糖尿病和高血脂症个体化药物治疗-刘昭前.ppt

中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所 卫生部临床药理国家培训中心刘昭前刘昭前 教授教授 中南大学中南大学临床床药理研究所理研究所 糖尿病和高脂血症个体化药物治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化个体化药物治物治疗Polymorphic metabolic enzymeDrugspharmacokineticspharmacodynamicsPolymorphic transporterPolymorphic receptor中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化个体化药物治物治疗个体化医学的基个体化医学的基础基因在所有人基因在所有人类疾病和健康中起重要作用疾病和健康中起重要作用人人类基因基因组序列序列为发现疾病基因提供了基疾病基因提供了基础遗传信息信息对疾病疾病诊断、治断、治疗和和预后有重要作用后有重要作用 个人个人遗传信息在医信息在医疗保健中起着重要作用保健中起着重要作用遗传信息已用于信息已用于药物的开物的开发和和评价价个体化个体化治治疗(personalized therapy)利用先利用先利用先利用先进进的分子生物学技的分子生物学技的分子生物学技的分子生物学技术对术对不同个体的不同个体的不同个体的不同个体的药药物相关物相关物相关物相关基因基因基因基因进进行解行解行解行解读读，临临床医生可以根据病人的基因型床医生可以根据病人的基因型资资料料实实施施给药给药方案，并方案，并“量体裁衣量体裁衣”式地式地对对病人合理用病人合理用药药，以以以以提高提高提高提高药药物的物的物的物的疗疗效和降低效和降低效和降低效和降低药药物的毒副反物的毒副反物的毒副反物的毒副反应应，同，同，同，同时时减减减减轻轻病人病人病人病人的痛苦和的痛苦和的痛苦和的痛苦和经济负经济负担。担。担。担。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心Prevalence of T2DM中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病个体化糖尿病个体化药物治物治疗糖尿病概况糖尿病概况药物效物效应个体差异个体差异个体化用个体化用药p 磺磺脲类p 噻唑烷二二酮类p 氯茴苯酸茴苯酸类p 双胍双胍类p CYP450p 转运体运体OAYP,OCT,MDRp PPAR过氧化物氧化物酶体增生激活受体体增生激活受体(PPAR)p 发生与致病生与致病p 治治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病概况糖尿病概况糖尿病糖尿病是全球第是全球第4位致死性疾病，在中国是第位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。位致死因素。目前全球目前全球约有有2.39亿人患有糖尿病。中国人患有糖尿病。中国约有有2500万糖尿万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的的总数达到数达到4000万人。到万人。到2025年，中国患者年，中国患者预计可达可达5000万以上。万以上。在在发达国家上升达国家上升45，在在发展中国家上升展中国家上升200 糖尿病患病率呈全球糖尿病患病率呈全球性增加，性增加，发展中国家展中国家尤尤为明明显中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病糖尿病发生与致病生与致病一、糖尿病一、糖尿病 由于由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，境、免疫等因素相互作用，导致致胰胰岛素分泌素分泌绝对或相或相对不足不足，引起蛋白，引起蛋白质、脂肪、水和、脂肪、水和电解解质等一系列等一系列代代谢紊乱紊乱综合征。合征。典型特征：典型特征：高血糖高血糖为主要主要标志，并伴有志，并伴有“三多一少三多一少”症。症。诊断断：空腹血糖：空腹血糖：7mmol/L 或餐后血糖：或餐后血糖：11.1mmol/L三多：多饮、多食、多尿一少：体重减少中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临 床床 表表 现中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病并糖尿病并发症的分症的分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中卒中外周血管病外周血管病糖尿病糖尿病肾病病视网膜病网膜病变神神经病病变临 床床 表表 现中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临 床床 分分 型型妊娠期才妊娠期才发现或才被或才被诊断断的糖尿病或糖耐量异常。的糖尿病或糖耐量异常。2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊其他特殊类型型胰胰岛细胞破坏，使胰胞破坏，使胰岛素分泌素分泌绝对不足。不足。多多见于青少年，必于青少年，必须用胰用胰岛素治素治疗胰胰岛素分泌异常和靶素分泌异常和靶组织对胰胰岛素敏感性降低。素敏感性降低。多多见于中老年，于中老年，（多）（多）饮食控制口服降糖食控制口服降糖药；（少）用胰；（少）用胰岛素素胰胰岛细胞功能的胞功能的遗传缺陷缺陷胰胰岛素作用的素作用的遗传缺陷缺陷内分泌系内分泌系统疾病感染、疾病感染、药物或化学物物或化学物质等。等。包括包括营养不良型、养不良型、继发性糖尿病等性糖尿病等中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病糖尿病发病机制病机制 1型型糖糖尿尿病病发病病机机制制环境因素境因素遗传因素因素免疫紊乱免疫紊乱HLAII类基因基因DR3和和DR4病毒感染（柯病毒感染（柯萨奇）奇）某些食物（牛奶）、化学制某些食物（牛奶）、化学制剂胰胰岛B细胞免疫性胞免疫性损害害GAD、ICA、IAA等（等（+）1型糖尿病型糖尿病胰胰岛B细胞胞进行性广泛破行性广泛破坏达坏达90%以上至完全以上至完全丧失失中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心2型糖尿病的型糖尿病的发病机制病机制遗传环境境2型糖尿病型糖尿病正正 常常胰胰岛素抵抗素抵抗胰胰岛素分泌素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食食活活动2030405060年年龄(岁)糖尿病糖尿病发病机制病机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病的治糖尿病的治疗目前不能根治目前不能根治p主要是：控制血糖到正常水平，并减少并主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的症的发生。生。p药物包括：物包括：胰胰岛素和口服降糖素和口服降糖药。治治疗糖尿病的原糖尿病的原则o总体原体原则：早期治早期治疗、长期治期治疗、综合治合治疗、治治疗措施个体化措施个体化o治治疗要点：要点：国国际糖尿病糖尿病联盟（盟（IDF）提出糖尿病）提出糖尿病现代治代治疗的的5个个要点：糖尿病教育、要点：糖尿病教育、饮食控制、运食控制、运动治治疗、血糖、血糖监测、药物治物治疗o治治疗目目标：纠正代正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，的症状，防止或延防止或延缓并并发症的症的发生，延生，延长寿命，降低病死率，提高生活寿命，降低病死率，提高生活质量。量。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心口服降糖口服降糖药分分类 针对胰胰岛素不足的素不足的药物物 1、细胞修复胞修复剂或再生或再生剂 2、胰、胰岛素制素制剂 3、胰、胰岛素降解抑制素降解抑制剂 4、胰、胰岛素促泌素促泌剂 （1）磺）磺酰脲类药物物 （2）苯丙酸衍生物）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素胰高糖素肽1针对胰胰岛素抵抗的素抵抗的药物物 1、噻唑烷二二酮类（胰（胰岛素增敏素增敏剂）2、双胍、双胍类药物物 3、胰、胰岛素受体激素受体激动剂 4、L酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化学元素、化学元素针对葡萄糖葡萄糖产生生过多的多的药物物 1、-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂 2、糖异生抑制、糖异生抑制剂口口服服降降糖糖药中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心常用口服降糖常用口服降糖药的的应用用剂量范量范围类 别药 物剂 量 范 围磺磺脲类甲苯磺丁脲5002000mg/日格列吡嗪2.520mg/日格列美脲16mg/日格列喹酮15180mg/日格列本脲510mg/日噻唑烷二二酮类罗格列酮48mg/日吡格列酮1530mg/日氯茴苯酸茴苯酸类瑞格列奈0.54mg/日那格列奈60120mg/日双胍双胍类苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg750mg/日药物效物效应多多态性性中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心治治疗个体差异个体差异常用口服降糖药的应用剂量范围波动幅度很大目前治目前治疗模式下存在模式下存在问题治治疗个体差异个体差异有研究表明，30的患者在服用正常剂量的二甲双胍时会出现较为明显的胃肠道反应，少数患者还会发生更为严重的乳酸性酸中毒口服降糖口服降糖药药在在疗效和效和不良反不良反应存存在明在明显个体个体差异，呈差异，呈现多多样化化结果果Bailey CJBiguanides and NIDDMDiabetes Care 1992；15：755-772中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心类 别药 物物相相 关关 基基 因因磺磺脲类甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C19格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列本脲噻唑烷二二酮类罗格列酮CYP2C8CYP2C9PPARr曲格列酮吡格列酮氯茴苯酸茴苯酸类瑞格列奈CYP2C8CYP3A那格列奈双胍双胍类苯乙双胍OCT1OCT2二甲双胍常用口服降糖常用口服降糖药与影响其与影响其疗效的相关基因效的相关基因中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代物代谢酶的的遗传变异异1.CYP450(cytochrome P450)p Catabolizing drug into inactive metabolitesp Bioactivating prodrugs into their active forms中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代物代谢酶的的遗传变异异降糖降糖药相关相关CYP450主要多主要多态性性CYP2C9*3:导致代致代谢活性降低活性降低CYP2C8*3:导致代致代谢活性降低活性降低CYP2C19*2、*3:导致代致代谢活性缺失活性缺失 CYP3A5*3:导致代致代谢活性降低活性降低中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物物转运体的运体的遗传变异异p有机阴离子转运多体OATPp有机阴离子转运体OCTp多药耐药相关蛋白MDR2.肝转运蛋白中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代物代谢酶的的遗传变异异肝肝转运蛋白基因相关多运蛋白基因相关多态性性SLCO1B1 T521C、11187GA:转运功能降低运功能降低OCT1 P341L、P283L:转运功能降低或缺失运功能降低或缺失MDR1 C3435T、G2677T：转运功能降低运功能降低中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心受体的受体的遗传变异异3.过氧化物氧化物酶体增生激活受体体增生激活受体(PPAR)高高选择性和性和强激激动药为噻唑烷二二酮类 （TZDsTZDs）:罗格列格列酮、吡格列吡格列酮等等属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达为人胰人胰岛素作用的关素作用的关键靶靶组织为基因基因转录的的调控因子；被激活后控因子；被激活后调控与胰控与胰岛素效素效应有关有关的多种基因的的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的些基因的功能涉及葡萄糖的产生、生、转运、利用及脂肪代运、利用及脂肪代谢的的调节。相关突相关突变：Pro12Ala，导致受体敏感性增加致受体敏感性增加中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺磺酰脲类药物物作用机制：作用机制：刺激胰刺激胰岛b b细胞分泌胰胞分泌胰岛素可与素可与b b细胞膜上的胞膜上的SUSU受体受体特异性特异性结合关合关闭K+K+通道，使膜通道，使膜电位改位改变开启开启Ca2+Ca2+通道，通道，细胞内胞内 Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰促使胰岛素分泌素分泌代表性代表性药物：物：第一代：第一代：甲苯磺丁甲苯磺丁脲、醋磺己、醋磺己脲、妥拉磺、妥拉磺脲等等第二代：第二代：格列本格列本脲（优降糖）、格列吡降糖）、格列吡嗪、格列美、格列美脲、格列波格列波脲等等中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺磺酰脲类药物降糖机制物降糖机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺磺酰脲类药物受体物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺磺脲类药物受体物受体磺磺脲类药物受体物受体去极化去极化ATP格列美格列美脲（65 kD）格列本格列本脲（140 kD）Kir 6.2中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺磺酰脲类药物的个体化治物的个体化治疗SUR1高高亲和力磺和力磺脲类受体受体1，作，作为ATP敏感敏感钾通道通道的一种的一种亚基，基，起着起着调控血糖引起的胰腺控血糖引起的胰腺b细胞胞分泌胰分泌胰岛素素的重要作用，的重要作用，因因此此该受体基因受体基因变异也将影响胰异也将影响胰岛素分泌的数量和素分泌的数量和质量。量。有有2种功能意种功能意义的基因突的基因突变，其中，其中第第22外外显子子ACC-ACT沉默突沉默突变的的频率在率在NIDDM患者中患者中为7%，显著高于正常著高于正常对照照组2%（P=0.0008）。）。第第24内含子内含子-3tc突突变在在NIDDM中中频率率为62%，高于正常，高于正常对照照组46%（PACT（ThrThr）EXON 16(nt3)C-TMed Sci Monit,2002;8(7):CR512-515中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺磺酰脲类药物的个体化治物的个体化治疗磺磺酰脲类降糖降糖药的清除率与的清除率与CYP2C9*3Shon 2002,Lee 2002,Kirchheiner 2002Niemi 2002Kirchheiner 2002Kidd 1999Niemi 2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比百分率比较 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺磺酰脲类药物的个体化治物的个体化治疗磺脲类小结CYP2C9是参与磺是参与磺脲类药物代物代谢的主要的主要药物代物代谢酶，其中其中*3突突变病人服用磺病人服用磺脲类血血药浓度度较正常高，正常高，疗效效较好的同好的同时产生低血糖反生低血糖反应的可能性也大；的可能性也大；SUR1受体受体Exon 18 C/T or T/TExon 16 C/T or T/T联合突合突变者者对磺磺脲类引起的血引起的血浆C肽反反应和胰和胰岛素素反反应均下降。均下降。临床医生床医生应根据具体情况根据具体情况调整整药物物剂量。量。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二二酮类药物的个体化治物的个体化治疗噻唑烷二二酮类作用机制：作用机制：降糖作用：降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪争性激活肌肉、脂肪组织的的过氧化物氧化物酶体增体增殖物活化受体殖物活化受体（PPAR）后，增加众多影响糖代后，增加众多影响糖代谢的相的相关基因的关基因的转录和蛋白和蛋白质的合成，最的合成，最终增加胰增加胰岛素的作用，素的作用，提高骨骼肌、脂肪提高骨骼肌、脂肪组织胰胰岛素敏感性。素敏感性。代表性代表性药物：物：罗格列格列酮、吡格列、吡格列酮、曲格列、曲格列酮、环格列格列酮、恩格列、恩格列酮等等也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二二酮类药物的个体化治物的个体化治疗噻唑烷二二酮类脂肪脂肪脂肪脂肪细细胞胞胞胞uu 胰胰胰胰岛岛素敏感性素敏感性素敏感性素敏感性 =葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖转转化化化化 脂肪合成脂肪合成脂肪合成脂肪合成uu 抑制抑制抑制抑制脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出 血血血血浆浆 FFAFFAMuscle肝肝肝肝脏脏?b细胞胞肌肉肌肉肌肉肌肉?葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖摄摄取取取取 肝糖肝糖肝糖肝糖产产生生生生 胰胰胰胰岛岛素分泌素分泌素分泌素分泌?中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二二酮类药物的个体化治物的个体化治疗PPAR 的 Pro12Ala多态性对 罗格列酮 在II型糖尿病治疗中的效应的影响在在罗格列格列酮治治疗中，中，PPAR 基因携基因携带Pro12Ala基因型基因型的病人比携的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治基因型的病人有更好的治疗效效应Clin Pharmacol Ther 2005;78:202-8.中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二二酮类药物的个体化治物的个体化治疗Pro12Ala 突变是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿的危险因子。(hazard ratio 4.42,P=0.0081)受体敏感性增加不受体敏感性增加不仅可加可加强治治疗效果，效果，还可能与可能与药物不良反物不良反应增大有关。增大有关。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺磺酰脲类药物的个体化治物的个体化治疗噻唑烷二二酮类小小结噻唑烷二二酮类主要由主要由CYP2C8代代谢，CYP2C9参与参与部分，但是部分，但是CYP2C8*3在在东方人罕方人罕见，而，而CYP2C9参与代参与代谢的比例的比例过小，所以两种基因的多小，所以两种基因的多态性性对药物代物代谢影响不大。影响不大。PPARr的的12位突位突变引起受体敏感性增加，引起受体敏感性增加，导致降致降糖效果增加同糖效果增加同时副作用副作用风险增大，如水增大，如水肿。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸茴苯酸类药物的个体化治物的个体化治疗去极化去极化 CaCa+K K+K K+关关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈瑞格列奈结合位点合位点CaCa+磺磺脲类降糖降糖药物物结合位点合位点 磺磺脲类降糖降糖药物物Fuhlendorff,Diabetes 1998;47氯茴苯酸茴苯酸类中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸茴苯酸类药物的个体化治物的个体化治疗作用机制：作用机制：与与SU类似，作用位点也是似，作用位点也是胰胰岛细胞膜的胞膜的K+ATP，促，促进胰胰岛素的分泌。素的分泌。模模拟胰胰岛素生理性分泌素生理性分泌：恢复餐后早期胰：恢复餐后早期胰岛素分泌素分泌时相的作用更相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、好、发生低血糖的机会更低。生低血糖的机会更低。代表性代表性药物：物：瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈 也称促胰岛素分泌药氯茴苯酸茴苯酸类中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸茴苯酸类药物的个体化治物的个体化治疗SLCO1B1 521CC个体瑞格列奈AUC 0-及Cmax明显高于 521TC 及521TT01234570246810Repaglinide (ng/mL)SLCO1B1-11187GA (n=8)SLCO1B1-11187GG (n=48)Change in blood glucose (mmol/L)0123457-2-1012SLCO 1B1 -11187GG(n=48)SLCO 1B1 -11187GA(n=8)Time(h)SLCO1B1-11187GA 杂合子个体有更高的瑞格列奈的AUC;与降糖效应有明显联系中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸茴苯酸类药物的个体化治物的个体化治疗SLCO1B1,ABCB1,CYP2C8,and CYP3A5等基因多等基因多态性性对瑞瑞格列奈降糖作用的影响格列奈降糖作用的影响Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸茴苯酸类药物的个体化治物的个体化治疗AUC and Cmax of nateglinide were significantly higher in SLCO1B1 T521C carriers.Br J Clin Pharmacol 2006；June中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸茴苯酸类药物的个体化治物的个体化治疗瑞格列奈的血瑞格列奈的血浆药物物浓度与度与 CYP2C8基因多基因多态性性 相关：相关：CYP2C8*1/*3导致降低，致降低，Clin Pharmacol Ther 2003;74:380-7；2005；77：4688765432100123457CYP2C8*1/*1CYP2C8*1/*3CYP2C8*1/*4Time(h)Repaglinide(ng/mL)0.010.1110Repaglinide(ng/mL)0123457Time(h)CYP2C8*1/*1(n=19)CYP2C8*1/*3(n=6)Cmax(ng/mL)5.82.43.60.9*AUC0-12(ng h/mL)7.33.44.10.7AUC0-(ng h/mL)7.53.74.10.7与CYP2C8*3功能降低不符，可能原因CYP2C8*3的底物特异性其他代谢途径（CYP3A）代偿性功能增高；CYP2C8*3可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低的多态性连锁CYP2C8*3改变某些生理功能，导致瑞格列奈清除率增高中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸茴苯酸类药物的个体化治物的个体化治疗那格列奈那格列奈(nateglinide)的的药物代物代谢动力学受力学受SLCO1B1 T521C 多多态性影响性影响SLCO1B1 genotypesCmax(ng/mL)T1/2(h)AUC 0-8(ngh/mL)AUC 0-(ngh/mL)521TT2708 2441.24 0.125350.3 529.75705.1 523.4521TC&521CC4887 4751.84 0.3110156.9 667.610829.1824.4P value 0.0010.05 0.001A导致致该类药的的清除减慢和降糖效清除减慢和降糖效应增增强。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心双胍双胍类药物的个体化治物的个体化治疗双胍双胍类作用机制：作用机制：抑制糖原异生，减少抑制糖原异生，减少肝肝脏葡萄糖葡萄糖产生，增生，增加加肌肉、脂肪肌肉、脂肪组织对胰胰岛素的敏感性。促素的敏感性。促进组织对葡萄糖葡萄糖摄取取和降低葡萄糖在和降低葡萄糖在肠道道的吸收。的吸收。代表性代表性药物：物：二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心二甲双胍二甲双胍在肝在肝脏发挥作用但基本作用但基本不不经肝代肝代谢由由OCT1OCT1转运运进入肝入肝细胞胞由由OCT2分泌分泌进入入肾小管小管排泄排泄 OCT1和和OCT2的的基因突基因突变可能影响可能影响二甲双胍的二甲双胍的肾清除清除率和肝率和肝脏对药物的物的摄取，取，进而影二甲而影二甲双胍的双胍的药动学和降学和降糖效糖效应。30%70%双胍双胍类药物物不不经肝肝脏代代谢，主要，主要以原以原形形经肾排出排出双胍双胍类药物的个体化治物的个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心OCT1 408 Met Val 基因多基因多态性是二甲双胍性是二甲双胍疗效的效的预测因子因子Responder(n=24)Nonresponder(n=9)408 Met Val19%28%（predictive accuracy=55.5%,P T）突突变等位基因的个体具有等位基因的个体具有较低的二甲双胍低的二甲双胍肾清除率。清除率。双胍双胍类药物的个体化治物的个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高血脂症个体化用高血脂症个体化用药中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高血脂症概况高血脂症概况他汀他汀类药物概况物概况个体化用个体化用药p 药动学相关的基因多学相关的基因多态性性p 药效学相关的基因多效学相关的基因多态性性p 作用机制作用机制p 个体化差异个体化差异p 发生与致病生与致病p 治治疗高血脂症个体化用高血脂症个体化用药中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高脂血症概况高脂血症概况流行病流行病调查资调查资料料显显示示冠心病冠心病冠心病冠心病发发病率与死亡率呈上升病率与死亡率呈上升病率与死亡率呈上升病率与死亡率呈上升趋势趋势；冠心病是多危冠心病是多危冠心病是多危冠心病是多危险险因素所致的慢性疾病；因素所致的慢性疾病；因素所致的慢性疾病；因素所致的慢性疾病；血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常是冠心病最重要的危是冠心病最重要的危是冠心病最重要的危是冠心病最重要的危险险因素因素因素因素32%26%30%戒烟戒烟1950s降降压1960s降胆固醇降胆固醇1970s中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高脂血症高脂血症发生与致病生与致病高脂血症高脂血症 由于由于脂肪代脂肪代谢或或运运转异常异常而使血而使血浆中一种或多种中一种或多种脂脂质水平高于正常范水平高于正常范围称称为高脂血症。高脂血症。现严格格说来来应称称为高脂蛋白血症高脂蛋白血症。血血浆中中高密度脂蛋白高密度脂蛋白-胆固醇胆固醇(HDL)(HDL)降低降低也是一种也是一种血脂代血脂代谢紊乱紊乱。临床表床表现脂脂质在真皮内沉在真皮内沉积所引起的所引起的黄色瘤黄色瘤脂脂质在血管内皮沉在血管内皮沉积所引起的所引起的AS,产生生CHD和和围血血管病管病等等高胆固醇血症所引起的高胆固醇血症所引起的角膜弓角膜弓(老年老年环)中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临 床床 表表 现高脂血症的分高脂血症的分类 按血脂水平分按血脂水平分类 按病因分按病因分类 原原发性性 继发性性高胆固醇血症高胆固醇血症高甘油三高甘油三酯血症血症混合型高脂血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症环环境因素境因素境因素境因素与与与与遗遗传传基因异常基因异常基因异常基因异常相相相相互作用的互作用的互作用的互作用的结结果。果。果。果。系系系系统统性疾病性疾病性疾病性疾病或或或或药药物所引物所引物所引物所引起的血脂异起的血脂异起的血脂异起的血脂异常。常。常。常。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心脂蛋白代脂蛋白代谢机制机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心甘油三甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点：不溶于水特点：不溶于水载脂蛋白脂蛋白（apolipoprotein,Apo）+脂蛋白脂蛋白（溶于血（溶于血浆运运输和代和代谢）胆固醇胆固醇酯（CE）游离胆固醇游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高按脂蛋白密度高低低 血脂血脂脂蛋白代脂蛋白代谢机制机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心载脂蛋白种种类：二十余种二十余种临床意床意义较为重要且重要且认识比比较清楚的有清楚的有(11种种)Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo(a)主要功能：主要功能：p提供脂蛋白提供脂蛋白结构，构，转运脂运脂类物物质 p活化相关的活化相关的酶p与与细胞膜受体胞膜受体结合合脂蛋白代脂蛋白代谢机制机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心转运胆固醇到肝外运胆固醇到肝外组织极低密度脂蛋极低密度脂蛋白白VLDL乳糜微粒乳糜微粒CM低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋高密度脂蛋HLDL转运外源性甘油三运外源性甘油三酯TG到肝到肝脏。转运内源性甘油三运内源性甘油三酯TG到脂肪及肌肉到脂肪及肌肉组织。吸收外周吸收外周组织中多余胆中多余胆固醇运至肝固醇运至肝脏VLDL在血在血浆中的代中的代谢物物中密度脂蛋白中密度脂蛋白IDL脂蛋白代脂蛋白代谢机制机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化医学个体化医学脂蛋白的代脂蛋白的代谢失常失常CMVLDLLDL家族性家族性高高Ch血血症症高高CM血症血症型高型高脂蛋白脂蛋白血症血症高脂血症高脂血症HDLAS冠心病冠心病混合型混合型高高TG血症血症IDL家族性家族性高高TG血症血症b家族性家族性高高Lp(a)Lp(a)血症血症高血脂症高血脂症发病机制病机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心脂蛋白的临床意义LDL是首要的是首要的致致AS因子因子。经过氧化或其他氧化或其他化学修化学修饰后的后的LDL,LDL,具有更具有更强的致的致ASAS作用作用。HDL被被认为是一种抗是一种抗动脉粥脉粥样硬化的血硬化的血浆脂蛋白脂蛋白,是冠心病的是冠心病的保保护因子因子。CM、VLDL水平升高与水平升高与AS和和CHD有关有关高血脂症高血脂症发病机制病机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心他汀他汀类药物物他汀他汀类药物物即即HMGCoA还原原酶抑制抑制剂，是目前研究最，是目前研究最广泛，广泛，拥有病人数最多的一有病人数最多的一类调脂脂药 他汀他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公被广大医生公认为治治疗高脂血症的高脂血症的一一线药物。物。化学化学化学化学结结构与构与构与构与HMG-CoAHMG-CoA极极极极为为相似，相似，相似，相似，对对胆固醇生物胆固醇生物胆固醇生物胆固醇生物合成限速合成限速合成限速合成限速酶酶HMG-CoAHMG-CoA还还原原原原酶酶有特异的有特异的有特异的有特异的竞竞争性争性争性争性抑制作用抑制作用抑制作用抑制作用，从而，从而，从而，从而减少胆固醇的生成。减少胆固醇的生成。减少胆固醇的生成。减少胆固醇的生成。使使使使细细胞内胆固醇含量减少，从而刺激胞内胆固醇含量减少，从而刺激胞内胆固醇含量减少，从而刺激胞内胆固醇含量减少，从而刺激细细胞合成胞合成胞合成胞合成LDLLDL受体加速，使受体加速，使受体加速，使受体加速，使细细胞膜胞膜胞膜胞膜LDLLDL受体数目增多受体数目增多受体数目增多受体数目增多及活及活及活及活性增性增性增性增强强，导导致血中致血中致血中致血中VLDLVLDL残粒及残粒及残粒及残粒及LDLLDL的清除加速的清除加速的清除加速的清除加速作用机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心常用他汀常用他汀类药物的物的应用用剂量范量范围药物名物名别名常规剂量洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)血脂康血脂康10-80mg/d 每晚每晚顿服服辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)舒降之舒降之5-80mg/d 每晚每晚顿服服普伐他汀普伐他汀(pravastatin)普拉固普拉固10-40mg/d 每晚每晚顿服服氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)来适可来适可20-80mg/d 每晚每晚顿服服阿托伐他（阿托伐他（atorvastatin)立普妥立普妥10-80mg/d 每日一次每日一次药物效物效应个体差异个体差异常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心他汀他汀类药物降低血物降低血浆低密度脂蛋白胆低密度脂蛋白胆固醇固醇 的幅度在个体的幅度在个体间差异由差异由1 0 7 0 不等不等常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大严重副反重副反应例如横例如横纹肌溶解大多肌溶解大多发生生在使用在使用剂量量过大或同大或同时服用影响服用影响该类药物代物代谢的其他的其他药物情况下物情况下个体化用个体化用药基因多态性药效学效学相关的基相关的基因多因多态性性药动学学相关的基相关的基因多因多态性性Aguilar-Salinas CA,Atherosclerosis,1998,141:203-207药物效物效应个体差异个体差异中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心与他汀与他汀类药物物药效学相关的基因多效学相关的基因多态性性 目前已目前已发现多个可作多个可作为冠心病冠心病遗传标记的基因的基因位点突位点突变，尽管携，尽管携带不同突不同突变等位基因的患者使用等位基因的患者使用他汀他汀类药物治物治疗后均会后均会产生降脂效果，但他汀生降脂效果，但他汀类药物更物更倾向于改善携向于改善携带高危心血管相关基因高危心血管相关基因突突变患者患者的心血管事件的心血管事件发生率及死亡率。生率及死亡率。药物效物效应个体差异个体差异中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心分子分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因1载脂蛋白脂蛋白E（ApoE）在肝在肝脏参与合成极低密度参与合成极低密度脂蛋白，参与脂脂蛋白，参与脂质的准运的准运和分布。和分布。4等位基因（与等位基因（与2和和3等位基因比等位基因比较）2-纤维蛋白原蛋白原促促进动脉粥脉粥样硬化斑硬化斑块的的生成生成-450G/A(野生型野生型为-450G/G)3胆固醇胆固醇酯转运蛋白运蛋白（CETP）胆固醇逆向胆固醇逆向转运运过程的关程的关键蛋白，介蛋白，介导不同脂蛋白不同脂蛋白间的脂的脂质转换Tap基因多基因多态性的性的B1等位基因（等位基因（对应的是的是B2的等位基因）的等位基因）4肝肝酯酶（HL）)脂解脂解酶的一种，主要的一种，主要负责三三酰甘油、甘油、LDL、HDL的的代代谢C等位基因（与等位基因（与T等位等位基因比基因比较）药效学相关的基因多效学相关的基因多态性性与他汀与他汀类药物反物反应性相关的分子性相关的分子标记中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心分子分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因5脂蛋白脂肪脂蛋白脂肪酶（LPL）脂蛋白脂肪脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒于乳糜微粒和和VLDL中的三中的三酰甘油代甘油代谢发挥重要作用