞风险达比加群达比加群酯具有口服、具有口服、强效、无需特殊用效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点物相互作用少等特点,其其成功上市是抗凝血成功上市是抗凝血药物研究物研究领域的一域的一项重大突破重大突破2008年欧洲和加拿大已批准达比加群年欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓（用于防治急性静脉血栓（VTE）Pradaxa的的竞争争对手包括拜耳和手包括拜耳和强生公司的利伐沙班生公司的利伐沙班施施贵宝公司和宝公司和辉瑞公瑞公司的阿司的阿哌沙班沙班该药是是过去去50多年来，多年来，获FDA批准用于批准用于该适适应症的首个口服抗凝血症的首个口服抗凝血剂（来源：生物谷）（来源：生物谷）2024/5/21 周二安进发布安进发布PCSK9PCSK9抑制剂抑制剂Evolocumab3Evolocumab3期试验期试验阳性结果阳性结果 (1)(1)6结果显示其试验药物结果显示其试验药物PCSK9抑制剂抑制剂Evolocumab可明显降低他汀耐受患者的低密可明显降低他汀耐受患者的低密度脂蛋白胆固醇度脂蛋白胆固醇(LDL)水平水平GAUSS-2研究研究结果同时发布在了结果同时发布在了NEJM上上这项研究人选这项研究人选307名他汀耐受的高胆固醇患者名他汀耐受的高胆固醇患者患者被随机分成四组，接受患者被随机分成四组，接受Evolocumab安慰剂安慰剂默沙东的依泽替米贝默沙东的依泽替米贝或皮下注射或皮下注射Evolocumab进行治疗进行治疗Evolocumab每两周用药一次，或每月使用一每两周用药一次，或每月使用一次最高剂量次最高剂量试验的共同终点试验的共同终点12周时，周时，LDL胆固醇相较基线胆固醇相较基线值的下降百分数值的下降百分数10周和第周和第12周时周时LDL胆固醇相较基线值下降胆固醇相较基线值下降的平均百分数。的平均百分数。结果显示结果显示Evolocumab治疗组相比依泽替米贝治疗组相比依泽替米贝治疗组治疗组,LDL胆固醇平均下降值在胆固醇平均下降值在37%至至39%之间之间LAPLACE-2研究招募了研究招募了1896名原发性高胆固名原发性高胆固醇血症及混合型血脂异常患者醇血症及混合型血脂异常患者Evolocumab（每两周用药一次，或每月一次最高剂（每两周用药一次，或每月一次最高剂量）与每天不同剂量他汀类药物合并用药，与安慰剂量）与每天不同剂量他汀类药物合并用药，与安慰剂相比，相比，LDL胆固醇从基线值平均下降胆固醇从基线值平均下降55%至至76%，与依泽替米贝相比，与依泽替米贝相比，LDL胆固醇从基线值平均下降胆固醇从基线值平均下降33%至至47%。周期为周期为52周的周的DESCARTES试验由试验由901名患有名患有高脂血症及一系列心血管风险的患者参与，试高脂血症及一系列心血管风险的患者参与，试验数据显示，验数据显示，Evolocumab用于有降脂治疗背用于有降脂治疗背景的患者，与安慰剂相比，景的患者，与安慰剂相比，LDL胆固醇平均下胆固醇平均下降降57%MENDEL-2试验由试验由614名未使用他汀类药物名未使用他汀类药物的患者参与，试验数据证实，使用的患者参与，试验数据证实，使用Evolocumab治疗三个月后，与安慰剂相比，治疗三个月后，与安慰剂相比，LDL胆固醇下降胆固醇下降55%至至57%，与依泽替米贝，与依泽替米贝相比，相比，LDL胆固醇下降胆固醇下降38%至至40%RUTHERFORD-2研究由研究由329名杂合型家族性名杂合型家族性高胆固醇血症患者参与，试验数据显示，这款高胆固醇血症患者参与，试验数据显示，这款PCSK9抑制剂使抑制剂使LDL胆固醇下降胆固醇下降59%至至66%2024/5/21 周二安进发布安进发布PCSK9PCSK9抑制剂抑制剂Evolocumab3Evolocumab3期试验期试验阳性结果阳性结果 (2)(2)7安进表示安进表示“就这款药物的全球上市就这款药物的全球上市申报正与监管当局密切合作，希申报正与监管当局密切合作，希望将这一新的治疗选择带给血脂望将这一新的治疗选择带给血脂异常患者异常患者”该公司指出，今年将向美国提交该公司指出，今年将向美国提交Evolocumab的上市申请。这款药物的上市申请。这款药物预期与辉瑞处于后期试验的同类候选预期与辉瑞处于后期试验的同类候选药物进行竞争药物进行竞争此外竞争者还有来自赛诺菲及其合作此外竞争者还有来自赛诺菲及其合作伙伴伙伴再生元再生元的一款药物的一款药物分析师已预测如果获得批准，假分析师已预测如果获得批准，假定保险公司同意为这些药物支付定保险公司同意为这些药物支付药物可能会产生至少药物可能会产生至少30亿美元的亿美元的年销售额年销售额一些分析师认为，这些产品的成一些分析师认为，这些产品的成本要远远超过他汀类药物本要远远超过他汀类药物三月初，三月初，FDA要求赛诺菲与要求赛诺菲与再生再生元确定元确定PCSK9抑制剂试验药物抑制剂试验药物Airocuma全球开发项目的试验全球开发项目的试验是否有神经认知不良事件发生是否有神经认知不良事件发生,特特别是在长期研究中别是在长期研究中安进全球开发执行医学总监安进全球开发执行医学总监Scott Wasserman评论说评论说我们已非常非常仔细地检查了我们的我们已非常非常仔细地检查了我们的数据数据并将联合并将联合FDA继续仔细检查继续仔细检查我们尚未发现与我们尚未发现与Evolocumab与神经与神经认知安全性有关认知安全性有关2024/5/21 周二2003-20112003-2011年新药临床研究成功率分析报告年新药临床研究成功率分析报告 来源：生物探索 Nat Biotech 2014,32,40-5182024/5/21 周二FDAFDA批准新药上市成功率分析批准新药上市成功率分析 2003-20112003-2011年年JAMA 2014JAMA 2014，311311（4 4）：）：368368美国耶鲁一项研究美国耶鲁一项研究采用采用BioMed Tracker数据库统计数据库统计2003-2011年临床研究的年临床研究的成功率成功率数据覆盖数据覆盖835家制药、生物技术公司，共统计分析家制药、生物技术公司，共统计分析4451个新药，对应个新药，对应7372个适应症计数个适应症计数与其它类似研究不同的是，该报告以适应症计数而不是简单地统计新药数量与其它类似研究不同的是，该报告以适应症计数而不是简单地统计新药数量X期通过率计算方法：假如有期通过率计算方法：假如有100个药进入个药进入II期，期，50个通过个通过II期进入期进入III期，期，20个在个在II期失败而终止试验，期失败而终止试验，30个仍在个仍在II期，那么期，那么II期通过率为期通过率为50/70=71.4%临床研究总成功率计算方法：临床研究总成功率计算方法：I期、期、II期、期、III期、注册四个期、注册四个阶段通过率相乘阶段通过率相乘92024/5/21 周二FDAFDA批准新药上市概率批准新药上市概率10.4%10.4%（完成临床研究）（完成临床研究）FDA新药完成临床前研究进入临床研究有新药完成临床前研究进入临床研究有10.4%的概率能够上市的概率能够上市新分子实体的成功率新分子实体的成功率7.5%生物制品的成功率有生物制品的成功率有14.6%大分子的成功率约为小分子的大分子的成功率约为小分子的2倍倍肿瘤、肿瘤、心血管药物心血管药物的成功率最低，主要体现在的成功率最低，主要体现在III期临床试验，但二期临床试验，但二者略有不同者略有不同心血管药物需要的样本量大、试验时间长，心血管药物需要的样本量大、试验时间长，II期数据很难预测大样本、长期试验结果期数据很难预测大样本、长期试验结果肿瘤肿瘤II期一般做应答率、无进展生存期，而许多抗癌药经常是无进展生存期显著改善，期一般做应答率、无进展生存期，而许多抗癌药经常是无进展生存期显著改善，但产生耐药后迅速恶化但产生耐药后迅速恶化抗癌小分子、抗癌单抗的成功率高于心血管药物；抗癌蛋白抗癌小分子、抗癌单抗的成功率高于心血管药物；抗癌蛋白/多肽、多肽、疫苗低疫苗低 102024/5/21 周二FDAFDA批准新药基于临床试验质量批准新药基于临床试验质量/孤儿药孤儿药FDAFDA药物审批标准弹性大药物审批标准弹性大FDA批准的基础阐述关键性药效试验临床试验批准的基础阐述关键性药效试验临床试验新获批的治疗药物的安全性和有效性能很好地被理解新获批的治疗药物的安全性和有效性能很好地被理解监管的灵活性监管的灵活性允许采取特定的方式进行审批，包括能够快速批准用于危及生命疾病（如某些癌症）或那些没有允许采取特定的方式进行审批，包括能够快速批准用于危及生命疾病（如某些癌症）或那些没有有效治疗方案疾病（如罕见病）的可能有效疗法有效治疗方案疾病（如罕见病）的可能有效疗法批准可不需要被认为是评估金标准的昂贵、耗时的随机、双盲、对照试验批准可不需要被认为是评估金标准的昂贵、耗时的随机、双盲、对照试验FDAFDA批准新药所基于的临床试验质量因适应证不同而存在很大差异批准新药所基于的临床试验质量因适应证不同而存在很大差异随机化随机化(89.3%)(89.3%)、盲法、盲法(79.5)%(79.5)%、活性对照或安慰剂、活性对照或安慰剂(87.1%)(87.1%)、终点（、终点（45.3%45.3%）适应证使用的是临床转归（适应证使用的是临床转归（33.3%33.3%）、适应证使用的是临床量表（）、适应证使用的是临床量表（17.9%17.9%）这些试验的特征因治疗或适应证特性而异，如治疗领域、治疗预期持续时间、孤这些试验的特征因治疗或适应证特性而异，如治疗领域、治疗预期持续时间、孤儿药及加速审批儿药及加速审批适应证获批的唯一依据是使用替代终点作为主要转归的关键性试验适应证获批的唯一依据是使用替代终点作为主要转归的关键性试验112024/5/21 周二从从FDAFDA审批看新药研发趋向审批看新药研发趋向（来源：医药观察家）122012年年39种种2013年年FDA批准了批准了30种新药种新药,维持历史平均水平维持历史平均水平由由Gilead Sciences推出的首个无需使用干扰素便可以用于推出的首个无需使用干扰素便可以用于治疗治疗HCV(丙型肝炎丙型肝炎)的口服小分子药物的口服小分子药物Sovaldi，被包括被包括Evalutepharm在内的多家分析机构预测将成为超级重磅炸在内的多家分析机构预测将成为超级重磅炸弹弹2013年批准药物中的亮点还包括九种新的抗癌药物年批准药物中的亮点还包括九种新的抗癌药物(其中三其中三种为生物制剂种为生物制剂)和第一个组织注射的反义核苷酸药物。在这和第一个组织注射的反义核苷酸药物。在这些获批药物背后，或也透露出值得药企考虑的研发方向些获批药物背后，或也透露出值得药企考虑的研发方向2024/5/21 周二个性化药物近年来持续成为关注重点个性化药物近年来持续成为关注重点132013年有许多药物配合着相应的诊断先后被年有许多药物配合着相应的诊断先后被FDA批准批准与与Genentech公司生产的非小细胞肺癌的药物公司生产的非小细胞肺癌的药物Tarceva配合使用诊断方法配合使用诊断方法2013年年FDA又进一步扩大了可以把又进一步扩大了可以把Tarceva作为治疗非小细胞肺癌前线药物的检测方法作为治疗非小细胞肺癌前线药物的检测方法自勃林格殷格翰的酪氨酸激酶抑制剂自勃林格殷格翰的酪氨酸激酶抑制剂Gilotrif，被批准用于治疗表达，被批准用于治疗表达EGFR特异性变异的（肿瘤）转移性疾病，这种特异性变异的（肿瘤）转移性疾病，这种EGFR特异性变异占非小特异性变异占非小细胞肺癌病人数的细胞肺癌病人数的10%这个药物被批准与这个药物被批准与Qiagen公司的公司的EGFR RGO PCR筛选试剂盒配合使用筛选试剂盒配合使用 未来会有更多的个性化治疗药物获得批准未来会有更多的个性化治疗药物获得批准同时也意味着如果具有与之相关的诊断方法同时也意味着如果具有与之相关的诊断方法具有生物标志物几乎成为了加快新药批准的先决条件具有生物标志物几乎成为了加快新药批准的先决条件2024/5/21 周二瞩目创新型小分子药瞩目创新型小分子药142013年，部分引人注目的小分子药获得了年，部分引人注目的小分子药获得了FDA的批准的批准Biogen Idec公司的公司的Tecfidera可口服用于治疗复发型的可口服用于治疗复发型的多发性硬化制剂多发性硬化制剂具有更好的安全性和更小的使用限制具有更好的安全性和更小的使用限制因此，因此，Tecfidera极具成为重磅炸弹药物的潜力极具成为重磅炸弹药物的潜力 用于治疗肺动脉高血压类药物也在用于治疗肺动脉高血压类药物也在2013年集体大放水年集体大放水拜耳的拜耳的Adempas、Actelion公司的公司的Opsumit、Maryland公司的公司的Orenitram分别获得批准分别获得批准这几种药物都通过不同的途径来达到舒缓血管壁压力的效果这几种药物都通过不同的途径来达到舒缓血管壁压力的效果2024/5/21 周二“突破性药物突破性药物”的突围的突围 15孤儿药物快速通道孤儿药物快速通道获得突破性药物标示显然更为有力获得突破性药物标示显然更为有力2013年在全部超过年在全部超过100种申请药物中种申请药物中有四分之三的药物获得了有四分之三的药物获得了FDA授予的突破性药物的标示授予的突破性药物的标示目前目前FDA正在拓展艾滋病和肿瘤这两个治疗领域正在拓展艾滋病和肿瘤这两个治疗领域FDA希望能够进一步提高，以解决耐受性方面的问题希望能够进一步提高，以解决耐受性方面的问题有许多在神经性疾病和抗感染药方面突破性工作也正在推进中有许多在神经性疾病和抗感染药方面突破性工作也正在推进中下一步，下一步，FDA希望能够拓展治疗的领域和药物的使用希望能够拓展治疗的领域和药物的使用需求需求2024/5/21 周二生物仿制品的低迷生物仿制品的低迷162013年美国进入了生物仿制品冰年美国进入了生物仿制品冰河期河期相关的立法活动在国家层面却不断升温相关的立法活动在国家层面却不断升温这种反差的核心焦点是可替代性的问题这种反差的核心焦点是可替代性的问题每种生物仿制品和另外一种或者和原创每种生物仿制品和另外一种或者和原创药之间的可替代性都需要单独的判定药之间的可替代性都需要单独的判定针对于分子非专利药针对于分子非专利药,多种非专利多种非专利药可以达到同原创药相同的效果药可以达到同原创药相同的效果他们可以互相替代他们可以互相替代在可替代性的争论不断升级中在可替代性的争论不断升级中很少有生物仿制品方面的研究中新很少有生物仿制品方面的研究中新药（药（INDs）申请提交到）申请提交到FDA生物仿制品的研究中新药的数目远生物仿制品的研究中新药的数目远远没有达到饱和远没有达到饱和欧洲药监局（欧洲药监局（EMA）从）从2006起起已经批准了不少于已经批准了不少于20种生物仿种生物仿制品制品人生长激素、粒细胞集落刺激因子、人生长激素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素和肿瘤坏死因子红细胞生成素和肿瘤坏死因子-抑制抑制剂剂欧洲范围的生物仿制品监管不会欧洲范围的生物仿制品监管不会触及到可替代性的问题，它把决触及到可替代性的问题，它把决定权下放到各个成员国定权下放到各个成员国至少至少14个欧洲国家，包括法国、英国个欧洲国家，包括法国、英国和意大利，有专门的标准用来限制或和意大利，有专门的标准用来限制或禁止知名产品的生物仿制品的替代禁止知名产品的生物仿制品的替代2024/5/21 周二FDAFDA评审变化带来曙光评审变化带来曙光172013年里程碑事件是第一个和第年里程碑事件是第一个和第二个生物仿制品单克隆抗体在二个生物仿制品单克隆抗体在11月和月和12月分别获得了批准月分别获得了批准它们的原型药物是由默克和强生它们的原型药物是由默克和强生共同推出的重磅药物共同推出的重磅药物Remicade。由于这个原研药具有高分子量、由于这个原研药具有高分子量、复杂分子结构，高变异性的翻译复杂分子结构，高变异性的翻译后修饰和复杂的生产过程等特点，后修饰和复杂的生产过程等特点，决定着它的生物仿制品研发一直决定着它的生物仿制品研发一直面临着巨大的挑战面临着巨大的挑战最终韩国的最终韩国的Celltrion公司的公司的Remsima和伊利诺斯州的和伊利诺斯州的Hospira公司的公司的Inflectra获得了获得了成功，并顺利得到批准成功，并顺利得到批准2013年里，年里，FDA对于生物仿制品于生物仿制品的的评审也在也在发生着改生着改变FDA现在愿意去在愿意去讨论对于生物仿于生物仿制品的制品的临床床实验必要条件的替代必要条件的替代方案方案业内内对FDA的的观点在慢慢的点在慢慢的发生生转变不不论是是审批批环境境还是是审批方法批方法,FDA都有了明都有了明显的改善的改善不再不再认为FDA是一股是一股负面的力量面的力量看到了看到了FDA在批准在批准药物方面一直物方面一直作出的努力作出的努力2024/5/21 周二欧盟将通过立法使临床试验更加透明欧盟将通过立法使临床试验更加透明（来源：丁香园）18欧洲议会批准新的措施欧洲议会批准新的措施(于于2016年生效年生效)强制要求制药企业及学术研强制要求制药企业及学术研究者发布他们所有的欧洲临究者发布他们所有的欧洲临床试验结果，包括阴性研究床试验结果，包括阴性研究结果结果详细的总结（全部的临床研详细的总结（全部的临床研究报告）要在欧盟公共数据究报告）要在欧盟公共数据库中发布库中发布对不符合要求的试验予以罚对不符合要求的试验予以罚款款该法规也将促进临床试验的该法规也将促进临床试验的跨界合作跨界合作有利于改善罕见疾病的研究有利于改善罕见疾病的研究“这一法规将使临床试验更加透明，这一法规将使临床试验更加透明，为患者带来希望。新的法律使得跨界为患者带来希望。新的法律使得跨界临床试验更容易实施，也将为欧洲数临床试验更容易实施，也将为欧洲数百万的罕见病患者带来希望。百万的罕见病患者带来希望。”立法在提高透明度的同时立法在提高透明度的同时尊重保护个体患者数据及商业机密信尊重保护个体患者数据及商业机密信息的需要息的需要“尊重病人隐私及监管决策的完整性，尊重病人隐私及监管决策的完整性，激励企业在生物医学研究领域进行长激励企业在生物医学研究领域进行长期投资期投资”是至关重要的是至关重要的2024/5/21 周二小结：小结：对应临床诊疗和药品研发被新技术颠覆对应临床诊疗和药品研发被新技术颠覆19在竞争激烈的时代，创造出真正的产品差异化越来越困难，在竞争激烈的时代，创造出真正的产品差异化越来越困难，特别是在产品上市前阶段特别是在产品上市前阶段:更快更快 更简单更简单(复方药复方药)更好更好 产品产品定位更清晰定位更清晰新技术推动成本下降新技术推动成本下降质量保证质量保证颠覆性新技术应用到的地方是一些传统的老系统，这些系统太过死板、太过专有而且不颠覆性新技术应用到的地方是一些传统的老系统，这些系统太过死板、太过专有而且不是开源的是开源的 需要数据联通作为一种运用数据的能力，大数据需要数据联通作为一种运用数据的能力，大数据医院只要它们能适应改变，同样也能做得好医院只要它们能适应改变，同样也能做得好让很多人直接参与诊疗，医药个体化的升华让很多人直接参与诊疗，医药个体化的升华PIPI的重要性、能力、水平：的重要性、能力、水平：个人位置、适应、知识、经验个人位置、适应、知识、经验被认可力、领导能力、竞争能力、沟通能力被认可力、领导能力、竞争能力、沟通能力转化医学掌握、应用的能力和水平转化医学掌握、应用的能力和水平2024/5/21 周二20二二.心血管药的临床合理用药心血管药的临床合理用药1.1.心血管药物临床研究的思考心血管药物临床研究的思考2.2.个体化临床用药个体化临床用药 2024/5/21 周二“理解新药获理解新药获批基于的临床批基于的临床试验证据，对试验证据，对于患者和医生于患者和医生选用这些药物选用这些药物而言非常重要而言非常重要”_ _JAMA 2014JAMA 2014，311311（4 4）：）：368368美国耶鲁一项研究美国耶鲁一项研究试验价试验价值值临床试临床试验过程验过程安全、安全、有效有效药物价药物价值值医学价医学价值值1.1.心血管药物临床研究的思考心血管药物临床研究的思考212024/5/21 周二22关注临床研究新技术、新方法关注临床研究新技术、新方法新药研发早期发现其安全性问题显得非常重要新药研发早期发现其安全性问题显得非常重要由于方法学的限制，目前安全性问题只有当研发进入临床试验阶段、甚至是产品上市后才可由于方法学的限制，目前安全性问题只有当研发进入临床试验阶段、甚至是产品上市后才可能被发现能被发现 研发药物的不良反应往往导致高成本的研发失败，甚至上市产品的召回研发药物的不良反应往往导致高成本的研发失败，甚至上市产品的召回传统的动物毒性实验在发挥保障临床试验受试者的安全的作用传统的动物毒性实验在发挥保障临床试验受试者的安全的作用但这些试验耗时、耗力且需要大量的试验产品，且不能预见最终导致研发失败的一些特异性但这些试验耗时、耗力且需要大量的试验产品，且不能预见最终导致研发失败的一些特异性的安全性问题的安全性问题临床试验尽管进行的很充分也很广泛临床试验尽管进行的很充分也很广泛但也经常不能准确地预见一些潜在的安全性问题，其原因可能是这些安全性问题并不常出现，但也经常不能准确地预见一些潜在的安全性问题，其原因可能是这些安全性问题并不常出现，更有可能的则是临床试验的受试者的代表性并不显著更有可能的则是临床试验的受试者的代表性并不显著在有效性的预见上，目前常用的动物实验也乏善可陈在有效性的预见上，目前常用的动物实验也乏善可陈而新的生物医学进展，包括生物工程组织、细胞及基因治疗、纳米科技、新生物材料、个性而新的生物医学进展，包括生物工程组织、细胞及基因治疗、纳米科技、新生物材料、个性化药物治疗等，要想尽快进入临床应用则需要新的产品研发工具和标准化药物治疗等，要想尽快进入临床应用则需要新的产品研发工具和标准 2024/5/21 周二推动医疗健康行业最重大的颠覆性变革推动医疗健康行业最重大的颠覆性变革23人类基因治疗将因此变得更简易人类基因治疗将因此变得更简易探究疾病基因根源找新标靶药探究疾病基因根源找新标靶药 CRISPR/Cas9 CRISPR/Cas9 技术推动基因组学工程研究技术推动基因组学工程研究新技术将带领研究人员，从动物实验的基本研究，发展至人体细胞和组织新技术将带领研究人员，从动物实验的基本研究，发展至人体细胞和组织测试，甚至临床实验测试，甚至临床实验信息技术的存在变革性意义信息技术的存在变革性意义,即将到来的颠覆性技术即将到来的颠覆性技术医疗价格将会下降医疗价格将会下降效率会被追逐效率会被追逐浪费将得以消除浪费将得以消除更好的医疗服务提供商更好的医疗服务提供商病人们将获得更多的好处病人们将获得更多的好处巨大的价值和巨额的节约巨大的价值和巨额的节约2024/5/21 周二非个体化临床试验非个体化临床试验个体化临床试验个体化临床试验l决定用法和剂量决定用法和剂量根据平均值决定效应和根据平均值决定效应和ADRADR根据病人的药物代谢能力（如根据病人的药物代谢能力（如CYP2C9,2C19.2D6,3ACYP2C9,2C19.2D6,3A等）优化每等）优化每一病人的剂量和用法一病人的剂量和用法l决定对照样本量决定对照样本量根据样本数及计算方法决定根据样本数及计算方法决定根据相关遗传信息可选择合适样本根据相关遗传信息可选择合适样本量，量，反应率也可提高反应率也可提高l不良事件风险不良事件风险不明不良事件发生风险不明不良事件发生风险可根据致不良事件的基因信息和减可根据致不良事件的基因信息和减少剂量避免不良事件发生少剂量避免不良事件发生l医疗费用医疗费用因无反应者用药而提高费用因无反应者用药而提高费用可减少，因预先排除预计无反应个可减少，因预先排除预计无反应个体而能减少对照样本数（药物进入体而能减少对照样本数（药物进入市场后不用于无效个体）市场后不用于无效个体）l临床试验费用临床试验费用正常花费正常花费因为遗传分析会暂时增加费用因为遗传分析会暂时增加费用l受试者征集难度受试者征集难度必须征得受试者同意必须征得受试者同意还必须征得受试者对检查和应用遗还必须征得受试者对检查和应用遗传信息的同意传信息的同意2.2.临床试验：非个体化临床试验：非个体化 vs vs 个体化个体化Effectivenessofdrugs:2024/5/21 周二25Dangerofdrugs:6.7%ofpatientsin hospitals experienceseriousdrugreactions2024/5/21 周二26OldParadigm:2024/5/21 周二27NewParadigm:2024/5/21 周二28FutureParadigm:2024/5/21 周二29口服抗凝药物Direct Thrombin InhibitorsDabigatranAZD-0837Factor Xa InhibitorsRivaroxabanApixabanEdoxabanBetrixabanEribaxabanIdraparinux(SQ)LY517717YM150TAK-442FibrinogenFibrinIIaIIXaTF/VIIaXIXIXaVIIIaWarfarin Sites of ActionIIVIIIXX新抗凝药物缺点新抗凝药物缺点l一天两次口服一天两次口服(依依从性、效应从性、效应)l根据肝肾功能调根据肝肾功能调节节l其它不良反应其它不良反应（如胃肠道反应）（如胃肠道反应）l药物相互作用药物相互作用l长期安全性长期安全性l无人工假体适应无人工假体适应症症l无拮抗剂无拮抗剂l价格价格2024/5/21 周二30 大型大型临床研究临床研究 基因指导模型基因指导模型预测剂量预测剂量 基因组学基因组学 简单公式简单公式预测剂量预测剂量华法林上市华法林上市1948197019902000201019481970199020002010华法林剂量预测研究2024/5/21 周二31EUROPEEUROPEASIAASIAS.AMERICAS.AMERICAUSA研究研究主要终点主要终点基因分型指基因分型指导组导组对照组对照组调整后组间差异调整后组间差异%(95%CI)PValueEU-PACT(n=437)12周内周内INR在治疗范在治疗范围内的时间百分比围内的时间百分比67.4%60.3%7(3.3-10.6).001COAG(n=1022)4周内周内INR在治疗范围在治疗范围内的时间百分比内的时间百分比45.2%45.4%0.2(3.4 to 3.1).91EU-PACT研究研究COAG研究研究2024/5/21 周二32血压血压GWASGWAS研究结果解读研究结果解读Ehret GB,et al.Eur Heart J.2013;34:951-961GWAS研究发现并初步验证研究发现并初步验证43个与血压关联的基因变异位点个与血压关联的基因变异位点血压全基因组关联研究血压全基因组关联研究(GWAS)揭示了一批与血压相关联的常见基因变异，新的基因变异还将陆揭示了一批与血压相关联的常见基因变异，新的基因变异还将陆续发现续发现这些基因变异位点对血压水平的作用很小这些基因变异位点对血压水平的作用很小不同人种不同人种(欧裔、亚、非洲）存在共同的及人种特有的基因变异欧裔、亚、非洲）存在共同的及人种特有的基因变异多数变异位点所在区域内的基因功能与已知多数变异位点所在区域内的基因功能与已知BP调节功能无关或功能不明调节功能无关或功能不明GWAS发现的基因变异无法完全解释遗传因素在血压调节和高血压发生中的作用发现的基因变异无法完全解释遗传因素在血压调节和高血压发生中的作用致病基因变异的功能有待阐明，但难度很大，有望发现未知的高血压易感基因致病基因变异的功能有待阐明，但难度很大，有望发现未知的高血压易感基因GWAS揭示的血压遗传机制仅为冰山一角，基因组学研究在高血压揭示的血压遗传机制仅为冰山一角，基因组学研究在高血压/CVD的预测、预防、个体化治疗等方面有十分诱人前景，但进入临床应用还的预测、预防、个体化治疗等方面有十分诱人前景，但进入临床应用还有相当长一段路要走有相当长一段路要走332024/5/21 周二