炎症靶点进展.ppt

由国家食品药品监管局药品审评由国家食品药品监管局药品审评中心主办的药品技术审评研讨会主题中心主办的药品技术审评研讨会主题“分析我国药物自主创新的形势分析我国药物自主创新的形势与现状，探讨创新性药物研发与评价与现状，探讨创新性药物研发与评价的策略的策略”。国国 内内 形形 势势1会会 议议 目目 的的 面对我国药物自主创新的形势，探面对我国药物自主创新的形势，探索如何建立适合我国药物自主创新研究索如何建立适合我国药物自主创新研究与评价的体系，明确现时期的现状、挑与评价的体系，明确现时期的现状、挑战和对策。正确引领我国创新药物研发战和对策。正确引领我国创新药物研发的方向，推动药物自主创新。的方向，推动药物自主创新。2关于中药新药的研发关于中药新药的研发中药经过了几千年的实践检验，为什么中药新药还需要进行严中药经过了几千年的实践检验，为什么中药新药还需要进行严格的临床试验？格的临床试验？一是工业化生产以后，一是工业化生产以后，使用人群扩大使用人群扩大，使用者除了掌握中医理，使用者除了掌握中医理论的中医医生以外，大量西医甚至患者都在使用，具有了论的中医医生以外，大量西医甚至患者都在使用，具有了群体群体化用药化用药特点，这就要求对于大规模用药以后的有效性和安全性特点，这就要求对于大规模用药以后的有效性和安全性有一个客观的评价，而不是仅凭借处方按照中医理论用药就行。有一个客观的评价，而不是仅凭借处方按照中医理论用药就行。二是目前开发的新药多采用了二是目前开发的新药多采用了现代工艺现代工艺，多以从中药提取的有，多以从中药提取的有效部位、有效成分制成制剂，中医理论对其应用的指导作用较效部位、有效成分制成制剂，中医理论对其应用的指导作用较小，需要按药物研究的一般原则进行研究。小，需要按药物研究的一般原则进行研究。三是因为目前开发的药物很多是以三是因为目前开发的药物很多是以现代医学的疾病现代医学的疾病为研究对象，为研究对象，而中医对这些疾病的认识还需要严格的临床试验来检验。而中医对这些疾病的认识还需要严格的临床试验来检验。3现代中药研发过程中存在的明显不足现代中药研发过程中存在的明显不足由于不能确定分子靶点，许多中药的研发无法遵循现代新药由于不能确定分子靶点，许多中药的研发无法遵循现代新药发明从先导发现、先导优化到备选药物的主要历程，系统构效发明从先导发现、先导优化到备选药物的主要历程，系统构效关系的研究也几乎不可能进行，因此不能评价先导系列对靶点关系的研究也几乎不可能进行，因此不能评价先导系列对靶点的亲和性和选择性，无法保证让最优秀的化学实体进入临床研的亲和性和选择性，无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国究。这也是大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。外上市新药的主要原因。由于现代中药缺乏系统的临床前由于现代中药缺乏系统的临床前ADME（吸收、分布、代谢、吸收、分布、代谢、清除）研究，大多二类口服中药在基本的生物利用度都不清楚清除）研究，大多二类口服中药在基本的生物利用度都不清楚的情况下就进入临床研究，导致现代中药临床表现不稳定。的情况下就进入临床研究，导致现代中药临床表现不稳定。4现代中药研发必须明确分子靶点现代中药研发必须明确分子靶点一个新靶点的提出及其临床价值，只有在期临床结束后才能下初步结论。近年来，采用分子生物学技术产生的新药靶点如雨后春笋，但临床淘汰率极高，这也是靶点依赖性药物的缺点。而采取逆向思维，从临床有效的中药中寻找新的药物靶点的成功率较高。也可从相近治疗领域中已知的分子靶点中鉴定现代中药主要的作用靶点，从细胞-分子-基因水平三个层面确认药物的直接作用靶点。在靶点鉴定无误的前提下，细胞生物学方法和生物化学方法都可以作为优化产物的评价方法。由于被评价的分子骨架基本相同，体外评价因可量化、干扰因素少而较体内评价更有优势来反映未来临床的表现。5抗炎药物分子靶点的抗炎药物分子靶点的研究进展研究进展678炎炎 症症 介介 质质 炎症反应除与致炎因子直接作用外，还炎症反应除与致炎因子直接作用外，还与一系列内源性化学因子有关。它们由细胞与一系列内源性化学因子有关。它们由细胞合成释放或体液中血浆蛋白酶产生，在炎症合成释放或体液中血浆蛋白酶产生，在炎症发生发展过程中起介导作用，是炎症反应的发生发展过程中起介导作用，是炎症反应的主要分子机制。主要分子机制。炎症介质炎症介质(inflammatory mediator)的的释放及调控机制是炎症研究的重大课题，也释放及调控机制是炎症研究的重大课题，也是抗炎药物设计的主要靶点。是抗炎药物设计的主要靶点。9炎症介质通常具备以下条件：炎症介质通常具备以下条件：用适当浓度介质可在相关组织引起相似的用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应；炎症反应；炎症时介质能从组织中释放；炎症时介质能从组织中释放；炎症炎症组织中存在该介质生成的酶，当介质增加时有酶活组织中存在该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强；性增强；体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制；机制；用药理学方法改变介质的合成、储存、释用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可影响炎症过程；放或代谢时可影响炎症过程；该介质过多或缺乏该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响；对炎症反应有可预见的影响；能证明在靶细胞上能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应。反应。10炎症介质的特点炎症介质的特点一、不同介质系统相互之间有密切关系；二、所有介质均处于灵敏的调控和平衡体系中，对炎症介质的过度抑制往往会导致药物产生相应的副作用。11Radboud大学大学Nijmegen医医疗中心的中心的Marcel Flendrie等人等人调查了了289名名风湿性关湿性关节炎患者，炎患者，这些患者分些患者分别接受接受Remicade（商品名商品名为infliximab）、）、Humira（又名又名adalimumab）、）、Enbrel（又名又名etanercept）和一种和一种试验性性药物物lenercept治治疗，上，上述四种述四种药物都是物都是TNF-抑制抑制剂。在本研究中，。在本研究中，还设立了立了289名名对照照组风湿性关湿性关节炎患者，未接受炎患者，未接受TNF-抑制抑制剂治治疗。研究人。研究人员在在关关节炎研究与治炎研究与治疗杂志志上上报告告说，在平均，在平均2.3年的随年的随访期期间，治，治疗组中有中有72名患者名患者发生了皮肤生了皮肤问题，而在，而在对照照组中只有中只有37名患者出名患者出现皮肤皮肤问题。12一系列协助进行抗原抗体一系列协助进行抗原抗体免疫反应的血清蛋白免疫反应的血清蛋白13（一）组胺（一）组胺（histamine）是最早发现的一种炎症介质，分子量是最早发现的一种炎症介质，分子量111，由左旋组氨酸脱羧后生成。组胺生成后储存于由左旋组氨酸脱羧后生成。组胺生成后储存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。组胺在颗肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。组胺在颗粒中以肝素结合的形式存在，当通过脱颗粒作粒中以肝素结合的形式存在，当通过脱颗粒作用释放到细胞外时，组胺与肝素分离，发挥活用释放到细胞外时，组胺与肝素分离，发挥活性作用。性作用。14组胺通过以下组胺通过以下3种靶细胞受体种靶细胞受体H1、H2和和H3发挥生理作用发挥生理作用受体组织活性及效应H1（治疗过敏反应的抗组胺药物）后微静脉通透性增加，平滑肌收缩，肺血管收缩，细胞内cGMP水平升高，粘液分泌增加，白细胞化学激活作用，肺部前列腺素的产生。H2（可被西莫替丁和雷尼替丁阻断）促进胃酸分泌，促进粘液分泌，提高细胞内cAMP水平，白细胞化学激活作用，诱导T细胞抑制。H3抑制组胺释放，抑制组胺合成。15组胺在炎症中的主要作用：组胺在炎症中的主要作用：（1）舒血管活性：可引起微动脉舒张，使毛细血管前阻）舒血管活性：可引起微动脉舒张，使毛细血管前阻力降低；使毛细血管后微静脉的通透性增强，血中大分子物力降低；使毛细血管后微静脉的通透性增强，血中大分子物质渗出；导致局部充血水肿，严重时发生休克。质渗出；导致局部充血水肿，严重时发生休克。（2）非血管平滑肌收缩：可使多种组织的平滑肌收缩，）非血管平滑肌收缩：可使多种组织的平滑肌收缩，支气管平滑肌对组胺尤为敏感，实验动物可因支气管痉挛而支气管平滑肌对组胺尤为敏感，实验动物可因支气管痉挛而致死，这是引起支气管哮喘的主要机制。致死，这是引起支气管哮喘的主要机制。（3）腺体分泌增加：能引起胃酸大量分泌，其机制是与）腺体分泌增加：能引起胃酸大量分泌，其机制是与H2受体结合激活了腺苷酸环化酶，使细胞内受体结合激活了腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，水平升高，因其胃壁细胞分泌增加。因其胃壁细胞分泌增加。（4）致痒作用致痒作用：刺激神经末梢可引起皮肤发线和瘙痒，：刺激神经末梢可引起皮肤发线和瘙痒，这是过敏反应常见的症状。这是过敏反应常见的症状。16抗组胺药物的临床应用抗组胺药物的临床应用抗过敏药物抗过敏药物17过敏反应过敏反应过敏反应即型变态反应，具有明显的个体差异和遗传倾向。是通过抗原进入机体后与附着在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE分子结合，并触发该细胞释放生物活性物质，引起平滑肌收缩，血管通透性增加，浆液分泌增加等。18过敏反应的原因过敏反应的原因食物，药物，口鼻吸入物，蚊虫叮咬，外界接触等，都可以使人产生过敏。常见的过敏性疾病有荨麻疹，过敏性皮炎，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，过敏性哮喘，过敏性休克以及胃肠道过敏等。19组胺在过敏反应中的作用组胺在过敏反应中的作用l正常情况下组织胺以结合形式存在而不表现活性。当机体受到损害或由于过敏原进入人体后产生抗原抗体反应时，则机体细胞释放出游离的组织胺，乙酰胆碱等活性物质，它们使平滑肌痉挛，小动脉扩张，毛细血管通透性增加，因而出现哮喘，荨麻疹，喉头黏膜水肿等过敏反应，严重者可发生过敏性休克。2021过敏反应的治疗过敏反应的治疗一、脱敏疗法，即寻找引起过敏的原因（过敏原）并采取必要的措施去除过敏原；二、内服抗过敏药物，通过药物的作用，使过敏者痊愈。22第第1代抗组胺药代抗组胺药1.乙醇胺类：苯海拉明、甲苯海明(methyldi-phenhydramine)、氯马斯汀(clemastine)、卡比沙明(carbinoxamine)。2.乙撑二胺类：美吡拉敏(mepyramine)、曲吡那敏(扑敏宁，tripelennamine)。3.烷基胺类：扑尔敏(chlorpheniramine)、溴苯那敏(bromopheniramine)。23第第1代抗组胺药代抗组胺药4.哌嗪类：羟嗪(安泰乐,hydroxyzine)、去氯羟嗪(克敏嗪,decloxizine)、美克洛嗪(敏克静,meclozine,meclizine)、氯苯丁嗪(安其敏,buclizine)。5.吩噻嗪类：异丙嗪(非根,phenergan)。6.其他：苯茚胺(抗敏胺,phenindamine)、赛庚啶(cyproheptadine)。24第第2代抗组胺药代抗组胺药1.烷基胺类：阿伐斯汀(acrivastine)。2.哌嗪类：西替利嗪(cetirizine)。仍有中枢抑制作用,故临床上有时亦归于第一代。3.哌啶类：阿司咪唑(息斯敏,astemizol)、特非 那定(terfenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、依巴斯汀(ebastine)、氯雷他定(loratadine)。25第第3代抗组胺药代抗组胺药1986-1996年世界卫生组织在17个国家对第二代抗组胺药的不良反应进行分析发现，应用氯雷他定的患者有106例出现不同类型的心律失常，13例出现猝死，西替利嗪有19例出现心律失常，2例出现猝死。临床上迫切需求一种新型安全有效的抗组胺药。26地氯雷他定地氯雷他定地氯雷他定（芙必叮）是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物，不经肝脏代谢直接起效。高选择性地与H1受体特异结合，具有显著的抗H1受体作用。临床应用临床应用慢性特发性荨麻疹，常年性过敏性鼻炎等过敏性疾病。另外，可缓解寒冷性荨麻疹的症状。27安全性评价安全性评价1.无心脏毒性2.无中枢镇静作用3.药物相互作用少4.对肝，肾功能不全者安全性好5.对儿童安全性好6.无食物禁忌28（二）（二）5-羟色胺（羟色胺（5-HT）由血小板释放，胶原和抗原抗体复合物可刺激由血小板释放，胶原和抗原抗体复合物可刺激血小板发生释放血小板发生释放5-HT的反应。的反应。在大鼠身上和组在大鼠身上和组胺的作用相似，但是在人类炎症中的作用尚不胺的作用相似，但是在人类炎症中的作用尚不十分清楚。十分清楚。29l血小板活化因子（PAF）是迄今已知的最强的磷脂类炎症介质，1972年首次报道。lPAF可由许多细胞产生，也可由肾、心脏、脾、肺、肝等器官产生。l在体内有两条合成途径：去酰化-再酰化途径（再修饰途径）完全合成前一种途径与炎症密切相关，后一种途径在于维持正常的生理功能。（三）血小板活化因子（三）血小板活化因子（PAF）30血小板活化因子受体拮抗剂：血小板活化因子受体拮抗剂：选择性PAF受体拮抗剂：Apafant（阿帕泛，抗凝剂）、Lexipafant（来昔帕泛，急性胰腺炎）、YM264（迟发性哮喘）、银杏内酯（心血管疾病）、BN50739（风湿、重症急性胰腺炎）。PAF合成酶抑制剂：川芎嗪（心血管疾病、心肌缺血、黄疸性肝炎）31（四）一氧化氮（四）一氧化氮（NO）一氧化氮合成酶（NOS）可分为两类，即结构型NOS（cNOS）和诱导型NOS（iNOS），cNOS根据产生部位不同，又可分为神经型NOS（nNOS）和内皮型NOS(eNOS)。在细胞体内cNOS在正常情况下持续表达，而iNOS只有在某些细胞因子，如脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子（TNF-a）等刺激下才表达其活性。一般认为由iNOS产生的NO参与炎症、肿瘤等多种疾病发生的病理过程，对细胞有毒性作用。NO代谢异常可导致风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘等疾病。32（五）花生四烯酸（五）花生四烯酸（AA）代谢产物代谢产物arachidonicacid,AA为二十碳不饱和脂肪酸，它可经磷脂酶C和二酰甘油脂酶的作用从膜磷脂释放出来，也可经磷脂酶A2直接作用于膜磷脂而产生。33磷脂酶磷脂酶A2PLA2广泛地影响人体功能和疾病过程，包括哮喘、过敏、动脉粥样硬化、脓毒血症、肠炎、关节炎和其他炎症疾病。盐酸阿的平（AtebrinumHydrochloridum）适应症：抗疟作用机理：PLA2抑制剂美国加州大学旧金山分校的研究人员在2006年8月14号的美国科学院学报上报道，阿的平、氯丙嗪可代表一种新型的朊病毒病治疗。34花生四烯酸的代谢产物主要分为两类：花生四烯酸的代谢产物主要分为两类：经环氧化酶作用产生的前列腺素经环氧化酶作用产生的前列腺素（prostaglandin，PG）类类经脂氧化酶作用产生的白三烯经脂氧化酶作用产生的白三烯（leukotrienes，LT）类。类。3536白三烯白三烯l白三烯（LTs）是AA的一类代谢产物，它分为两类：二羧酸类，如LTB4，它是中性粒细胞趋化因子；半胱氨酸结合物类，如LTC4，LTD4和LTE4，它们是强效的平滑肌收缩剂和嗜酸性粒细胞趋化因子。l白三烯分布比较广泛，在中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、免疫系统、生殖系统和消化系统均有存在。l白三烯可由多种细胞产生，主要是炎性细胞。37Singulair（顺（顺尔宁）尔宁）适应症：适用于预防与长期治疗成人及小儿的气喘，包适应症：适用于预防与长期治疗成人及小儿的气喘，包含预防日间及夜间气喘症状，及防止运动引起的支气管含预防日间及夜间气喘症状，及防止运动引起的支气管哮喘。哮喘。主要成分：主要成分：Montelukast Sodium（孟鲁斯特孟鲁斯特）作用机制：是一种口服有效的白三烯受体拮抗剂，可专作用机制：是一种口服有效的白三烯受体拮抗剂，可专一地抑制主要分布于呼吸道的白三烯受体。一地抑制主要分布于呼吸道的白三烯受体。默克公司默克公司2003年年1月月2日称，日称，FDA批准批准singulair用于缓解用于缓解季节性过敏性鼻炎季节性过敏性鼻炎(枯草热枯草热)的各种症状。这是目前唯一的各种症状。这是目前唯一得到批准，以白三烯为靶向作用目标的抗过敏药物。得到批准，以白三烯为靶向作用目标的抗过敏药物。38前列腺素前列腺素PG不储存，而是当细胞受到机械损伤或特异的细胞因子，生长因子作用或其他刺激被激活时，利用从膜释放的AA进行全合成。PG合成需要一系列酶的参与，主要有磷脂酶A2、环氧酶环氧酶等。39lCOX-1：由Vaned在1971年首先发现。在大多数组织呈结构性表达，介导生理性反应。lCOX-2：1991年被证实。在炎症过程中呈诱导性表达，存在于炎症部位，与痛敏有关。COX-2对各种炎症很重要，能够被各种前炎症剂，包括LPS、细胞因子和生长因子上调，基本负责涉及病理过程的PGs的合成。环氧环氧酶酶40抑制环氧酶（抑制环氧酶（COX）阻止花生四烯酸（阻止花生四烯酸（AA）演变成前列腺素（演变成前列腺素（PG）NSAIDs 抗炎（较大剂量）抗炎（较大剂量）镇痛（一般剂量）镇痛（一般剂量）解热（对正常体温无影响）解热（对正常体温无影响）41 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大一直是世界上用量最大的药物之一。据统计，美国每天的药物之一。据统计，美国每天 有有1300万人使用万人使用NSAIDs，每年此项开支超过，每年此项开支超过10亿美元，全球为亿美元，全球为57亿美元。亿美元。然而，然而，NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重又是副作用发生率最高、最严重的药物之一。服用的药物之一。服用NSAIDs 的患者约的患者约25%会发生胃会发生胃溃疡，有的甚至胃出血、穿孔。在美国每年约有溃疡，有的甚至胃出血、穿孔。在美国每年约有76000多人因此而住院，其中大约多人因此而住院，其中大约7600人死亡（第人死亡（第三世界国家的这种副作用死亡率远远超过三世界国家的这种副作用死亡率远远超过10%！）！）42按照对按照对COX-1和和COX-2作用的强弱，可分为：作用的强弱，可分为：特异性特异性COX-1抑制剂：只抑制抑制剂：只抑制COX-1，对，对COX-2无无抑制效果。如阿司匹林。抑制效果。如阿司匹林。非选择性非选择性COX抑制剂：生物学和临床上对抑制剂：生物学和临床上对COX-1和和COX-2的抑制无差异。如布洛芬，消炎痛。的抑制无差异。如布洛芬，消炎痛。选择性选择性COX-2抑制剂：抗炎浓度下只抑制抑制剂：抗炎浓度下只抑制COX-2，高浓度也抑制高浓度也抑制COX-1。IC50(COX-1)/IC50(COX-2)在在2100之间。如罗非昔布，塞来昔布，美洛昔康，尼之间。如罗非昔布，塞来昔布，美洛昔康，尼美舒力。美舒力。特异性特异性COX-2抑制剂：最大治疗剂量无抑制剂：最大治疗剂量无COX-1抑制，抑制，IC50(COX-1)/IC50(COX-2)大于大于100。如。如NS398。43罗非昔布罗非昔布(rofecoxib)万络万络l选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂，由默克公司研发，以商品名万络于1999年上市，临床上治疗骨关节炎和风湿性关节炎。l抗风湿药，治疗关节炎。由辉瑞公司研发，与罗非昔布并驾称雄于抗炎药物市场，年销售额各达30亿美元。塞来昔布塞来昔布(celecoxib)西乐葆西乐葆44l2004年9月，罗非昔布因引起心血管事件被迫撤出市场，尽管美国FDA的专家以微弱多数肯定了其抗炎效果，但元气大伤，已无回天之力。4546lCOX-2是否适于抗炎药物靶标？l整个非甾体抗炎药物的安全性？47抗炎药物的研制抗炎药物的研制环氧合酶的适度抑制策略环氧合酶的适度抑制策略药学学报药学学报,2005,11:967-96948（六）细胞因子（六）细胞因子 Cytokine49分类和名称1 淋巴因子淋巴因子:IL-2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、TNF-、IFN2 单核因子单核因子:IL-1、8、TNF-、IFN-50（一）白细胞介素（一）白细胞介素(Interleukin,IL)1 产生细胞：产生细胞：淋巴细胞、单核巨噬细胞等淋巴细胞、单核巨噬细胞等2 作用：作用：介导白细胞间相互作用、调节细胞的介导白细胞间相互作用、调节细胞的 生长分化、参与免疫应答和介导炎症生长分化、参与免疫应答和介导炎症 反应反应3 种类：种类：IL1-IL30 (IL-1、IL-6、IL-8、IL-12)51（二）肿瘤坏死因子二）肿瘤坏死因子 (Tumor necrosis factor,TNF)可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：分类：TNF-：活化的单核巨噬细胞产生活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶液质素。，亦称恶液质素。TNF-：活化的活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。细胞产生，亦称淋巴毒素。52TNF的生物学活性的生物学活性1 杀瘤、抑瘤作用杀瘤、抑瘤作用2 免疫调节作用免疫调节作用 （1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子如）刺激靶细胞合成分泌细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等等 （2）增强）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3）增强）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性细胞对靶细胞的杀伤活性 3 促进炎症反应促进炎症反应 （1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子等炎症分子和趋化因子 （3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4 抗病毒作用抗病毒作用5354（七）黏（七）黏 附附 分分 子子l白细胞游走到宿主防御部位是白细胞募集的重要步骤。白细胞游走依赖于白细胞和内皮细胞之间复杂的相互作用。包括自由流动的白细胞贴近血管壁，被其俘获，沿血管壁滚动，激活，被血管壁牢固黏附，伸展，跨膜穿透，趋化游走。这个过程由组织产生的信号激活内皮细胞单层开始，引起内皮细胞黏附分子的表达和启动内皮细胞分泌炎症介质。55黏附分子黏附分子白细胞募集的分子机制是多样性的，主要与炎症刺激剂，被募集白细胞的亚型，所在组织，被激活情况，黏附分子和炎症介质的类型有关。56黏附分子黏附分子分类分类 选择蛋白类选择蛋白类 Selectins 免疫球蛋白类免疫球蛋白类 Immunoglobulins 整合蛋白类整合蛋白类 Integrins 粘液样糖蛋白类粘液样糖蛋白类 Mucin-like glycoproteins57黏附分子黏附分子作用机制作用机制粘附分子从胞浆到细胞表面重新分布粘附分子从胞浆到细胞表面重新分布 组胺、凝血酶、血小板激活因子（组胺、凝血酶、血小板激活因子（PAFPAF）使内皮细胞使内皮细胞的的P-P-selectinselectin从胞内到细胞表面从胞内到细胞表面。表达新的粘附分子表达新的粘附分子 IL-1IL-1，TNFTNF、PAFPAF使内皮细胞表达使内皮细胞表达E-E-selectinselectin，VCAM-VCAM-1 1、ICAM-1ICAM-1表达增加。表达增加。粘附分子亲和性增加粘附分子亲和性增加 趋化因子使白细胞的趋化因子使白细胞的LFA-1LFA-1亲和性增加。亲和性增加。58（八）炎症信号通路（八）炎症信号通路NF-B、MAPK1、NF-B信号传导通路NF-B（nuclear factor-B，核转录因子）是一类广泛存在于哺乳动物细胞中、具有多向转录调节作用的核转录因子，它能够参与机体的炎症反应、免疫反应、细胞分化与凋亡及其它应激反应。NF-B信号传导通路是LPS所介导的信号传导通路中最重要的下游通路。2、MAPKs信号传导通路：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸和(或)苏氨酸蛋白激酶，是细胞应激和损伤反应的主要信号通路。5960p50p65NF-BI B-StressLPSCytokinesnuclearPhosphorylationProtein DegradationDNANF-BlIKK复合物被激活引起IB蛋白发生降解，释放NF-B转位到细胞核。l水杨酸和糖皮质激素能抑制NF-B的活性，表明针对NF-B活性靶点的药物在临床上治疗炎症疾病是有效的。61（九）磷酸二酯酶家族（九）磷酸二酯酶家族 环磷酸腺苷环磷酸腺苷(cAMP)-特异性磷酸二酯酶特异性磷酸二酯酶4(PDE4)主要分主要分布于各种炎性细胞内（肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞等）布于各种炎性细胞内（肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞等），与中枢神经系统和免疫系统息息相关，与中枢神经系统和免疫系统息息相关,是目前最热门的药是目前最热门的药物靶点之一。物靶点之一。PDE4抑制剂被认为是作用于细胞内作用靶点的新的抗抑制剂被认为是作用于细胞内作用靶点的新的抗炎药。在临床已表现出对数种炎症性疾病有效，包括哮喘、炎药。在临床已表现出对数种炎症性疾病有效，包括哮喘、慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等，在、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等，在动物模型上对其它多种疾病包括关节炎，败血症等也有效。动物模型上对其它多种疾病包括关节炎，败血症等也有效。6263