1型糖尿病的治疗进展及未来.pdf

专家述评D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 4.0 3-0 3牜1型糖尿病的治疗进展及未来周晶,肖新华(中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院 内分泌科 国家卫生健康委内分泌重点实验室,北京 1 0 0 7 3 0)【摘要】近年来,1型糖尿病的治疗进入了新时代,各种新的治疗方式层出不穷,其中包括人工胰腺、新兴的药物疗法、干细胞疗法和人工智能等。本篇文章讨论了这些技术在糖尿病领域近5年的新进展,提出了未来发展的可能方向,为糖尿病的治疗提供新的思路与见解。【关键词】1型糖尿病;人工胰腺;干细胞;人工智能P r o g r e s s a n d f u t u r e i n t h e t r e a t m e n t o f t y p e 1 d i a b e t e s m e l l i t u sZ h o u J i n g,X i a o X i n h u a(K e y L a b o r a t o r y o f E n d o c r i n o l o g y,M i n i s t r y o f H e a l t h,D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y,P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o l l e g e H o s p i t a l,P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o l l e g e,C h i n e s e A c a d e m y o f M e d i c a l S c i e n c e s,B e i j i n g 1 0 0 7 3 0,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:X i a o X i n h u a,E-m a i l:x i a o x h 2 0 1 4v i p.1 6 3.c o m【A b s t r a c t】I n r e c e n t y e a r s,t h e t r e a t m e n t o f t y p e 1 d i a b e t e s m e l l i t u s h a s e n t e r e d a n e w e r a w i t h a v a r i e t y o f n e w t h e r a p e u t i c m o d a l i t i e s,i n c l u d i n g a r t i f i c i a l p a n c r e a s,e m e r g i n g d r u g t h e r a p y,s t e m c e l l t h e r a p y,a n d a r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c e.T h i s a r t i c l e d i s c u s s e d t h e n e w p r o g r e s s o f t e c h n o l o g y i n t h e f i e l d o f d i a b e t e s i n t h e p a s t f i v e y e a r s,p u t f o r w a r d t h e p o s s i b l e d i r e c t i o n o f t h e f u t u r e d e v e l o p m e n t a n d p r o v i d e d n e w i d e a s a n d i n s i g h t s f o r t h e t r e a t m e n t o f d i a b e t e s.【K e y w o r d s】T y p e 1 d i a b e t e s m e l l i t u s;A r t i f i c i a l p a n c r e a s;S t e m c e l l s;A r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c eF u n d P r o g r a m:N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a(8 2 1 7 0 8 5 4,8 1 8 7 0 5 7 9,8 1 8 7 0 5 4 5);B e i j i n g N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n(7 2 0 2 1 6 3);N a t i o n a l H i g h L e v e l H o s p i t a l C l i n i c a l R e s e a r c h F u n d i n g(2 0 2 2-P UMCH-C-0 1 9)1型 糖 尿 病(t y p e 1 d i a b e t e s m e l l i t u s,T 1 DM)是由于胰岛细胞破坏、胰岛素绝对缺乏引起的一种慢性代谢性疾病。尽管目前可以通过胰岛素注射来控制T 1 DM患者的血糖水平,但是由于饮食因素、身体活动的强度和持续时间等的影响,胰岛素量的不准确估计可能会引发短期和长期问题1。因此,寻找新的方法以控制患者血糖水平至关重要。随着科技的飞速发展,用于糖尿病治疗的新技术新方法也不断更新与改善,其中包括人工胰腺、新兴的药物疗法、干细胞疗法和人工智能等,本文讨论了近5年这些技术在T 1 DM领域的新进展,提出了未来发展的可能方向,为糖尿病的治疗提供新的思路与见解。1 人工胰腺人工胰腺又称闭环式胰岛素治疗系统,其主要由胰岛素泵、连续性血糖监测系统和自动输送胰岛素的算法构成,通过计算机算法来调整胰岛素的基础速率并给予纠正性推注剂量,从而最大限度地减少低血糖和高血糖发生。根据是否需要餐时人工干预,可分为混合闭环系统和全闭环系统。2 0 1 6年,美国监管部门批准了首款商用混合闭环系统M i n i M e d 6 7 0 G(美敦力)用于T 1 DM患者的治疗2。但是在实际应用中,由于连续血糖监测仪问题(例如校准)、警报和自动模式退出的频率较高等问题3,M i n i M e d 6 7 0 G系统的停用率很高。最近已开发出一种新的美敦力高级混合闭环系 统(a d v a n c e d H y b r i d c l o s e d-l o o p s y s t e m,9 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期基金 项 目:国 家 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目(8 2 1 7 0 8 5 4,8 1 8 7 0 5 7 9,8 1 8 7 0 5 4 5);北 京 市 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目(7 2 0 2 1 6 3);北京协和医院中央高水平医院临床科研专项重点培育项目(2 0 2 2-P UMCH-C-0 1 9)通信作者:肖新华 E-m a i l:x i a o x h 2 0 1 4v i p.1 6 3.c o m专家述评AHC L),警报频率和退出自动模式的频率大大低于M i n i M e d 6 7 0 G系统4。M r b等5在一项T 1 DM的青少年和年轻人(1 42 9岁)的临床试验中发现,与M i n i M e d 6 7 0 G系统相比,AHC L系统在白天的降糖幅度更大,而低血糖事件没有增加,并且超过1/3的输注为自动校正输注。P r a t i k等6比较了AHC L系统与每天多次注射胰岛素加间歇性扫描连续血糖监测(i n t e r m i t t e n t l y s c a n n e d c o n-t i n u o u s g l u c o s e m o n i t o r i n g,i s C GM)治疗,结果表明AHC L在血糖控制方面的益处显著超过了每日多次注射胰岛素+i s C GM组。尽管AHC L目前仍需要用户在餐前估计碳水化合物摄入量,但是M i n i M e d 7 8 0 G 系统通过预设的3种个性化固定碳水化合物量来进餐,能够使大多数青少年达到血糖的控制目标 糖化血红蛋白(g l y c o s y l a t e d h e-m o g l o b i n,H b A1 c)8岁2期T 1 DM患者的3期T 1 DM发作1 8,而R a m o s等1 9表明泰普利单抗对于延缓新发T 1 DM患者的细胞功能下降亦有显著作用。低剂量抗胸腺细胞球蛋白(a n t i t h y m o c y t e g l o b u l i n,AT G)通过靶向C D 4+T细胞以减 少细 胞 的 破 坏,在 最 近 一 项 针 对 新 发 T 1 DM的三臂试验中,单独使用AT G后能够减缓1 0 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期专家述评细胞功能的下降并降低H b A1 c水平至少1年2 0。通过 调 节 细 胞 因 子 如I L-2、肿 瘤 坏 死 因 子-(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-,T N F-)、I L-2 1等用于T 1 DM的治疗也在进一步探索中。低剂量I L-2选择性地激活和扩增调节性T细胞(r e g u l a t o r y T c e l l s,T r e g s),使 T r e g s/T 细胞平衡偏向改善调节2 1。抗T N F-抗体戈利木单抗(g o l i m u m a b)可改善新诊断的T 1 DM儿童和年轻人(62 1岁)中内源性胰岛素的产生和更少的外源性胰岛素使用2 2。尽管如此,需要明确的是由于T 1 DM存在异质性,对于儿童期早期诊断的T 1 DM患者,靶向特定的免疫细胞亚群的药物(如泰普利单抗)治疗反应 更 好;而 对 于 青 春 期 或 成 年 期 诊 断 的T 1 DM患者,GA D-氢氧化铝疗法可能更有效2 3。2.3 减少氧化应激的药物T 1 DM患者的促炎性细胞因子、缺氧和高血糖均可诱导细胞内质网应激反应,导致细胞功能障碍和凋亡。最近研究发现,维拉帕米下调硫氧还 蛋 白 相 互 作 用 蛋 白(t h i o r e d o x i n-i n t e r a c t i n g p r o t e i n s,T X N I P),促进胰岛中抗氧化和抗凋亡的基因表达2 4,从而有益于保留T 1 DM患者残存的 细胞。P g f等2 5开展了一项包括8 8例新诊断为T 1 DM的儿童和青少年的临床试验,结果发现维拉帕米组在诊断后5 2周测量的C肽水平比安慰剂组 高 出3 0%,并 且 几 乎 没 有 不 良 事 件。在T 1 DM患者中持续使用口服维拉帕米可能会在诊断后至少2年内延缓疾病进展并降低胰岛素需求,这与血清嗜铬粒蛋白水平以及促炎性细胞因子I L-2 1水平和T f h细胞标志物的正常化有关2 4。与免疫抑制剂相比,维拉帕米具有良好的安全性、每日1次口服给药和低成本特点,可以考虑对新诊断的T 1 DM患者开始维拉帕米治疗,但还需进一步的研究来确定C肽改善的持久性和最佳治疗时间。表1 新兴药物在1型糖尿病患者中的临床试验药物机制效果不良反应利拉鲁肽1 5-1 6增强细胞功能在胰岛素中加入利拉鲁肽可降低H b A1 c、体重和胰岛素需求低血糖和高血糖的风险略有增加,未观察到酮症酸中毒事件利拉鲁肽+I L-2 11 7增强细胞功能,调节免疫功能与安慰剂组相比,C肽浓度在第5 4周下降更小低血糖风险无增加,未观察到糖尿病酮症酸中毒事件泰普利单抗2 6靶向T细胞表面C D 3分子泰普利单抗可以逆转C肽水平的下降,更大比例的患者能够停用或使用非常低剂量的胰岛素与安慰剂组不良事件的比例相似,主要不良事件为皮疹A T G2 0靶向C D 4 T细胞A T G组1年 平 均 C肽 的 曲 线 下 面 积 显 著 更 高,H b A1 c显著降低A T G组均未发生严重感染,几乎无低血糖事件I L-22 1激活T r e g s与安慰剂组相比,血糖控制均无显著变化;与低应答者相比,7例T r e g s高应答者在1年内诱导C肽产生的维持效果有所改善无严重不良事件,非严重不良事件主要为注射部位反应戈利木单抗2 2靶向T N F-戈利木单抗组的胰岛素使用率低于安慰剂组,两组血糖均控制良好,H b A1 c水平无显著差异低血糖事件的平均次数无明显差异维拉帕米2 5下调T X N I P与安慰剂相比,维拉帕米在诊断后5 2周的C肽分泌水平更高维拉帕米组非严重不良事件更少,几乎无低血糖事件,无酮症酸中毒事件注:A T G,抗胸腺细胞球蛋白;H b A1 c,糖化血红蛋白;I L-2 1,白细胞介素2 1;T X N I P,硫氧还蛋白相互作用蛋白;T r e g s,调节性T细胞。3 干细胞疗法由于外源性注射胰岛素难以实现精确地控制T 1 DM患者的胰岛素水平,因此可以考虑使用新细胞替换丢失或受损的细胞以产生内源性胰岛素,这可以通过胰腺或胰岛移植实现。但是胰腺供体数量有限、在移植时容易受到缺氧和免疫介导的细胞凋亡的影响1 8,这些特点限制了胰腺和胰岛移植在T 1 DM患者中的广泛使用。最近,从人类干细胞来源生成的功能性胰岛细胞带来了希望。干细胞是能够自我更新的未分化细胞,几乎可以产生任何组织或器官。常用的干细胞类型包括胚胎干细胞(e m b r y o s t e m c e l l s,E S C),诱导多能干细胞(i n d u c e d p l u r i p o t e n t s t e m c e l l s,i P S C)和 间 充 质 干 细 胞(m e s e n c h y m a l s t e m c e l l s,M S C),其中E S C和i P S C均属于多能干细胞(p l u r i p o t e n t s t e m c e l l,P S C)。与胰腺移1 1 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期专家述评植相比,干细胞具有多分化潜能,其分化为胰岛细胞以分泌内源性胰岛素,从而维持患者的血糖水平,这种细胞替代疗法可能为T 1 DM提供功能性治愈。3.1 多能干细胞来源的胰岛细胞移植在干细胞(s t e m c e l l s,S C)分化为功能型胰岛细胞的过程中,可以在分化的不同阶段定时应用生长因子和小分子来模拟胚胎发育,驱动S C分化为胰腺 细胞1,2 6(图1)。在分化方案中不同时间点调节WNT信号可以改善胰岛细胞的选择与成熟。h P S C 衍生的表达C D 1 7 7的确定性内胚层细胞通过增加非典型WNT信号向胰腺谱系分化,而表达C D 2 7 5的细胞上调典型WNT信号转导并向肝脏谱系分化2 7。另外,有研究发现在内分泌诱导前1 h开始使用细胞骨架解聚剂 l a t r u n c u l i n A,能使其稳定的分化为胰腺祖细胞和功能性干细胞来源的细胞(s t e m-c e l l-d e r i v e d c e l l s,S C-细胞),从而将用于生成高功能S C-细胞的成簇形式简化为平面形式2 8。该方案比使用悬浮方案产生的S C-细胞表现出更好的葡萄糖刺激胰岛素分泌(g l u c o s e s t i m u l a t e s i n s u l i n s e c r e t i o n,G S I S),并且能更快地逆转小鼠的糖尿病。对于免疫排斥的问题,使用封装材料不失为一种有希望的治疗方法。目前常采用半透膜/胶囊来保护移植的细胞免受患者免疫系统的影响,并且允许 胰 岛 素 和 葡 萄 糖 的 扩 散。直 径 在3 0 04 0 0 m范围内的微胶囊已被用于封装同种异体胰岛。W a n j u n等2 9报道了一种耐用且安全的纳米纤维装置,该装置涂有薄而均匀藻酸盐水凝胶,用于封装胰岛和S C-细胞。该装置支持长期细胞植入,纠正具有人S C-细胞的重度联合免疫缺陷米色小鼠糖尿 病长达2 3 8 d。此外,J a m e s等3 0将P S C衍生胰腺内 胚层细胞(p a n c r e a t i c e n d o d e r m c e l l s,P E C-1)植 入V C-0 2封 装 装 置 植 入1 7例T 1 DM患者皮下,其中有6例在植入后6个月就显示C肽阳性。大多数报道的不良事件与手术植入或免疫抑制的不良反应有关,表明对S C-细胞进行封装安全性良好。此外,也可以通过基因工程的方法来克服免疫排斥的障碍。如使用基因工程来创建h P S C,删除其中大多数多态性人类白细胞抗原(h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e n,HL A),保留常见的HL A类等位基因HL A-A 2和较少的多态性HL A-E/F/G,从而降低NK细胞活性和T细胞介导的同种免疫反应3 1。3.2 间充质干细胞来源的胰岛细胞移植M S C是目前临床试验最常使用的细胞群。与P S C相比,M S C来源丰富且易于分离,具有多分化潜能、低免疫原性、较低的致瘤风险和较小的伦理问题。M S C因缺乏主要组织相 容性复合体(m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x,MHC)分子、C D 8 0、C D 8 6、C D 4 0和C D 4 0 L而几乎没有免疫原性,并 且 能 够 归 巢 受 损 的 胰 岛 和 局 部 淋 巴结3 2。M S C可以通过分化为细胞来增加胰岛的质量和细胞的存活率,通过旁分泌作用(产生I L-6、I L-1 0、T G F-等细胞因子)和细胞间接触作用抑制T细胞、NK细胞等发挥免疫功能,从而保护细胞3 3。在一项新诊断的T 1 DM患者M S C移植的/期临床试验中,2 1例患者被招募并随机分配接受M S C或 安慰剂。结 果 发 现M S C移 植 改 善 了H b A1 c水平,将血清中的细胞因子从促炎转变为抗炎,增加了T r e g s的数量,并且早期的移植更能改善H b A1 c和C肽水平,这表明自体M S C移植是安全有效的3 4。Wu等3 5对脐带M S C和自体骨髓单核细胞联合移植的T 1 DM患者进行了长达8年的随访,发现移植后患者慢性糖尿病并发症的发生率显著降低,并且未观察到恶性肿瘤的发生,这表明了联合移植后无需免疫治疗的长期安全性和益处。尽管如此,目前尚未有研究报道单独进行M S C移植后的安全性和有效性是否持续存在,M S C移植用于临床治疗T 1 DM还需进一步探索。综上所述,虽然当前一代S C胰岛可以分泌胰岛素以降低患者血糖水平,但是仍存在一些挑战。首先,使用当前分化方案生成的S C-细胞功能仍不如原代人细胞,它们的转录和染色质景观仍不成熟,未来还需优化S C-细胞分化方案并通过单细胞测序等多组学分析法对细胞的遗传学特征进一步进行鉴定。其次,在S C-细胞的胰岛移植后也会面临应激反应等造成的胰岛细胞损失,这可能通过调节移植环境(选择存活率高的1 2 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期专家述评移植部位)或基因改造来增强S C-细胞对应激源的抵抗力。在临床应用方面,P S C衍生的胰岛细胞可能会导致肿瘤的发生,这与i P S C组织起源和用于重编程、分化或移植的策略均有关联。因此,在移植前还需谨慎选择诱导策略并进行严格的检查3 6。图1 从i P S C s分化为S C-细胞的流程注:首先使用激活素A(a c t i v i n A,AA)和W n t激动剂(C H I R 9 9 0 2 1)诱导确定内胚层。接下来,使用K G F将确定内胚层细胞引导到原始肠管状态。通过T P P B和R A信号通路激活蛋白激酶C,同时用L D N 1 9 3 1 8 9抑制BMP信号转导,用S AN T 1抑制S HH信号转导产生胰腺祖细胞。在干细胞胰岛分化的后期阶段,通过R A、S ANT 1、A L K 5抑制剂(A L K 5 i),L a t A与T 3和X X I组合的混合物诱导内分泌细胞,最后通过ZM 4 4 7 4 3 9生成成熟的S C-细胞。A L K 5 i,A L K 5抑制剂;L a t A,激动蛋白聚合抑制剂;C H I R,W n t激动剂;K G F,角质形成细胞生长因子;R A,视黄酸;S AN T 1,平滑刺猬信号抑制剂;BMP,骨形态发生蛋白;L D N,BMP I型受体激酶抑制剂;T P P B,P K C激活剂;S HH,声波刺猬;T 3,甲状腺激素;X X I,-分泌酶抑制剂;ZM 4 4 7 4 3 9,极光激酶抑制剂。图片改编自文献 2 7。4 人工智能人工智能(a r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c e,A I)在糖尿病领域已有广泛的应用和探索,包括健康教育、自我管理和临床决策支持等。A I可以为患者提供个性化的教育。将A I应用于电子健康记录和家庭记录数据,产生数据可视化(如H b A1 c趋势),从而改善患者对自身健康的了解。A I可以运用于糖尿病患者的自我管理,包括血糖监测及自主范围内的胰岛素给药系统。基于算法的智能穿戴设备(如间歇性扫描或连续的血糖监测)被运用于血糖监测和血糖风险分析,从而避免了患者进行侵入性手指采血来监测血糖的有创性3 7。通过与胰岛素输送系统和算法接口,允许自主闭环胰岛素给药。通过A I优化闭环胰岛素治疗系统的算法,实现对胰岛素量的精确控制。A I可以辅助临床决策。N i m r i等3 8证明基于A I的 自 动 决 策 支 持 系 统(a r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c e-b a s e d d e c i s i o n s u p p o r t s y s t e m,A I-D S S)与医生指导的胰岛素剂量调整在控制血糖水平方面一样安全有效。T y l e r等3 9通过虚拟平台生成超过5 0 0 0 0个葡萄糖观测值来训练K最近邻决策支持系统(K-n e a r e s t n e i g h b o u r s d e c i s i o n s u p p o r t s y s t e m,KNN-D S S),用于识别高血糖或低血糖的原因,并从一组1 2条的潜在建议中进行胰岛素调整。该算法在真实世界的人类数据中验证时,与内分泌学家达成了6 7.9%的总体一致性,从而预防高血糖或低血糖所引起的危及生命的并发症4 0。尽管如此,A I仍存在一些挑战。不同国家和地区对患者数据的记录方式存在差异,会影响数据的可用性4 1;用于A I训练的数据集通常来自高收入国家的队列,降低了数据集的多样性;在大数据时代,实现个性化治疗的同时也存在着数据安全的问题。5 结论综上所述,这些新方法将会为糖尿病的治疗提供新的方向。人工胰腺系统可能成为新的标准疗法,尽管目前仍存在运动、进餐等对血糖调节的挑战,未来全闭环系统的应用有希望解决这些问题。G L P-1受体激动剂、泰普利单抗、维拉帕米等药物疗法可作为延缓T 1 DM发病的有效辅助治疗。干细胞疗法开发内源性细胞再生的策略可以提供功能性细胞的稳定恢复,但仍处于临床试验阶段,未来还需进一步探索。这些治疗方法可以结合A I加以不断改进,从而实现更好的治疗效1 3 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期专家述评果。最后,希望未来能够有更多T 1 DM相关的研究,不断提升对其异质性和预后标志物的理解,完善和发 展 治 疗 策 略 及 管 理 方 法,从 而 造 福 于T 1 DM患者。参考文献1HO G R E B E N J,I S HAHAK M,M I L LMAN J R.D e v e l-o p m e n t s i n s t e m c e l l-d e r i v e d i s l e t r e p l a c e m e n t t h e r a p y f o r t r e a t i n g t y p e 1 d i a b e t e sJ.C e l l s t e m c e l l,2 0 2 3,3 0(5):5 3 0-5 4 8.2S O P H I E T.C l o s e d-L o o p I n s u l i n D e l i v e r y S y s t e m s:P a s t,P r e s e n t,a n d F u t u r e D i r e c t i o n sJ.F r o n t E n d o c r i n o l,2 0 2 2,1 3:9 1 9 9 4 2.3ME S S E R L H,F O R L E N Z A G P,S HE R R J L,e t a l.O p-t i m i z i n g h y b r i d c l o s e d-l o o p t h e r a p y i n a d o l e s c e n t s a n d e m e r-g i n g a d u l t s u s i n g t h e M i n i M e d 6 7 0 G s y s t e mJ.D i a b e t e s c a r e,2 0 1 8,4 1(4):7 8 9-7 9 6.4MA T E J KO B,J U Z A A,K I E-W I L K B,e t a l.T r a n s i-t i o n i n g o f p e o p l e w i t h t y p e 1 d i a b e t e s f r o m m u l t i p l e d a i l y i n-j e c t i o n s a n d s e l f-m o n i t o r i n g o f b l o o d g l u c o s e d i r e c t l y t o M i n i M e d 7 8 0 G a d v a n c e d H y b r i d c l o s e d-L o o p s y s t e m:A t w o-c e n t e r,r a n d o m i z e d,c o n t r o l l e d s t u d yJ.D i a b e t e s c a r e,2 0 2 2,4 5(1 1):2 6 2 8-2 6 3 5.5B E R G E N S T A L RM,N I MR I R,B E C K RW,e t a l.A c o m p a r i s o n o f t w o h y b r i d c l o s e d-l o o p s y s t e m s i n a d o l e s c e n t s a n d y o u n g a d u l t s w i t h t y p e 1 d i a b e t e s(F L A I R):A m u l t i-c e n t r e,r a n d o m i s e d,c r o s s o v e r t r i a lJ.L a n c e t,2 0 2 1,3 9 7(1 0 2 7 0):2 0 8-2 1 9.6C HOUDHA R Y P,KO L A S S A R,K E UTHA G E W,e t a l.A d v a n c e d h y b r i d c l o s e d l o o p t h e r a p y v e r s u s c o n v e n t i o n-a l t r e a t m e n t i n a d u l t s w i t h t y p e 1 d i a b e t e s(A D A P T):A r a n d o m i s e d c o n t r o l l e d s t u d yJ.L a n c e t D i a b e t e s E n d o c r i-n o l,2 0 2 2,1 0(1 0):7 2 0-7 3 1.7GO R AN P,J UD I TH C,MAHE E N P,e t a l.S i m p l i f i e d m e a l a n n o u n c e m e n t v e r s u s p r e c i s e c a r b o h y d r a t e c o u n t i n g i n a d o l e s c e n t s w i t h t y p e 1 d i a b e t e s u s i n g t h e M i n i M e d 7 8 0 G a d v a n c e d H y b r i d c l o s e d l o o p s y s t e m:A r a n d o m i z e d c o n-t r o l l e d t r i a l c o m p a r i n g g l u c o s e c o n t r o lJ.D i a b e t e s C a r e,2 0 2 3,4 6(3):5 4 4-5 5 0.8B L AUW H,ONV L E E J A,K L AA S S E N M,e t a l.F u l l y c l o s e d l o o p g l u c o s e c o n t r o l w i t h a b i h o r m o n a l a r t i f i c i a l p a n-c r e a s i n a d u l t s w i t h t y p e 1 d i a b e t e s:A n o u t p a t i e n t,r a n-d o m i z e d,c r o s s o v e r t r i a lJ.D i a b e t e s C a r e,2 0 2 1,4 4(3):8 3 6-8 3 8.9T S OUKA S MA,MA J D P OUR D,YA L E J F,e t a l.A f u l l y a r t i f i c i a l p a n c r e a s v e r s u s a h y b r i d a r t i f i c i a l p a n c r e a s f o r t y p e 1 d i a b e t e s:A s i n g l e-c e n t r e,o p e n-l a b e l,r a n d o m i s e d c o n t r o l l e d,c r o s s o v e r,n o n-i n f e r i o r i t y t r i a lJ.L a n c e t D i g i t H e a l t h,2 0 2 1,3(1 1):e 7 2 3-e 7 3 2.1 0P H I L L I P M,N I MR I R,B E R G E N S T A L RM,e t a l.C o n s e n s u s r e c o mm e n d a t i o n s f o r t h e u s e o f a u t o m a t e d i n s u-l i n d e l i v e r y(A I D)t e c h n o l o g i e s i n c l i n i c a l p r a c t i c eJ.E n d o c r R e v,2 0 2 2,4 4(2):2 5 4-2 8 0.1 1MC V E AN J,F O R L E N Z A G P,B E C K RW,e t a l.E f f e c t o f t i g h t g l y c e m i c c o n t r o l o n p a n c r e a t i c b e t a c e l l f u n c t i o n i n n e w l y d i a g n o s e d p e d i a t r i c t y p e 1 d i a b e t e s:A r a n d o m i z e d c l i n i c a l t r i a lJ.J AMA,2 0 2 3,3 2 9(1 2):9 8 0-9 8 9.1 2W I L S ON LM,J A C O B S P G,R I D D E L L MC,e t a l.O p-p o r t u n i t i e s a n d c h a l l e n g e s i n c l o s e d-l o o p s y s t e m s i n t y p e 1 d i a b e t e sJ.L a n c e t D i a b e t e s E n d o c r i n o l,2 0 2 1,1 0(1):6-8.1 3VON S C HO L T E N B J,K R E I N E R F F,GOUGH S C L,e t a l.C u r r e n t a n d f u t u r e t h e r a p i e s f o r t y p e 1 d i a b e t e sJ.D i a b e t o l o g i a,2 0 2 1,6 4(5):1-1 2.1 4Z E YNA L OO E,S T ON E L D,D I K I C I E,e t a l.D e l i v e r y o f t h e r a p e u t i c a g e n t s a n d c e l l s t o p a n c r e a t i c i s l e t s:T o w a r d s a n e w e r a i n t h e t r e a t m e n t o f d i a b e t e sJ.M o l A s p e c t s M e d,2 0 2 2,8 3:1 0 1 0 6 3.1 5C HAN TA L M,B E R NA R D Z,UD D N J H,e t a l.E f f i-c a c y a n d s a f e t y o f l i r a g l u t i d e a d d e d t o i n s u l i n t r e a t m e n t i n t y p e 1 d i a b e t e s:T h e A D J UN C T ON E t r e a t-t o-t a r g e t r a n-d o m i z e d t r i a lJ.D i a b e t e s C a r e,2 0 1 6,3 9(1 0):1 7 0 2-1 7 1 0.1 6 AHR N B,H I R S C H I B,P I E B E R T R,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o f l i r a g l u t i d e a d d e d t o c a p p e d i n s u l i n t r e a t m e n t i n s u b j e c t s w