原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展ppt.ppt

天津医科大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科张翼鷟原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展P-MAR-2015.06-055ValidUntil2017.06专业资料，仅供医药卫生专业人士使用声明本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。原发乳腺淋巴瘤原发乳腺淋巴瘤一例病例一例病例孟某，女，21岁，主因“右乳肿物伴发热1月余”入院。诊断经过诊断经过：2008-05(我院)术后病理示：右乳腺非霍奇金淋巴瘤，符合弥漫大B细胞淋巴瘤。免疫组化示免疫组化示：CD79a（+）;CD20(+);CD45RO(-);CD15(-)我院骨髓涂片示我院骨髓涂片示：未见异常影像学检查影像学检查：CT示：1.胸部平扫纵膈及双腋下小结节；2.脾大 B超示：右乳外侧片状低回声区考虑增生改变或术后瘢痕可能性大；腹部、盆腔未见明显异常；双颈、腋下未见明显肿大淋巴结。病 例 简 介诊断：诊断：非霍奇金淋巴瘤 PS：弥漫大B细胞性淋巴瘤 Ann Arbor分期：IEB期（发热）治疗：治疗：2008.7-2009.2 先后给予8周期CHOP分案化疗 CTX 1.0g d1 E-ADM 90mg d1 VCR 2mg d1 曲安西龙 80mg d1-5治疗经过 8 周 期 化 疗 后 复 查 PET-CTuPET/CTPET/CT示：示：双乳乳腺腺体增厚，PET显示多发结节样异常放射性浓聚（SUV值 6.7）；肝脏弥漫PET显示异常放射性浓聚（SUV值 6.5）；脾脏增大，可见异常放射性浓聚（SUV值 6.0）；颈椎、胸椎、腰椎、锁骨、肩胛骨、双侧髂骨、耻骨、坐骨、双侧尺桡骨、胫腓骨等全身诸骨可见放射性浓聚（SUV值 6.8）；腹膜后门腔静脉间淋巴结肿大，可见放射性浓聚（SUV值 6.0）；双侧鼻甲肥厚，放射性浓聚（SUV值 7.3）。uB B超示超示：腹、盆部未见明显肿物，双颈部，腋下未见明显肿大淋巴结，右乳外侧片状低回声区-考虑增生改变或术后瘢痕可能性大u骨髓涂片示：原幼淋占82%，考虑淋巴瘤骨髓侵犯合并白血病，建议免疫组化更进一步分型。u脑脊液涂片示：未见异性细胞u病理科会诊：免疫组化免疫组化 CD20 20%(+),CD10(+),Bcl6（），Mum1（）TdT(+)诊断：诊断：非霍奇金淋巴瘤 PS:淋巴母细胞淋巴瘤 Ann Arbor分期：B期（肝、脾、骨髓、乳腺）2009.3（我科）行VDLP方案化疗1周期 IV骨髓抑制2009.4（我科）行MAOP方案化疗1周期 高热，IV度 骨髓抑制进进展展后后治治疗疗2009.6（我科）MTX 4g 化疗1周期2009.7（我科）MA：MTX 2g d1 Arac 1.5g q12h d2-32009.9 行无关供者相合的异基因血干细胞移植术 “右乳淋巴瘤白血病”术后、化疗后、移植后，与2009.PET比较示：双侧乳腺腺体致密，密度尚可，PET显像未见明显异常放射性浓聚；全身诸骨密度尚可，未见明显放射性浓聚，提示病灶代谢减低或活性被抑制；余全身PET代谢显像及CT显像较前未见明显变化。目前患者无病存活2010复查复查PET/CT来自华西医科大学的报 道：对 中 国 南 部6382例淋巴瘤患者数据分析显示，结外淋巴瘤最易受侵的解剖学 部 位 依 次 为：Waldeyers环、胃肠道、鼻腔鼻窦部及皮肤。Yangetal.DiagnosticPathology2011,6:77结外NHL发病率逐年增加定义定义 流行病学流行病学相关机制相关机制临床表现临床表现诊断诊断 常规检查常规检查 影像影像病理特点分期病理特点分期预后评价预后评价治疗治疗概述乳腺的淋巴瘤包括：乳腺的淋巴瘤包括：v原发乳腺的淋巴瘤（原发乳腺的淋巴瘤（primary breast lymphoma PBLprimary breast lymphoma PBL）PBL指原发部位为乳腺的淋巴瘤，或在大部分病例中，乳腺是唯一的病灶部位的淋巴瘤v继发乳腺的淋巴瘤（继发乳腺的淋巴瘤（secondary breast lymphoma SBLsecondary breast lymphoma SBL）SBL是乳腺有受累，但主要表现其他部位的淋巴瘤有时区别有时区别PBL和和SBL是非常困难的是非常困难的1.Jennings WC BR,Ann Surg.2007;245:784-789概 述-定 义 概 述-定 义 19721972年年 Wiseman Wiseman 和和LiaoLiao首先定义首先定义PBLPBL的四项标准的四项标准11：病灶位于乳腺；既往无恶性淋巴瘤病史，诊断时不伴有同时存在的广泛播散的淋巴瘤病灶；诊断恶性淋巴瘤的病理标本来源于乳腺组织；与原发乳腺肿瘤同时存在的同侧腋下淋巴结可以累及 目前广泛接受这一标准 概 述-定 义 1Ann Surg.2007;245:784-789 14u中位发病年龄64岁（30-89）u绝大多数病人表现为单侧病变u占全部乳腺肿瘤的0.10.5%uNHL的1%u 结外淋巴瘤的0.852.2%u绝大多数患者为女性，男性仅占2%左右u5-20%表现在双侧，特别是妊娠期的患者0-20%u中位OS 8.0 年u中位PFS 5.5 年流 行 病 学 概概 述述 相关机制仍不清楚PBL的发病机理目前仍不清楚，但一些研究发现可能的原因如下：uDLBCLDLBCL的亚类型的亚类型：PBL中non-GCB亚型较GCB亚型的发病率高，但预后与GCB亚型无明显差异（来自2012年仍存活的102例样本）1.2.右图：原发乳腺的右图：原发乳腺的DLBCL(GCBDLBCL(GCB和和non-GCB)non-GCB)的生存比较的生存比较：A:PFS;B:OS1.LenzGNEnglJMed2008359:2313-23232.HansCPBlood2004103:275-283.概概 述述 相关机制仍不清楚u组织亲和力和组织亲和力和“归巢归巢”：很多报道显示PBL包括各种病理类型，复发后乳腺受累的比率为23%-62%3-4，国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）研究示42%节外淋巴瘤复发部位为乳腺5,反应淋巴瘤细胞对乳腺组织的选择性和“归巢”作用，可能与细胞受体及CXCL12或CXCL13作用轴相关u性激素相关性激素相关:PBL女性患者多见，男性PBL罕有报道，性别显著差异提示PBL可能与性激素有关，研究提示雌激素受体（ER）在B淋巴细胞上选择性表达，ER和ER的不同表达。在原发乳腺的HL和Burkitt 淋巴瘤中可检测ER的表达也提示PBL的发生于性激素有关。1.Jeanneret-SozziW.BMCCancer2008;8:86-92.2.LinYCTC.LeukLymphoma2009:50:918-924.3.NiitsuN.LeukRes200832:1837-1841.性激素相关性激素相关流行病学研究和体外研究显示该病与雌激素（ER）和孕激素（PR）相关一项关于11例PBL患者研究发现ER染色阳性率为 0/11 另一项研究显示2例PBL患者 ER染色阳性 所以PBL是否与ER表达相关仍不确定相关机制仍不清楚胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤 PBL的主要临床表现为乳腺无痛性肿块(25%左右会出现疼痛），多数患者因体检发现肿块或影像学检查发现肿块而就诊，可出现或不出现腋下淋巴结肿大不常见症状包括乳头内陷，乳头溢液，皮肤增厚水肿等类似炎症表现；PBL发生于一侧、二侧乳腺的机会基本相同，多数患者为早期孤立性病变，可伴有腋下淋巴结肿大（有报道，其发生率为29%）；约8%-31%患者可出现B组症状 临 床 表 现19大部分早期表现为可触及的乳腺肿块无痛 IPI评分大多数是低到中危组病灶在右侧乳腺的发生率是左侧的2倍左右乳腺钼靶照相可检测到13%临 床 表 现胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤病灶特点病灶特点：一般为单个结节的乳腺肿块，亦可在一侧乳腺同时发生多个结节；乳腺肿块一般质地中等，可活动，与皮肤无明显黏连；少数乳腺肿块呈现弥漫性肿大，需与炎性乳腺癌鉴别，可伴有同侧腋下淋巴结肿大。临 床 表 现胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤 临 床 表 现表1.104例原发乳腺淋巴瘤的临床特点分析弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的PBL的病理类型，具有DLBCL的特征，但也具有其自身的一些特点，比如疾病较容易在对侧乳腺和其他结外病变复发，这与睾丸淋巴瘤非常相似；PBL具有较高的中枢神经系统（CNS）累及及复发率，但在接受预防性鞘注化疗药物后，只有5%的患者会发生CNS复发；增殖指数Ki67较高黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）也是PBL的主要病理类型之一，淋巴细胞定植乳腺病变的特征性改变是淋巴细胞浸润乳腺上皮，但其与乳腺MALT淋巴瘤的关系上不明确；此外，PBL的病理类型包括滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，但其发生率低，较难总结其病理特征，T细胞PBL较为罕见。UesatoMBreastCancer.2005.12:154-158JaffeES.Hematology2006.317-322.胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤 病 理 特 点诊断诊断乳腺淋巴瘤的诊断主要是通过病理诊断，同时 结合影像学检查,病理诊断是最终诊断的金标准。胃胃 部部 淋淋 巴巴 瘤瘤乳腺淋巴瘤的病理表现：乳腺淋巴瘤的病理表现：A:乳腺淋巴瘤的IHC(*130);B:乳腺淋巴瘤中大量血管生成；C:乳腺淋巴瘤血管中可见大量淋巴细胞；D:乳腺淋巴瘤血管中淋巴细胞CD20+诊 断 -病 理uSCC lung vs.cervixu发生于眼、脑、睾丸的DLBCL u治疗为以蒽环类为基础的方案,预后与胃肠道DLBCL 相似(最常见结外部位的淋巴瘤)u5.5 年约有37%患者进展 16%在同侧或对侧乳腺 5%放生在 CNS 14%结外部位.以上的特征提示考虑PBL为一种独立亚型PBL 是否是一种独立亚型?诊 断 -影 像X X线检查：线检查：原发性乳腺淋巴瘤X线表现常显示类似良性病变的特征。大致可分为结节/肿块型和致密浸润型。但无论哪种类型一般均不具备乳腺癌典型X线征象如毛刺、钙化或漏斗征及皮肤凹陷征1。超声检查超声检查：BL超声可表现为类圆形，内部低回声，后方回声无减弱，部分边界模糊、中断，相邻淋巴结可融合。与乳腺癌鉴别点：BL肿块后方回声增高或无改变，而乳腺癌肿物后方常衰减或有声影，此为主要鉴别点。PET-CTPET-CT:PET-CT在检测BL的敏感性和特异性均接近100%，但肿物1cm时，有假阴性的可能。而在评价治疗反应方面具有一定价值，但因缺少大样本的研究，PET-CT在BL的应用价值不如HL和DLBCL肯定2。1.AsaiS.ClinImaging.2001,25(5):309-311.2.GinatDT.ActaRadiol.2010,17:1026-1030.诊 断 -影 像一位一位7474岁左乳腺原发大岁左乳腺原发大B B细胞淋巴瘤女患细胞淋巴瘤女患。a 钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b 超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；c PET/CT显示两个区域的等密度高代谢活性肿块影 诊 断 -影 像PET-CT在乳腺淋巴瘤的诊断和分期中具有一定价值一位一位4545岁患有左乳腺原发岁患有左乳腺原发B B细胞淋巴瘤女患细胞淋巴瘤女患。a 钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b 超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；c PET/CT显示等密度高代谢活性肿块影胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤-常规检查常规检查实验室检查实验室检查：血常规、HIV检测、肝肾功能检测、血清学检测、乳酸脱氢酶（LDH）检测；乙型肝炎和丙型肝炎的血清学检测影像学检查：影像学检查：增强CT扫描，胸、腹、盆腔的PET-CT扫描用以评估疾病的远处情况骨髓检查骨髓检查:所有患者均应该进行骨髓穿刺骨髓穿刺和活检活检中枢神经系统检查：中枢神经系统检查：头颅CT,脑脊液检查 常 规 检 查胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤-常规检查常规检查 分 期AnnArbor分期系统分期系统CotswoldCotswold修订修订（1989）I I 期期单个淋巴结区域（单个淋巴结区域（I I）或）或局灶性单个结外器官（局灶性单个结外器官（I IE E）受侵犯受侵犯IIII期期在膈肌同侧的两组或多组淋巴结受侵犯（在膈肌同侧的两组或多组淋巴结受侵犯（IIII）或局灶性单个结外器官）或局灶性单个结外器官及其区域淋巴结受侵犯，及其区域淋巴结受侵犯，伴或不伴横膈同侧其他淋巴结区域受侵犯伴或不伴横膈同侧其他淋巴结区域受侵犯（IIIIE E）注：受侵淋巴结区域数目应以角注的形式标明（如注：受侵淋巴结区域数目应以角注的形式标明（如II3II3）IIIIII期期横膈上下淋巴结区域同时受侵犯（横膈上下淋巴结区域同时受侵犯（IIIIII），可伴有局灶性相关结外器官），可伴有局灶性相关结外器官受侵犯（受侵犯（IIIIIIE E），脾受侵犯（），脾受侵犯（IIIsIIIs）,或两者皆有（或两者皆有（IIIIIIE+SE+S）IVIV期期弥漫性（多灶性）单个或多个结外器官受侵犯，伴或不伴相关淋巴结弥漫性（多灶性）单个或多个结外器官受侵犯，伴或不伴相关淋巴结受侵犯，或孤立性结外器官受侵犯伴远处（非区域性）淋巴结受侵犯。受侵犯，或孤立性结外器官受侵犯伴远处（非区域性）淋巴结受侵犯。全身症状分组：每组分为A/B两组，凡有以下症状者为B组，无以下症状为A组1）不明原因发热38度；2）盗汗；3）体重减轻10%结外器官是指除去淋巴结、脾脏、胸腺、扁桃体环、阑尾及Peyer淋巴结的器官和组织。胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤-常规检查常规检查 PBL 分 期 特 点Ann Arbor Ann Arbor 分期系统分期系统CotswoldCotswold修订（修订（19891989）uWiseman-Liao 定义PBL临床分期为IE期或IIE期，或“早期”，IE期和IIE期差别很大:IE期5年OS为78%-83%VS IIE期5年OS为20%-57%1u双侧PBL比较少见，但双侧PBL分期目前存在争议，至今关于PB-DLBCL研究报道中将双侧乳腺PBL分为IV期，而其他报道也有将其定位为IE期或II期2；u目前为了统一标准，根据双侧PBL的较差的预后，将其定为IV期31.ZhaoSClinLymphomaMyelomaLeuk2011；33-372.FukuharaSEurJHaematol2011;434-440.3.WongWWJSurgOncol2002;19-25.预 后 分层PBLPBL的预后评估是基于的预后评估是基于IPIIPI基础之上基础之上国际预后指数（国际预后指数（IPI）l年龄年龄60岁岁l血清血清LDH1*正常值正常值l一般状态评分一般状态评分2-4lIII期或期或IV期期l结外受累部位结外受累部位1个个经年龄调整的国际预后指数经年龄调整的国际预后指数（aaIPI）患者患者1*正常值正常值l一般状态评分一般状态评分2-4影响影响PBLPBL的预后因素：的预后因素：微血管密度越高，预后越差结外多发病变（MED）较结外单发病变（OED）预后差研究表明肿瘤直径4-5cm患者预后差其他不良预后包括：其他不良预后包括：Ann-Arbor分期IE体能状态差血清LDH水平（以上均包括在aaIPI内）目前新的分子预后指标在PBL中尚未深入开展 预 后 评 估左图：左图：3030例原发乳例原发乳腺腺DLBCLDLBCL的的5 5年年OSOS为为87%87%，和，和5 5年年PFSPFS为为77%77%NozomiNiitsu.LeukemaResearch.32(2008)1837-1841 预 后 评 估图图原发乳腺原发乳腺DLBCL和原发淋和原发淋巴结巴结DLBCL的的PFS和和OS比较比较均无明显差别均无明显差别Ho-YoungYhim.InternationalJournalofCancer.131(2012).235-243.治 疗乳腺淋巴瘤治疗的总体策略？A手术、放疗的地位？C依生物学标志设计治疗方案？EASCT一线巩固治疗的地位？R-CHOP以外的方案？以外的方案？B中枢系统预防治疗的作用？FD胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤-常规检查常规检查 治 疗-概 述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244 治治 疗疗-概概 述述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244初诊PB-DLBCL的治疗建议 治治 疗疗-概概 述述A.AvivAnnalsofOncology24.2236-2244续上图续上图胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤-常规检查常规检查 治 疗-化 疗大部分研究显示DLBCL,以蒽环类为基础的治疗，其中最常用CHOP方案能使PBL患者获益，甚至病灶局限的患者利妥昔单抗在利妥昔单抗在PB-DLBCL治疗中的作用？治疗中的作用？在一项初诊32例新诊断PB-DLBCL患者的前瞻性研究中比较加大剂量化疗与低计量组比较，无生存获益，但CNS无复发，相对于既往无利妥昔单抗治疗组的CNS复发率为11%1；最近一些数据也提示利妥昔单抗可以减低DLBCL的CNS复发，特别是早期，低危PB-DLBCL患者2总之，最近研究显示至少4周期以蒽环类为主的治疗，特别是IE期，利妥昔单抗并未明显改善PBL的预后，但是可能明显减低CNS的复发率31.AvilesA.Haematologica20071147-11482.VillaD.AnnOncol20101046-1052.3.SchmitzN.AnnOncol20121267-1273.TreatmentuCHOP是最常用的治疗方案(至少4个周期)u即使是局部病灶，系统的治疗仍然是有益的uAdding chemotherapy to surgery:I期:40.3%to 57.2%II期:分别是25%to 47%u利妥昔单抗对DFS和OS无影响 Aviles 2007报道32 例病人研究结果u可能会降低CNS 发生率(0%vs 11%)u因为样本量小，很难得到一个确切的结论u大量研究显示放射治疗（RT）有益,手术效果有限，limited surgery and chemo was in the pre Rituximab/pre-PET era 治 疗-化 疗胃部淋巴瘤胃部淋巴瘤-常规检查常规检查 治 疗-放 疗放疗在PB-DLBCL预后中起到积极的作用，特别对于无腋前线淋巴结侵犯的病人（IE期）1美罗华出现后，放疗对于DLBCL的治疗作用不确定2但放疗在PBL的治疗中仍值得推荐的，尤其联合免疫化学治疗局限PBL,但是我们目前仍不能提供合适的放射剂量和治疗范围31.PerskyDO.JClinOncol.2008.26:2258-2263.2.NgAK.JClinOncol.2007.25:757-759.3.dosSantosLV,BMCCancer2012,12:288.治 疗-手 术v外科手术仅用于诊断，务必力求最小创伤，仅行局部肿瘤切除术患者复发率高，所以外科不作为治疗模式考虑。v如果因为误诊为乳腺癌而行外科手术，仍需继续行系统的化疗。治 疗-中枢预防 治 疗-中枢预防 治 疗-中枢预防 治 疗-中枢预防是否是否PB-DLBCL需要需要CNS预防治疗？预防治疗？两项关于PB-DLBCL的临床研究报道显示CNS的复发率为11.5%-13.3%1；一项930例患者的大型研究显示大约5%-10%的PB-DLBCL患者出现CNS的复发，考虑PB-DLBCL在DLBCL发病率为3%-5%，我们介于PB-DLBCL的较高CNS复发率，推荐所有PB-DLBCL的患者行CNS的预防。仍有大量报道提示中枢预防治疗可能是无效的 2一些数据支持加用美罗华能够降低CNS的复发率1.SalzbergMPMJ.AtlantaGA2012.2.ParkYH.LeukLymphoma.2004;45:327-330.治 疗-中枢预防 治 疗-中枢预防 总 结v尽管PB-DLBCL有特殊的特征，但因其发病率低，不能归为一类特殊类型；vPB-DLBCL的预后与原发淋巴结的DLBCL相似vPB-DLBCL的标准治疗方案为以蒽环类为主的免疫化学治疗，也可以考虑放射治疗，尤其在IE期患者vPB-DLBCL患者具有CNS高的复发率，该类疾病需要中枢神经系统的预防1.RyanG,etal.;AnnOncol19;233-41;2008Feb2.AvivA,TadmorT,PolliackA;AnnOncol24;2236-44;2013Sep3.BiermanPJ,VillanuevaML,ArmitageJO;AnnOncol19;201-2;2008Feb4.HoseinPJ,etal.;BrJHaematol165;358-63;2014May5.LokeshKN,etal.;IndianJSurgOncol4;368-73;2013Dec 我我 们们 的的 工工 作作回顾性分析我院1992年9月-2006年5月收治的37例PBL患者的临床病理特征、治疗经过及预后因素，探讨更好的治疗模式。我我 们们 的的 工工 作作 临床特点：临床特点：37例均为女性中位年龄45岁（29-82岁）根据Ann Arbor分期标准：IE期16例，IIE期12例，IIIE和IVE期9例病理类型均为非霍奇金淋巴瘤，以DLBCL为主（26/37）治疗：详见表，化疗一般采用CHOP方案，4-6周期随访：中位随访时间36个月（1-120个月）我我 们们 的的 工工 作作综合治疗（局部手术或放疗+全身化疗）占78.2%，单纯手术5.4%，单纯化疗16.2%；手术手术+化疗化疗:21例，初治后19例CR,2例PD,5年生存38.1%,放疗放疗+化疗化疗：8例，7例CR,1例PR,5年生存37.5%以上两组无差异（P=0.20）单纯手术/化疗组8例生存较综合组比明显差（P=0.04）全组患者中位生存时间为53个月，3年总生存率为80%，5年总生存率为38%我我 们们 的的 工工 作作u结合Agustin Aviles等1的前瞻性临床试验及我院的病例分析，提示局部放疗联合全身化疗可能成为最好的治疗方式，而手术仅限于取病理。Aviles及我中心研究建议早期患者治疗方法为6周期CHOP方案，3-4周后行局部30Gy的放疗。（与国外的文献研究结果近似）u本文中分析患者预后与肿瘤分期、肿瘤大小有关，而与其原发部位、肿瘤大小无明显相关。u因本研究病例少、治疗不统一、缺少规范性，所以需大样本前瞻性研究。u因临床分期是影响预后因素，所以早发现，早治疗，是提高生存的关键。1AvilesA.Oncology,2005,69(3):256-260 我我 们们 的的 工工 作作19901990年年1 1月月-2010-2010年年1212月月2 2年中收治双原发乳腺淋巴瘤（年中收治双原发乳腺淋巴瘤（BPBLBPBL）与同）与同期收治乳腺淋巴瘤（期收治乳腺淋巴瘤（PBLPBL）临床病理特征比较）临床病理特征比较 我我 们们 的的 工工 作作BPBL中位生存时间为33个月，PBL的中位生存时间为60个月。许多学者认为化疗对中高度恶性PBL效果肯定，而对于低度恶性PBL效果存在争议，BPBL是中高度恶性,所以强调化疗的意义重大。预后预后：从中位生存时间可见，BPBL是PBL的预后不良因素。