第八章及其编码的抗原系统.pptx

第八章及其编码的抗原系统强调：强调：MHC、HLA复合体复合体-基因基因 MHC分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原3 3、主要组织相容性复合体、主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex,MHC)人的人的MHC，称为，称为HLA复合体，位于第复合体，位于第6 6号染色号染色体上。体上。是一组决定移植组织是否相容、与免疫应是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。答密切相关、紧密连锁的基因群。一、一、HLA-类和类和II类抗原的分布类抗原的分布（一）（一）HLA-类分子的分布类分子的分布 1.1.有核细胞有核细胞(含血小板和网织红细胞含血小板和网织红细胞)表面。表面。淋巴细胞淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 2.2.不表达的组织、细胞不表达的组织、细胞 神经组织、成熟红细胞和滋养层细胞神经组织、成熟红细胞和滋养层细胞HLA-类和类和II类抗原的分布和主要功能类抗原的分布和主要功能（二）（二）HLA-II类分子的分布类分子的分布 1.1.专职抗原提呈细胞专职抗原提呈细胞 B B细胞、巨噬细胞、树突狀细胞等，细胞、巨噬细胞、树突狀细胞等，胸腺上皮细胞、活化的胸腺上皮细胞、活化的T T细胞表面。细胞表面。2.2.血管内皮细胞、精子细胞表面少量表达。血管内皮细胞、精子细胞表面少量表达。一、一、HLA-类分子的结构类分子的结构 HLA-类和类和II类抗原分子结构类抗原分子结构重链重链轻链轻链抗抗 原原 肽肽结结 合合 区区1 1、内源性抗原肽结合区、内源性抗原肽结合区8-128-12个氨基酸残基组成的个氨基酸残基组成的2 2、同种异型抗原表位处、同种异型抗原表位处（HLA-类分子多态性区）类分子多态性区）CD8CD8分子识别结合部位分子识别结合部位固定固定HLA-类分子类分子与细胞内外与细胞内外信号传递有关信号传递有关三、三、HLA-类和类和II类抗原分子结构比较类抗原分子结构比较图图 HLA分子结构示意图分子结构示意图跨膜区跨膜区跨膜区跨膜区胞浆区胞浆区胞浆区胞浆区抗原肽结合区抗原肽结合区抗原肽结合区抗原肽结合区IgIg样区样区样区样区MHCMHCMHCMHC肽结合槽肽结合槽肽结合槽肽结合槽222211112 21 123 3MHCMHCMHCMHC肽结合槽肽结合槽肽结合槽肽结合槽1 12m2m2 2（三）（三）HLA-类和类和II类抗原存在形式类抗原存在形式二、二、HLA-类和类和II类抗原的主要生物学功能类抗原的主要生物学功能（一）抗原提呈作用（一）抗原提呈作用 （在（在APC内结合抗原肽，形成复合物）内结合抗原肽，形成复合物）1 1、HLA-类分子提呈类分子提呈 内源性抗原肽，内源性抗原肽，供供CD8+T细胞识别结合细胞识别结合 2 2、HLA-II类分子提呈类分子提呈 外源性抗原肽，外源性抗原肽，供供CD4+T细胞识别结合细胞识别结合1 1、膜结合：有核细胞表面、膜结合：有核细胞表面2 2、可溶性：存在于血清、初乳、唾液、尿液和、可溶性：存在于血清、初乳、唾液、尿液和 精液等体液中。精液等体液中。（二）（二）MHC限制性限制性定义：在免疫应答过程中，定义：在免疫应答过程中，T细胞与细胞与APC间相互作用时，间相互作用时，只有当两者只有当两者MHC分子相同时分子相同时T细胞才能被激活，细胞才能被激活，这种细胞间相互作用的限制性称为这种细胞间相互作用的限制性称为MHC限制性。限制性。MHC-类类分子限制分子限制MHC-类分子限制类分子限制2 2、APC/(B细胞细胞)CD4+T细胞细胞例：例：1 1、靶细胞（肿瘤细胞等）、靶细胞（肿瘤细胞等）CD8+T细胞细胞CD4+T细胞细胞CD8+T细胞细胞CD4CD8TCRMHC IITCRMHC IAPC靶细胞靶细胞（三）诱导胸腺内前（三）诱导胸腺内前T细胞分化成熟细胞分化成熟 阳性选择阳性选择 阴性选择阴性选择（四）引发同种移植排斥反应（四）引发同种移植排斥反应 （宿主抗移植物反应）（宿主抗移植物反应）大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点1.1.单倍型遗传单倍型遗传 haplotype2.2.多态性现象多态性现象 polymorphism （1 1）复等位基因）复等位基因 multiple alleles （2 2）共显性表达）共显性表达 codominance3.3.连锁不平衡连锁不平衡 linkage disequilibrium第四节第四节 HLAHLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征单倍型遗传（单倍型遗传（haplotypes)单倍型：单倍型：紧密连锁在一条染色体上的紧密连锁在一条染色体上的 HLA各位点的基因组合。各位点的基因组合。单倍型遗传：单倍型遗传：HLA单倍型作为一个遗传单倍型作为一个遗传 单位传给下一代。单位传给下一代。HLA单元型终生不变，单元型终生不变，可作为个体的遗传标志可作为个体的遗传标志 HLA基因型：基因型：HLA基因在体细胞基因在体细胞 两条染色体上的组合。两条染色体上的组合。在同胞之间比较在同胞之间比较HLAHLA单倍型配位单倍型配位有三种可能性：有三种可能性：25%(1/4)25%(1/4)50%(1/2)多态性现象（多态性现象（polymorphism）多态性：多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上 基因型，即可能编码两种以上的产物。基因型，即可能编码两种以上的产物。多态性产生的主要原因：多态性产生的主要原因：1.1.复等位基因（复等位基因（multiple alleles）：）：是指在一个群体中，位于一对同源染色体上同一对应基因座位是指在一个群体中，位于一对同源染色体上同一对应基因座位 上不同的基因系列。上不同的基因系列。每一个体只能具有任何两个等位基因。每一个体只能具有任何两个等位基因。一般认为，一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。多态性产生的基础。等位基因数3 33853852020535322229999486486113113248248共显性（共显性（codominancecodominance）HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子基因均为显性基因，都能编码相应的分子每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上A1、B8 0.35%0.35%（统计）（统计）0.45%0.45%（实际）（实际）v v连锁不平衡：连锁不平衡：连锁不平衡：连锁不平衡：MHCMHCMHCMHC各等位基因均有各自的基因频率，但某些等位基因各等位基因均有各自的基因频率，但某些等位基因各等位基因均有各自的基因频率，但某些等位基因各等位基因均有各自的基因频率，但某些等位基因 组合呈现比期望值高得多或低得多的频率，此现象即连组合呈现比期望值高得多或低得多的频率，此现象即连组合呈现比期望值高得多或低得多的频率，此现象即连组合呈现比期望值高得多或低得多的频率，此现象即连 锁不平衡。锁不平衡。锁不平衡。锁不平衡。连锁不平衡（连锁不平衡（linkage disequilibrium)由于由于由于由于HLAHLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。于组成该单元各基因频率的乘积。于组成该单元各基因频率的乘积。于组成该单元各基因频率的乘积。一、一、一、一、HLAHLA与同种器官移植的关系：与同种器官移植的关系：与同种器官移植的关系：与同种器官移植的关系：供受体间供受体间供受体间供受体间HLAHLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。的相似性越强，器官移植的成活率越高。的相似性越强，器官移植的成活率越高。的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为：通常最佳的移植物配对关系顺序为：通常最佳的移植物配对关系顺序为：通常最佳的移植物配对关系顺序为：同卵双生同卵双生同卵双生同卵双生 同胞兄妹同胞兄妹同胞兄妹同胞兄妹 近亲近亲近亲近亲 远亲远亲远亲远亲 无亲缘者无亲缘者无亲缘者无亲缘者第五节第五节 HLA在医学上的意义在医学上的意义二、二、二、二、HLAHLA与输血反应的关系：与输血反应的关系：与输血反应的关系：与输血反应的关系：多次接受输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血多次接受输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血多次接受输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血多次接受输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血 液中存在的抗白细胞和抗血小板液中存在的抗白细胞和抗血小板液中存在的抗白细胞和抗血小板液中存在的抗白细胞和抗血小板HLAHLA抗原的抗体有抗原的抗体有抗原的抗体有抗原的抗体有 关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。三、三、三、三、HLAHLA与疾病的相关性：与疾病的相关性：与疾病的相关性：与疾病的相关性：群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种几种几种几种HLAHLA抗原的表达相关，因此抗原的表达相关，因此抗原的表达相关，因此抗原的表达相关，因此HLAHLA作为一种疾病发生的遗作为一种疾病发生的遗作为一种疾病发生的遗作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。HLAHLA抗原与疾病的相关性计算公式抗原与疾病的相关性计算公式抗原与疾病的相关性计算公式抗原与疾病的相关性计算公式=P P+C C-P P-CC+相对危险性相对危险性相对危险性相对危险性（relative risk,RRrelative risk,RR）P P+：具有某种：具有某种：具有某种：具有某种HLAHLAHLAHLA抗原的病人数抗原的病人数抗原的病人数抗原的病人数C C-：不带此种：不带此种：不带此种：不带此种HLAHLAHLAHLA抗原的对照组人数抗原的对照组人数抗原的对照组人数抗原的对照组人数P P-：不带此种：不带此种：不带此种：不带此种HLAHLAHLAHLA抗原的病人数抗原的病人数抗原的病人数抗原的病人数C C+：具有此种：具有此种：具有此种：具有此种HLAHLAHLAHLA抗原的对照组人数抗原的对照组人数抗原的对照组人数抗原的对照组人数意义：相对危险性（意义：相对危险性（意义：相对危险性（意义：相对危险性（RRRRRRRR）表示某一特定）表示某一特定）表示某一特定）表示某一特定HLAHLAHLAHLA抗原与疾病之间的相关程度。抗原与疾病之间的相关程度。抗原与疾病之间的相关程度。抗原与疾病之间的相关程度。RR=1RR=1RR=1RR=1两者无关联；两者无关联；两者无关联；两者无关联；RRRRRRRR4 4 4 4有关联；有关联；有关联；有关联；RRRRRRRR值越大其关联性越强值越大其关联性越强值越大其关联性越强值越大其关联性越强需要指出的是：需要指出的是：需要指出的是：需要指出的是：带有某种带有某种带有某种带有某种HLAHLAHLAHLA型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病五、五、五、五、HLAHLA与法医与法医与法医与法医 由于由于由于由于HLAHLA复合体的高度多态性，复合体的高度多态性，复合体的高度多态性，复合体的高度多态性，个体的个体的个体的个体的HLAHLA复合体可视为伴随个体终生的特异性复合体可视为伴随个体终生的特异性复合体可视为伴随个体终生的特异性复合体可视为伴随个体终生的特异性 遗传标记。遗传标记。遗传标记。遗传标记。HLAHLA基因型和基因型和基因型和基因型和/或表现型的检测，或表现型的检测，或表现型的检测，或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。四、四、四、四、HLAHLA表达异常与疾病的关系表达异常与疾病的关系表达异常与疾病的关系表达异常与疾病的关系 HLAHLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。如：如：如：如：型糖尿病、型糖尿病、型糖尿病、型糖尿病、GravesGravesGravesGraves病、原发性胆管肝硬化等病、原发性胆管肝硬化等病、原发性胆管肝硬化等病、原发性胆管肝硬化等六、六、六、六、HLAHLA与母胎关系与母胎关系与母胎关系与母胎关系 成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAHLA类分子，类分子，类分子，类分子，使母体使母体使母体使母体T T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的细胞不能识别胎儿组织中来自父方的细胞不能识别胎儿组织中来自父方的细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLAHLA分子；分子；分子；分子；滋养层细胞表达非经典的滋养层细胞表达非经典的滋养层细胞表达非经典的滋养层细胞表达非经典的类分子类分子类分子类分子HLA-GHLA-G、HLA-EHLA-E，可与子宫蜕，可与子宫蜕，可与子宫蜕，可与子宫蜕 膜的膜的膜的膜的NKNK细胞、细胞、细胞、细胞、CTLCTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对细胞的抑制性受体结合，形成母体对细胞的抑制性受体结合，形成母体对细胞的抑制性受体结合，形成母体对 胎儿的耐受。胎儿的耐受。胎儿的耐受。胎儿的耐受。思考题思考题1 1名词解释名词解释 MHC、HLA、MHC限制性限制性2 2HLA复合体的定位复合体的定位结构及其编码产物。结构及其编码产物。3 3MHC I类分子和类分子和II类分子的结构、组织分布、类分子的结构、组织分布、主要生物学功能。主要生物学功能。4.4.HLA-E分子、分子、HLA-G分子、分子、DM分子、分子、LMP、TAP 的分布及作用的分布及作用5.5.HLA在医学上的意义。在医学上的意义。掌握掌握掌握掌握 MHCMHC 的概念；的概念；的概念；的概念；经典的经典的经典的经典的 HLA-HLA-类分子和类分子和类分子和类分子和类分子的编码基因、类分子的编码基因、类分子的编码基因、类分子的编码基因、分子结构、组织分布和主要功能。分子结构、组织分布和主要功能。分子结构、组织分布和主要功能。分子结构、组织分布和主要功能。熟悉熟悉熟悉熟悉 MHCMHCMHCMHC的多基因性和多态性。的多基因性和多态性。的多基因性和多态性。的多基因性和多态性。了解了解了解了解 HLAHLA复合体的遗传特征；复合体的遗传特征；复合体的遗传特征；复合体的遗传特征；HLAHLA 在医学上的意义。在医学上的意义。在医学上的意义。在医学上的意义。教教 学学 大大 纲纲