NET疾病综述和病理诊断-PPT.ppt

NET疾病综述和病理诊断疾病综述和病理诊断目录目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断术语演变术语演变3NETAPUD瘤瘤类癌类癌癌像癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界卫生组织世界卫生组织(WHO)神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤(NET)(NET)的胚胎起源的胚胎起源神经内分泌肿瘤(NET)的胚胎起源3前肠肿瘤中肠肿瘤 后肠肿瘤 1.Modlin IM,berg K,Chung DC,et al.Lancet Oncol.2008;9:61-72.2.Modlin IM,Kidd M,Latich I,et al.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.3.NCCN.In:Practice Guidelines in Oncology.V.1.2008.February,2008.4.Klimstra DS,Modlin IM,Adsay NV,et al.Am J Surg Pathol.2010;34:300-313.前肠前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指肠中肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠后肠 远端大肠 直肠5神经内分泌肿瘤的细胞起源神经内分泌肿瘤的细胞起源胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是一组源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。根据起源，胃肠NET（GI-NET）主要来源于肠嗜铬细胞，而胰腺NET（pNET）则来源于胰岛细胞。神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤(NETs)主要的肿瘤部位主要的肿瘤部位*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER 登记消化系统消化系统(2.89)胰腺(0.32)肝脏(0.04)胃(0.30)十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠(0.20)直肠(0.86)肺(1.35)胸腺(0.02)其他/未知(0.74)(每100,000人的发生率)*1.Ramage JK,Davies AH,Ardill J,et al.Gut.2005;54:iv1-iv16.2.Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.J Clin Oncol.2008;26:3063-3072.3.Kufe DW,Pollock RE,Weichselbaum RR,et al.eds.Holland-Frei Cancer Medicine,6th ed.Hamilton(ON):BC Decker;2003.不同原发部位的不同原发部位的NET生存期生存期8Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.中位生存期中位生存期(数月数月)部位局限病灶局部浸润肿瘤转移结肠 261 36 5肝脏 50 1412胃 154 7113肺 227 15416直肠 290 9022胰腺 136 7724阑尾 360 36027胸腺 110 6840盲肠 135 10741小肠 111 10556十二指肠 107 10157美国、欧洲美国、欧洲NET发病率发病率91973-1994国家:Taal BG,et al.Neuroendocrinology.2004;80(suppl 1):3-7.发病率（每10万人）0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5美国(监测，流行病学和最终数据结果)美国(监测，流行病学和最终数据结果)*意大利(托斯卡纳区)瑞士(沃洲)荷兰瑞典男性女性1983-1998研究时间：*非裔美国人口1989-1996 1974-199719851991与恶性肿瘤相比，与恶性肿瘤相比，NET总体发病率呈迅速增长总体发病率呈迅速增长6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年年74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04所有恶性肿瘤的发病人数所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌肿瘤的发病人数神经内分泌肿瘤的发病人数每十万人中每十万人中NET的发病人数的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数来源:美国 SEER数据库.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008:26:3063-3072.不同部位不同部位NET发病率的变化发病率的变化Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.从从1975年到年到2004年发病率大约增加了年发病率大约增加了5倍倍11发病率（每10万人）1.401973年份肺阑尾胃结肠小肠直肠盲肠胰腺197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003 NET1.201.000.800.600.400.200SEER=Surveillance,Epidemiology,and End Results（监测，流行病学和最终结果）不同种族人群不同种族人群NET发病率日益上升的趋势发病率日益上升的趋势挪威癌症登记资料中显示NET发病率也有所增高11,Hauso O,et al.Cancer.2008;113:26552664.12监测，流行病学和最终结果，美国黑人监测，流行病学和最终结果，美国白人挪威癌症登记资料876543210总发病率（每10万人）1993-1997 2000-2004胃肠胃肠NETNET是美国是美国患病率第二患病率第二的胃肠道恶性肿瘤的胃肠道恶性肿瘤Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:3063-3072.13第 1列 是 2005年监测，流行病学和最终结果所得数据；其它列是在流行29年于2004年监测，流行病学和最终结果得到的数据患病率肿瘤1,200,0001,100,000100,000021,427例28,664例32,353例65,836例103,312例1,168,000例结肠及直肠神经内分泌胃胰腺食道肝胆NET发病率增加的潜在原因发病率增加的潜在原因确切的原因仍不清楚,但可能有如下原因:过去的诊断和报告可能不规范诊断技术改进医学界对NET认识提高14目录目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断NET自然病史自然病史16Vinik A,et al.Pancreas.2009 Nov;38(8):876-89123456789原发原发肿瘤生长肿瘤生长转移转移皮肤潮红皮肤潮红腹泻腹泻死亡死亡非典型腹部症状非典型腹部症状诊断预计时间诊断预计时间:5 到到 7 年年*类癌综合征症状类癌综合征症状时间（年）时间（年）NET的临床表现的临床表现NET的临床表现变化范围较大NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类功能性NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的Vinik A,et al.Pancreas.2009 Nov;38(8):876-89.17GEP-NET的症状的症状GEP-NET的症状主要包括以下三类的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）：胰腺NET的患者会表现出该症状表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等症状出现多在疾病早期症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难18GEP-NET的症状的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）（类癌综合征）：多出现在中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）与血液中的5-羟色胺升高有关由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移。表现为潮红、腹泻、腹痛等症状不典型，不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）（肿瘤综合征）出现在疾病晚期表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。症状尽管不典型，但是能够引起临床重视。19GEP-NET的症状汇总的症状汇总激素特异综合征激素特异综合征类癌综合征类癌综合征肿瘤综合征肿瘤综合征可发生的NET部位胰腺胃肠，以中肠为主胃肠、胰腺症状出现的时期疾病早期疾病晚期疾病晚期特异性高低低临床重视度高低高20NET诊断时，往往已是晚期诊断时，往往已是晚期远处转移局部扩散来源:美国 SEER数据库.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:3063-3072.局限性转移性50%27%23%转移性患者中位生存期仅有转移性患者中位生存期仅有33个月个月Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.22中位生存期世界卫生组织没有定义，只在美国定义高分化和中分化NET患者中位生存期数月95%CI局限病灶223208-238111104-1183331-35局部浸润远处转移0120.224364860728496 108 120时间(数月)0.40.60.81.0存活率局限病灶局部浸润远处转移数据来源于确诊35，825例NET患者NET是一个进展性的疾病是一个进展性的疾病未接受过任何治疗的，局部无法手术或未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的转移性的GEP-NET患者患者 Arnold R,Rinke A,Mller H-H,Schade-Brittinger C,Klose K-J,Barth P,and the PROMID Study Group.ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium.Poster presentation.时间（月）至肿瘤进展的中位时间（TTP）6个月 95%CI：3.7-9.4未进展的患者比例1.00.750.50.25006121824303642N=43目录目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断NEN病理诊断病理诊断251、组织病理学、组织病理学分化分化好好分化分化差差2、表达、表达NE标记物标记物突触素（突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（嗜铬粒蛋白（Chromogranin A，CgA）3、增殖活性、增殖活性G1-G34、分期、分期pTNMHistopathology:well differentiatedHistopathology:poorly differentiated1 1、组织病理学、组织病理学不同分化不同分化程度胃肠胰程度胃肠胰NET的生存期的生存期Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.2700.20.40.60.81.001224364860728496108120时间(月)高分化中度分化低分化世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义。NET镜下特点镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显质分布较均匀，无明显核仁，核仁，细胞排列方式可呈实心细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团巢状、结节状、菊形团状等状等核分裂像少见核分裂像少见小细胞小细胞NEC镜下特点镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见，坏死比较常见核分裂像常见，坏死比较常见 1/4的病例混杂少量（的病例混杂少量（20核分裂像核分裂像 20(10 HPF)转移性转移性GEP-NET:核分裂像计数与核分裂像计数与 Ki-67指数之间的关系指数之间的关系 20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R 2=0.813核分裂像核分裂像/10 HPFStrosberg J,et al.Human Pathology.2009;40:1262-1268.肿瘤分级与生存期的关系：肿瘤分级与生存期的关系：G1/G2患者的预后患者的预后优于优于G3患者患者39NET分级提议分级提议 *分级分级 核分裂计数核分裂计数(10高倍视野高倍视野)Ki-67指数指数(%)1级 20 20Rindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.Rindi G,et al.Virchows Arch.2007;451:757-762.Pape UF,et al.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250生存时间(月)0.00.20.40.60.81.0累积生存率1 1级级2 2级级3 3级级1级 vs 2级1级 vs 3级2级 vs 3级P=0.040P 0.001P 0.001*ENET and AJCC grading system分化与分级之间分化与分级之间存在存在差异：差异：部分部分G3 NET分化良好分化良好2012年ASCO上发布的PRONET研究（法国所有NET诊断病例的1年前瞻性登记研究）表明：20%G3 GEP NEN(非小细胞癌)分化良好法国Institut Gustave Roussy研究表明：43%G3 GEP NEN(非小细胞癌)分化良好核分裂数和核分裂数和Ki67指数之间存在指数之间存在差异差异通常Ki67指数高于核分裂数Ki67抗原表达于细胞周期的G1，S,G2，M期根据WHO2010：应采取核分裂数和Ki67指数中分级较高者判断分级GEP-NET的的TNM 分期分期 胃肠道胰腺系统胃肠道胰腺系统NET的的TNM 分期分期(胃、十二指肠、回肠、阑尾、结直肠、胰腺)ENETS:2006/2007Rindi G,et al.Virchows Archiv.2006;449:395-401,and 2007;451:757-762.AJCC/UICC:2009 Sobin,Gospdarowicz,Wittekind.TNM classification of Malignant Tumours.Wiley-Blackwell.7th Edition;2009.AJCC=美国癌症联合委员会；ENETS=欧洲神经内分泌肿瘤学会；UICC=国际抗癌联盟前肠前肠NET的的TNM Rindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.胃胃TisT1T2T3T4原位癌/增生(1 cm肿瘤浸润透过浆膜肿瘤侵犯临近组织结构对任何T分期，累计多个肿瘤 十二指肠十二指肠壶腹壶腹近端回肠近端回肠T1T2T3T4肿瘤浸润固有膜或粘膜下层且 1 cm肿瘤浸润肌层或肿块大小 1 cm肿瘤浸润胰腺或腹膜后肿瘤侵犯腹膜或其他器官对任何T分期，累计多个肿瘤 胰腺胰腺T1T2T3T4肿瘤局限在胰腺且肿块大小 4 cm或者浸润十二指肠或胆道 肿瘤侵犯临近器官(胃、结肠、肾上腺)或大血管壁(腹主动脉或肠系膜上动脉)对任何T分期，累计多个肿瘤 中肠和后肠中肠和后肠NET的的TNMRindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.空肠空肠回肠回肠T1T2T3T4肿瘤浸润粘膜或粘膜下层且肿块大小 1 cm肿瘤浸润肌层或肿块大小 1 cm肿块浸润浆膜下层肿瘤侵犯腹膜/其他器官阑尾阑尾T1T2T3T4肿块大小 1 cm浸润粘膜下层和肌层肿块大小 2 cm 浸润粘膜下层、肌层和/或轻微浸润浆膜下层(3 mm)/阑尾系膜肿瘤大小 2 cm和/或广泛浸润浆膜下层(超过3 mm)/阑尾系膜肿瘤侵犯腹膜/其他器官结肠结肠直肠直肠T1T2T3T4肿瘤浸润粘膜或粘膜下层T1a 大小 2 cm肿瘤浸润浆膜下层/结肠周围/直肠周围脂肪肿瘤直接侵犯其他器官/结构和/或穿透脏层腹膜TNM 分期系统分期系统 ENETS相对于相对于UICC/AJCCRindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.Rindi G,et al.Virchows Arch.2007;451:757-62.Sobin LH,et al.TNM classification of malignant tumours.Wiley-Blackwell.7th Edition;2009与与 TNM分期相似分期相似:高分化 NET胃 十二指肠 空肠/回肠结肠/直肠与与TNM分期不同分期不同高分化NET阑尾胰腺UICC=国际抗癌联盟；AJCC=美国癌症联合委员会；ENETS=欧洲神经内分泌肿瘤学会；胰腺胰腺NET中，中，ENETS与与AJCC/UICC的的T2和和T3存在差异存在差异Rindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.Sobin LH,et al.TNM classification of malignant tumours.Wiley-Blackwell.7th Edition;2009局限于胰腺,2 cm局限于胰腺,2 cm局限于胰腺，局限于胰腺，4 cm,或者浸或者浸润十二指肠或胆管润十二指肠或胆管播散至胰腺周围，但没有大血管浸播散至胰腺周围，但没有大血管浸润润(腹主动脉、肠系膜上动脉）腹主动脉、肠系膜上动脉）浸润临近器官或大血管大血管浸润ENETS TNMUICC/AJCC TNMT1T2T3T4肿瘤分期与生存期的关系肿瘤分期与生存期的关系Pape UF,et al.Cancer.2008;113:256-265.47N=202 病例病例:胃胃(48),十二指肠十二指肠(23),胰腺胰腺(131);n=193.生存时间(月)I vs IIP=0.227I vs IIIP=0.048I vs IVP 0.001II vs IIIP=0.171II vs IVP 0.001III vs IVP=0.0040501001502002500.00.20.40.60.81.0累积生存率一期一期二期二期三期三期四期四期欧洲NET学会 肿瘤分期总结总结NET是一组源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤的总称。全球NET发病率持续上升。由于临床表现复杂多样，患者的诊断往往延误了5-7年。超过一半的NET患者在诊断时就出现转移，转移性患者的中位生存期仅有33个月正确的病理诊断包括分化、分级和分期等信息，可提示患者的预后。48谢谢谢谢