化药31类新药替米沙坦胶囊研究开发可行性论证报告.doc

化药3.1类新药替米沙坦胶囊研究开发可行性研究报告目 录第一章 项目目的和意义第二章 申报单位情况第三章 项目的技术可行性和成熟性分析9第四章 项目实施进度方案24第五章 投资估算与资金筹措25第六章 经济、社会效益分析26第一章 项目目的和意义1、项目概述本项目属于生物、医药领域2007年度重点支持方向的创新项目。本项目研制开发的“替米沙坦胶囊”属非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性的、难逆转的阻滞AT1受体，而对其它受体系统无影响，尤其是涉及心血管系统的受体，临床主要用于治疗原发性高血压。2002年11月完成了临床前各项研究，2003年7月经国家食品药品监督管理局批准同意进行临床试验研究，经中国人民解放军第四军医大学西京医院对24例受试者进行临床试验，结果表明：替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度为96.3%，两种制剂在人体内具有生物等效性，并无不良事件发生。本项目采用先进的工艺配方技术精制而成，经临床研究证明，能有效地提高药品在体内的溶出及生物利用度。所采用的先进工艺配方技术，经江西省科学技术情报研究所查新结果表明，属创新技术，不涉及侵权。本项目所用的各项原辅料及在生产过程中产生的废弃物均为无毒无害物，不会对环境造成污染。2、项目的社会经济意义高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危害因素，在大多数国家有高达15%-25%的成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。国内以往开发研究的高血压药物的治疗功效得到了临床医生及病人的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛、肢冷及低血糖恢复延迟；钙拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘；ACE抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压病人平时并没有明显的症状，因此这些药物的不良反应就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。血管紧张素（AT）II受体拮抗剂（沙坦类药物）是95年以后才上市的最新高血压治疗用药，此类药物上市后即受到了临床医生及广大病人的普遍肯定和接受，成为高血压治疗药物中的一支新的生力军。替米沙坦是同类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，具有明显优势。该类药物每日所需治疗费用相差很小，价格因素对临床用药几乎没有影响。国内以往开发研究的高血压药物的治疗功效得到了临床医生及病人的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛、肢冷及低血糖恢复延迟；钙拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘；ACE抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压病人平时并没有明显的症状，因此这些药物的不良反应就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。替米沙坦胶囊是血管紧张素（AT）II受体拮抗剂（沙坦类药物）中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，每天服用一次，每次一粒，能够在24小时内平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势，极具市场前景。我公司采用先进的工艺配方技术研究开发的替米沙坦胶囊，质量研究表明：连续三批的平均回收率为99.8%、RSD%为0.71；连续三批在光照4500lx、高温（40、60）及高湿（RH75%、RH92.5%）的条件下进行加速试验6个月质量稳定。体外试验表明替米沙坦胶囊能显著抑制血管紧张素II诱导的兔主动脉收缩，其离解常数为0.33nmol/L；人体生物利用度试验表明：替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度为96.3%,具有生物等效性。经文献和专利检索，没有相关报导，具有很大的优越性和创新性。替米沙坦为德国Boerhringer Ingelheim公司首先研制开发，与1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。今年来，使用最为广泛的高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，该两类药物占抗高血压药物市场的3/4以上。临床研究比较了替米沙坦与上述两类药物的疗效：、与钙拮抗剂比较：在一组185例中高度高血压病人中的研究显示，本品40mg-120mg与氨氯地平5或10mg疗效相似，比较平均24小时动态血压，本品可使血压降低18/11mmHg，氨氯地平则降低16/9mmHg，但在后期，本品对舒张压的降低作用更佳（P0.05）。、与ACEI比较：替米沙坦组（221例）74%病人和赖诺普利组（116例）72病人在4-12周内舒张压降至90mmHg以下，由此可知，替米沙坦不仅有效，而且更安全，更理想。、与其它沙坦类药物比较：随机双盲研究观察207例中高度高血压病人使用本品或氯沙坦钾，为期6周，结果与安慰剂比较，两药能显著降低24小时动态血压，但在降压后6小时，本品作用明显大于氯沙坦钾（P99%，主要分布在肝脏，其次为血液、肾上腺皮质和心脏，脑内极少。本品t1/2约24h。84%以原形，少量为代谢物从粪便与尿中排泄，前者占98%，约5天后全部排出体外。3、毒理学3.1、急性毒理：大鼠口服给替米沙坦2000mg/kg，没有动物死亡，未发现临床中毒症状，尸检时未发现肉眼可见的损害；静脉注射时LD50为150-200mg/kg(雄性)和200-250mg/kg(雌性)；狗口服替米沙坦的近似中位致死量（ALD50）高于2000mg/kg。3.2、长期毒理：大鼠灌胃给药剂量500mg/kg/day，连续26周导致9只动物死亡（共20只），死因主要为胃肠道损害。雄性大鼠在灌胃给药4mg/kg/day、饮食中给药15 mg/kg/day、静脉注射20 mg/kg/day、可观察到剂量相关性体重增加量下降和进食量下降，雌性大鼠只在500mg/kg/day连续26周可观察到剂量相关性体重增加量下降和进食量下降。口服50mg/kg/day、静脉注射20 mg/kg/day可观察到轻到中度贫血、凝血时间下降和BUN、肌酸、醛固酮升高；口服4mg/kg/day及以上剂量26周和静脉注射20mg/kg/day4周可见肾脏重量升高（但在104周100mg/kg/day时出现下降）；在某些试验中出现药物相关性的、非剂量依赖性的肝脏和胸腺重量下降，但在高剂量组动物经过恢复期后，其器官重量与对照组无区别。肉眼观察所见的主要的药物相关性的损害为胃黏膜溃疡和糜烂，微观检查可见胃肠道溃疡、感染和纤维化，肾脏病理改变主要为JGA上皮细胞增生/肥大，JGA溃疡、糜烂和肥大都是可逆的。狗口服和静脉注射均未出现死亡，所有剂量组动物都出现了呕吐但其频率无剂量相关性，雌性犬口服50mg/kg/day及以上、静脉注射5mg/kg/day及以上剂量时可见剂量依赖性体重下降；10mg/kg/day连续给药1月可见轻到中度贫血、JGA增生/肥大、BUN、肌酸和镁离子浓度增加，JGA增生似乎是可逆的（因为经过6周恢复期后未见此现象）；仅在52周试验的5mg/kg/day剂量组出现药物相关性的、非剂量依赖的心脏重量下降；口服4周160mg/kg/day和52周50mg/kg/day及以上时出现与药物有关肾小管损害/萎缩；口服40mg/kg/day及以上剂量连续给药4周时出现了胃和/或十二指肠糜烂和溃疡，并拌有轻到中度白血球计数增加，停药后很快恢复，静脉注射50mg/kg/day连续4周未出现此现象。4、临床评价及不良反应服用本品后血浆中血管紧张素浓度和肾素活性的增加呈剂量依赖性，健康受试者服用80mg时不影响血浆醛固酮水平。高血压患者多剂量服用本品后，对电解质和代谢功能（胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL、葡萄糖、尿酸等）无明显影响。若干安慰剂对照的临床试验已经表明，首次服用本品即可出现降压作用，最大降压作用是在服药的第4周开始，停药1周内血压逐渐恢复到治疗前水平。对于期和期（轻度和中度）高血压患者的治疗目的，是使卧位舒张压不超过90mmHg或下降至少10mmHg。对于糖尿病或肾功能不全患者，使血压下降到130/85mmHg即可。对于收缩压高达179mmHg的分离型高血压患者，降压20mmHg即可，若收缩压高于180mmHg，则应使其降至160mmHg以下。对于期和（重度）高血压患者，在调整剂量初期应每周检查两次，在治疗的第一个月内应使卧位血压逐步降至96-100mmHg,降压节奏不宜过快。本品毒性的早期症状是低血压和心动过速，对于有低血压危险因素（充血性心力衰竭、高剂量利尿剂或正在利尿治疗、透析或严重血容量不足）的高血压患者，应注意其眩晕、头晕目眩、晕厥、体位性症状等低血压表现。如果出现发烧、淋巴结肿大、喉痛等症状，立即检查细胞计数，还应指导患者在感觉呼吸或吞咽困难和面部、口唇、舌、声门、喉头、肢端等部位肿胀时，应立即报告医师。通过对3700多名（包括1900例治疗6个月以上，至少1300例治疗1年以上）的患者的考察表明，本品的不良反应轻微且呈一过性，一般不需要停药，常见的不良反应包括上呼吸道感染（7%）、背痛（3%）、鼻窦炎（3%）、腹泻（3%）、嗜睡、头晕目眩和过敏反应。下列不良反应的发生率与安慰剂相当（发生率为1%左右）：流感样症状、消化不良、肌痛、尿路感染、腹痛、头痛、眩晕、乏力等。总之，替米沙坦是一长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，适用于对其它降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者。（）、临床研究采用标准3制剂，3周期的三重3x3拉丁方式自身对照试验设计，以24例男性健康志愿受试者，单剂量口服山东省平原制药厂研制的替米沙坦片（受试品A）或我公司研制的替米沙坦胶囊（受试品B），并与市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片（参比品R）进行人体相对生物等效性比较研究。以高效液相色谱法（HPLC）测定健康志愿受试者服药后48小时内血浆中替米沙坦浓度,以3P97和ndst21w软件计算替米沙坦药动学参数并将数据作统计学处理。结果表明：替米沙坦受试品A、替米沙坦受试品B和替米沙坦参比品R的主要药动学参数：达峰时间Tmax（实测值）依次分别为0.94正负0.27h、0.96正负0.29h和0.96正负0.26h，峰值血浆浓度Cmax（实测值）依次分别为436.0正负188.1 ng/ml、441.2正负188.6 ng/ml和456.7正负197.0ng/ml，药时曲线下面积AUC（0-48h）依次分别为2624.3正负1167.7、2761.8正负1343.2和2853.2正负1278.0gh/ml。Cmax 和Tmax取实测值，Cmax和AUC经对数转换后，将替米沙坦受试品A和受试品B的Cmax和AUC分别与替米沙坦参比品R的Cmax和AUC作配对双单侧t检验统计处理，将两种替米沙坦受试品Tmax的实测值分别与参比品Tmax的实测值采用非参数Kruskall-Wallis法统计处理，结果表明：两种替米沙坦受试品的各主要药动学参数与参比品的各主要药动学参数间均无统计学差异（P0.05），山东省平原制药厂研制的替米沙坦片（受试品A）和我公司研制的替米沙坦胶囊（受试品B）对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度分别为93.1% 和96.3%，三种替米沙坦制剂在人体内具有生物等效性。（）、项目技术路线（）、在2000年国内还没有替米沙坦胶囊这个品种，国外也仅有替米沙坦片上市。属国内领先技术。作为胶囊剂型进行研究，在工艺配方技术上是个创新。（8）、项目实施基础条件1、药学专业技术人才：公司拥有研发人员10人，生产质量技术人员有32人，其中执业药师5人，均为大专以上学历，具有多年的药品研发、生产和质量管理经验，人员保持相对的稳定，能过保证项目的顺利实施。2、资金投入：目前已完成申报前的各项研究工作，已申报到国家食品药品监督管理局注册司待审批，预计今年年底可取得批准文号。目前为止已投入资金达300万。3、技术装备：按照质量标准要求编制了详细的工艺流程（含有各工序的工艺技术控制点及工艺技术指标）和完整的检验操作规程及检验操作规程和原、辅、包装材料的内控质量标准，中间体的内控质量标准及成品的内控质量标准。4、符合GMP要求的生产厂房设施、生产设备及检验仪器，水电气完全能够满足生产的要求。5、具有完善的采购供应体系、严格的质量管理体系及符合GMP要求的胶囊剂生产线及生产设备和仓贮条件。6、拥有一套健全的管理制度。（二）项目创新点1、剂型的创新：本项目的剂型在当时立项时国内还没有胶囊剂，国外也仅有替米沙坦片上市，作为胶囊剂开发研究属填补国内空白。2、技术的创新：采用替米沙坦与碱性物质成盐后提高其在体内的溶出及生物利用度，经人体生物利用度试验表明：替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度为96.3%，具有生物等效性。3、组方的创新：采用替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇、12%聚维酮K30、硬脂酸镁的有效组合，经江西省科学技术情报研究所查新，这种组方为国内先进组方，具有一定的创新性。（三）本项目国内外发展现状国内、外有关该品研究现状及生产、使用情况替米沙坦为德国Boehringer Ingelheim公司首先研制开发，于1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市。2000年2月在英国上市，剂型为白色素片，有40mg和80mg两种规格。本品口服后吸收迅速，30分钟至1小时内达血浆峰值，消除t1/2为24小时，可一日一次使用，适应症为单独或与其它抗高血压药物联合用于原发性高血压的治疗；成人推荐剂量为40mg，一日一次，通常治疗4-8周后可达到最大降压效果。临床研究近年来，使用最为广泛的高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，该两类药物占抗高血压药物市场的3/4以上。临床研究比较了替米沙坦与上述两类药物的疗效。（1）与钙拮抗剂比较在一组185例中度高血压病人中的研究显示，本品40-120mg与氨氯地平5或10mg疗效相似，比较平均24小时动态血压，本品可使血压降低18/11mmHg，氨氯地平则降低16/9mmHg，但在后期，本品对舒张压的降低作用更佳（P0.05）。（2）与ACEI比较随机双盲对照研究中，替米沙坦组221例，一日40-160mg，赖诺普利组116例，一日10-40mg，疗程1年。结果，两组疗效相近，替米沙坦组74%病人和赖诺普利组72%病人在4-12周内舒张压降至90mmHg以下，分别使用本品40mg和赖诺普利10mg，则各有45%和43%病人血压得到控制。与ACE抑制剂相比，沙坦类药物不仅有效，而且更安全，更理想。（3）与其它沙坦类药物比较随机双盲研究观察207例轻中度高血压病人使用本品一日40或80mg，或氯沙坦钾一日50mg的疗效，为期6周，结果与安慰剂组相比，两药能显著降低24小时动态血压，但在降压后6小时，本品作用明显大于氯沙坦钾（P0.05）。不良反应替米沙坦一日20-160mg的不良反应总发生率与安慰剂相似，其最常见不良反应如上呼吸道感染（7%）、晕眩（5%）、背疼（3%）、窦炎（3%）、腹泻（3%）等的发生率亦与安慰剂组相似（分别为6%，6%，1%，3%和2%）。替米沙坦所致咳嗽的发生率（15.6%）稍高于安慰剂，但明显低于赖诺普利（60%）。沙坦类药物一上市，短短几年已经得到临床医生和病人的普遍肯定，销售额迅速上升，氯沙坦自1997年来一直处于美国处方药销售额前200位之列，且到1999年约升至前70位，缬沙坦（1998）和厄贝沙坦（1999）也先后进入前200位。目前，在我国上市并投入临床使用的这类药物有两个，一个是由杭州默沙东制药有限公司进口分装的氯沙坦片剂，商品名为科素亚，1998年7月正式上市。另一个是由北京诺华制药有限公司进口分装的缬沙坦（valsartan），商品名代文，1998年8月上市。科素亚上市后，1999年全国销售额即达到人民币5132万元，2000年1-6月份科素亚在入网的14个城市代表医院的销售额即达到553万元人民币，推测2000年全年在14个城市销售额最少也可达到1106万元人民币，全国的销售额估计约为1亿人民币，2000年较1999年增长率为97%。（四）项目技术成熟性本项目连续进行了三批的中试，经江西省药品检验所检测，各项指标均符合标准要求，说明本项目技术已经成熟。（五）项目产品市场调查与竞争能力预测行业及市场概述：高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危害因素，在大多数国家有高达15%-25%的成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。国内以往开发研究的高血压药物的治疗功效得到了临床医生及病人的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛、肢冷及低血糖恢复延迟；钙拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘；ACE抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压病人平时并没有明显的症状，因此这些药物的不良反应就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。替米沙坦胶囊是血管紧张素（AT）II受体拮抗剂（沙坦类药物）中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，每天服用一次，每次一粒，能够在24小时内平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势，极具市场前景。我公司采用先进的工艺配方技术研究开发的替米沙坦胶囊，质量研究表明：连续三批的平均回收率为99.8%、RSD%为0.71；连续三批在光照4500lx、高温（40、60）及高湿（RH75%、RH92.5%）的条件下进行加速试验6个月质量稳定。体外试验表明替米沙坦胶囊能显著抑制血管紧张素II诱导的兔主动脉收缩，其离解常数为0.33nmol/L；人体生物利用度试验表明：替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度为96.3%,具有生物等效性。经文献和专利检索，没有相关报导，具有很大的优越性和创新性。替米沙坦为德国Boerhringer Ingelheim公司首先研制开发，与1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。今年来，使用最为广泛的高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，该两类药物占抗高血压药物市场的3/4以上。临床研究比较了替米沙坦与上述两类药物的疗效：1、与钙拮抗剂比较：在一组185例中高度高血压病人中的研究显示，本品40mg-120mg与氨氯地平5或10mg疗效相似，比较平均24小时动态血压，本品可使血压降低18/11mmHg，氨氯地平则降低16/9mmHg，但在后期，本品对舒张压的降低作用更佳（P0.05）。2、与ACEI比较：替米沙坦组（221例）74%病人和赖诺普利组（116例）72病人在4-12周内舒张压降至90mmHg以下，由此可知，替米沙坦不仅有效，而且更安全，更理想。3、与其它沙坦类药物比较：随机双盲研究观察207例中高度高血压病人使用本品或氯沙坦钾，为期6周，结果与安慰剂比较，两药能显著降低24小时动态血压，但在降压后6小时，本品作用明显大于氯沙坦钾（P0.05）。沙坦类药物上市后短短几年已经得到临床医生和病人的普遍肯定，销售额迅速上升，氯沙坦至1999年处于美国销售额前70位，缬沙坦（1998）和厄贝沙坦（1999）也先后进入了前200位。国内杭州默沙东制药有限公司生产的绿沙坦片上市后年销售额已超2000万元人民币。经市场预测表明：全国沙坦类高血压药物销售额超亿元人民币，而我公司研究开发的替米沙坦胶囊与在国内上市的氯沙坦片和缬沙坦片相比具有生物利用度高、半衰期长等优点，而且在治疗费用方面，三者不是很明显，因此，替米沙坦胶囊上市后预期会取得较好的成绩。项目的市场需求程度：我国高血压流行病抽样调查最早的一次是1958年，但那时候标准方法不统一，所以没有留下一个非常准确的记录。第二次是19791989年，当时查了全国400万人口，除了台湾地区以外全查到了，查出来的高血压的患病率达到910左右。第三次是1991年，高血压患病率已经增长到1314。最近的一次是2002年，18岁以上的已经达到了18.8。结果显示，高血压的发病率已经日趋年轻化了。这样看来，疾病的发生和经济的转型关系很密切，这是一个突出的问题。目前，我们国家的人口已经超过了13亿，而且老龄人口已经超过1.4亿，随着老龄化城市发展的跟进，高血压的发病率势必也会随之增长。据不完全资料统计，我国目前有高血压患者1.6亿、血脂异常人群1.6亿、糖尿病患者2000万、肥胖人口6000万、烟民3.3亿、被动吸烟者9亿，全国平均每15秒钟就有一个人被心脑血管病夺去生命，每22秒钟就有一个人因此失去工作能力，许多人因此“脱贫三五年，一病回从前”，我国政府为此每年耗费近3000亿元人民币。心血管疾病的流行，在一定程度上已经影响了我国经济发展、社会稳定和小康社会目标的实现。本项目产品比目前使用较为广泛的且占市场约3/4份额的钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂更具优越性，加之本项目产品在沙坦类产品中也具先进性，相信随着人们对替米沙坦胶囊的不断了解，预测替米沙坦胶囊的销售额将会远远超过其它高血压产品。据不完全统计，目前我国高血压患者约有1.6亿人，我公司本项目产品按拥有人数中的1%计算，将拥有160万人，按18.7元/盒计，每盒7粒。每人每盒7天用量，使用1-2个月，约需1亿粒左右，约创造价值约1.8亿元。第四章项目实施进度方案起止年月主要工作2006年9月起至2006年11月止添置设备、检测仪器及厂房改建2006年12月起至2007年1月止中试2007年2月起试生产及产品宣传2007年4月起采购大量原材料及批量生产第五章投资估算与资金筹措1、投资估算：570万2、资金筹措：自筹420万，借贷150万3、资金使用计划：固定资产120万元，流动资金450万元（含研发费用）第六章经济、社会效益分析1、市场前景本项目预计2006年8月可取得批文，2007年1月投产，我公司拥有宠大的销售队伍，销售网络遍布全国大中城市，预计2009年可达产，公司现就项目品种的推广进行了周密的市场策划，预计2009年可达产，达产产量可达到8000万粒。年新增销售收入2136万元，年新增利润561万元，上交税金723万元。2、产品单位售价与盈利预测本项目的盈利将通过合理的价格、先进的技术和优质的市场服务等来实现，据不完全资料统计，我国目前有高血压患者1.6亿，我公司产品按拥有人数中的1%，即人数160万，按每盒零售价18.7元/盒计，7天的用量，通常用药1-2个月后，临床考虑改换药，即可创造价值约1.8亿元，按10%的利润计算，创利约为：1800万元。且产品在技术上及其自身的优势，获利应该具有持久性。3、社会效益分析替米沙坦胶囊是血管紧张素（AT）II受体拮抗剂中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，能24小时平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势，是广大高血压患者的福音。替米沙坦胶囊每盒装7粒，单价为18.7元，在抗高血压药物中价位适中，不会给患者带来经济顾虑。产业化后，公司将解决百号下岗工人的工作问题，同时也能上缴一定数额的税金，增加当地的不少财政收入，公司也能获得一定的利益。本项目的生产原材料无毒害性，其生产