药理学讲稿之第二十三章-利尿药和脱水药.doc

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第二十三章 利尿药和脱水药
第一节 利尿药
一、概述
尿液的排泄对于维持机体内环境的稳定相当重要，通过尿液的排泄，将一些代谢终产物如肌酐、尿素氮排出体外，如果这些物质在体内蓄积就会导致机体中毒，另外，尿液还可将进入机体的异物及过多物质排出，从而保持机体的水盐代谢平衡和酸碱平衡。肾脏是尿液生成的主要脏器，在介绍利尿药之前，有必要把肾脏生成尿液的生理过程简单地回顾一下，以帮助学习和理解利尿药。
肾脏最基本的功能单位是肾单位，人左右两肾有170-240万个肾单位。
肾小球：毛细血管球
肾小体 肾小囊：包绕在肾小球外侧的囊状结构
近球小管 近曲小管
髓绊降支粗段
肾小管 髓绊细段 髓绊降支细段
髓绊升支细段
远球小管 髓绊升支粗段
远曲小管——连接集合管
尿液的生成就是肾单位与集合管共同的结果，包括三个过程：
肾小球的滤过
肾小管与集合管的重吸收
肾小管与集合管的分泌
（一）肾小球的滤过：
血液流经肾小球时，血液中的成分除了大分子蛋白质和血细胞，均可过滤到肾小囊形成原尿，原尿中除不含有血细胞和大分子蛋白质外，其余分与血浆相同。肾小球每分钟可125ml/min，24小时滤过的原尿约为180L，影响肾小球滤过的因素有三：
1、滤过膜的通透性及有效滤过面积
2、有效滤过压=毛细血管压-肾小囊内压-血浆渗透压
3、肾血流量
在一般情况下，1、2、3越大，肾小球滤过越多，原尿的生成增加。人尽管每天有180L原尿生成，但最终只有1-2L尿量排出体外，也就是说只有1%排出，99%被肾小管和集合管重吸收了。所以说通过增加原尿的生成来排尿是相当困难的。
125ml/min 180L/24h 1.8L
(相当困难)
250ml/min 360L/24h 3.6L
99% 1.8L 98% 3.6L 97% 5.4L
99% 98% 97%(相当容易)
所以利尿主要通过抑制肾小管与集合管的重吸收来实现。

（二）肾小管与集合管的重吸收与分泌
在肾小管的不同部位，重吸收的量及机制是不一样的。
1、近曲小管：65-70%Na+被重吸收入血
Na+的主动转运：Na+由管腔进入肾小管细胞，再经过钠泵（Na+-K+-ATP酶）
主动转运至组织间隙。
H+-Na+交换：肾小管细胞分泌H+与管腔中的Na+进行等量交换，Na+经钠泵重吸收。
H+ +HCO3- H2CO3 碳酸酐酶 CO2+H2O
从道理上来讲，碳酸酐酶抑制剂可以抑制尿的生成，Na+-H+交换减少，钠离子重吸收减少而利尿。但是其排钠的同时将大量的HCO3-排出去了，造成代谢性酸中毒，所以这类药物用得少。同时由于作用于近曲小管的药物抑制了近曲小管钠的重吸收，近曲小管原尿生成增多，小管扩张，吸收面积减小，尿流速减慢，造成以下各段的代偿性再吸收，故无高效的作用于近曲小管的利尿药。
2、髓绊：
降支：对水的通透性高，对NaCl不通透——原尿中的水向管周扩张，降支管腔中原尿的渗透压
升支： 细段：对水不通透，对Na+和Cl-通透性好，Na+和Cl-被动扩散到组织间隙。
粗段：30-50%的Na+被重吸收，通过腔膜侧的Na+-K+-2Cl-同向转运机制。 速尿 利尿
（ 1）将管腔内的一个Na+、K+及两个Cl-同向转动
（2）Na+通过Na+泵及Na+-Cl-同向转动系统与Cl-一起进入细胞间隙
（3）K+通过腔膜侧的K+通道顺浓度差到管腔中。
3、远曲小管和集合管
5-10% Na+被重吸收。噻嗪类
远曲小管近端：Na+-Cl-同向转运——位于腔膜侧，将管腔中Na+、Cl-同向转运至肾小管细胞，再经Na+泵及Cl-通道转运至细胞间隙。

远曲小管远端和集合管： H+-Na+交换：肾小管细胞分泌H+与管腔中的Na+进行等量交换，Na+经钠泵重吸收。
Na+-K+交换： 腔膜侧存在着钠通道与钾通道，钠离子经钠通道由管腔至细胞，钾离子由细胞进入到管腔排出。
氨苯喋啶
醛固酮+醛固酮受体——醛固酮诱导蛋白
激活钠通道 ——钠通道开放——钠重吸收增加
激活钾通道 ——钾通道开放——钾排泄至管腔
安体舒通：与醛固酮结构相似，竟争醛固酮受体。
二、常用的利尿药
强效利尿药：速尿、利尿酸、依他尼酸
根据其作用的强弱分为三类 中效利尿药：噻嗪类如双克
弱效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶

（一）强效利尿药：作用强，增加排钠量在5%以上，用了该药，水肿病人24小时尿量可达4-8L。
速尿（呋塞米，呋喃苯胺酸）
利尿酸（依他尼酸）：药动学、作用机制、用途、不良反应及禁忌症相似。
1、药动学特点：口服吸收迅速，与血浆蛋白结合率高，大部分以原形排出。
2、作用及机制：
（1）利尿作用：
特点：快、强、短，反复使用不易蓄积。举例：家兔的利尿实验
机理：作用于髓绊升支粗段的皮质部和髓质部，抑Na+-K+-2Cl-同向转运系统，干扰尿液的稀释和浓缩功能。
（2）扩张血管：小动脉——外周阻力下降——后负荷减轻
肾血管——肾血流量增加
机理：抑制PG分解酶——PGE2生成多——扩张血管
3、临床应用：
（1）严重水肿：对多种原因引起的心、肝、肾性水肿均有效，由于其强大的利尿作用，大量的钠离子、氯离子、钾离子排出，容易造成电解质紊乱，不宜常规使用，主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿。
（2）急性肺水肿和脑水肿：降低颅内压——脑水肿
减轻心脏负荷——左心衰引起的肺水肿
（3）加速有毒物质的排泄：+输液——利尿——药物从尿中排出——苯巴比妥类、水杨酸类药物急性中毒。
（4）预防急性肾功能衰竭：
理由：在急性肾功能衰竭初期，肾血流量减少，肾皮质部缺血，主要表现为急性少尿，速尿可扩张肾血管，肾血流量增加，使缺血区灌注增加——纠正肾缺血和少尿；同时其强大的利尿作用可冲洗肾小管，防止肾小管的萎缩和坏死——防治急性肾衰——对无尿的肾衰病人禁用。
4、不良反应：
（1）水电解质紊乱：
六低：大量利尿——低血容量
Na+的重吸收减少——低血钠
利尿排钾——低血钾—心率失常—肌无力—合用KCl或保钾利尿药
排镁——低血镁
排氯——低血氯
排钙——低血钙
二高：高尿酸血症——尿酸排泄减少——诱发或加重中风
高氮质血症
（2）胃肠道反应：
轻：恶心、呕吐、上腹部不适；重：胃肠出血。
（3）耳毒性：耳鸣、耳聋、听力下降、暂时性耳聋——停药
iv量大又快：永久性耳聋（利尿酸）
原因：1、内耳淋巴电解质紊乱；
2、直接损伤了内耳柯蒂氏器毛细胞。
注意：避免与有耳毒性药物同用：氨基甙类、一、二代头孢类。
（4）其他：皮疹、骨髓抑制等。
与血浆蛋白结合率高——同用的药物游离出来——华法令等。
（5）禁忌症：慎用：严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风、小儿
禁用：孕妇、高氮质血症。

布美他尼：作用、用途及不良反应与呋噻米相似。特点：排钾较少，耳毒性稍低。

（二）中效利尿药
作用效果中等，增加排钠量约为5-10%，主要有噻嗪类的药物如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪等，氯噻酮无噻嗪环，但药理作用相似。
1、药理作用：
（1）利尿作用：中等
机理：A、抑制髓绊升支粗段皮质部的Na+-Cl-同向罢运系统，钠重吸收减少，利尿
B、抑制碳酸酐酶：Na+-H+交换减少， Na+-K+交换增加，排钾利尿。
（2）降压作用：初期：利尿——血容量减少——降压
晚期：（3-4周后）血容量不下降
排钠—血管平滑肌细胞缺钠——钠-钙交换减少——细胞内钙浓度降低—血管对缩血管物质的敏感性下降—血管扩张—血压下降。
（3）抗利尿作用：尿崩症
尿崩症：ADH分泌不足或肾小管对ADH的敏感性下降，肾小管重吸收水的功能下降，造成病人尿量增加（5-10L），排尿次数增加，尿比重降低，病人出现烦渴多饮表现的疾病。
机理：A、排钠——血浆钠降低——晶体渗透压下降——口渴中枢口渴感下降——饮水少——尿量少。
B、抑制PDE——CAMP破坏减少——远曲小管和集合管对水的重吸收增加—尿量减少。
3、临床应用：
（1）水肿：对各型水肿均有效。
对心性水肿效果最好，是轻、中度心性水肿首选药——+强心甙；
对肾功能损害较轻的肾性水肿较好，严重肾功能不全效差；
对肝性水肿有效，但易引起肝昏发作。原因：Na+-H+交换减少，NH3排出减少，血氨升高。
（2）高血压：基础降压药——配合其他的药物用于各型高血压。
（3）尿崩轻症。
4、不良反应：
（1）电解质紊乱：低血钠、氯、钾、高血氨——诱发肝昏迷——肝硬化病人慎用。
（2）高尿酸血症、血尿素氮升高：尿酸排泄减少——诱发或加重痛风；
肾小球血流量减少——肾小球滤过率降低。
（3）升高血糖：A、抑制胰岛素的释放；B、抑制外周组织对葡萄糖的利用——血糖升高
——糖尿病病人慎用。
（4）其他：胃肠道反应，粒细胞减少，过敏性皮炎等。

（三）弱效利尿药
又叫留钾利尿药，利尿作用弱，增加排钠量在5%以下，单用疗效不佳，临床上常与其他利尿药合用。
螺内酯（安体舒通）：
1、作用温和、缓慢、持久，1-2日显效，3-4日达高峰，停药后可维持2-3日。
2、间接作用：人工合成的与醛固酮结构相似的化合物，和胞浆中的醛固酮受体结合，对抗醛固酮的作用，排钠保钾利尿。
依据：A、切除肾上腺的动物或严重阿锹森氏症患者无利尿作用；
B、当体内醛固酮浓度升高时，其利尿作用更显著。
3、临床上主要用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿，
新的发现:抑制雄性激素——也可以用于痤疮。
氨苯蝶啶：
1、作用快而短，1-2小时起效，维持时间约12-24小时。
2、直接作用：通过抑制远曲小管和集合管的Na+-K+交换，钠重吸收减少，排钠保钾利尿。
3、长期应用升高血钾——常与排钾利尿药合用；抑制二氢叶酸还原酶——叶酸缺乏——巨幼红细胞性贫血。
4、促进尿酸排泄——治疗痛风症。

乙酰唑胺：抑制碳酸酐酶发挥作用，作用弱，对眼内碳酸酐酶也有抑制作用，房水生成减少，眼内压降低，治疗青光眼。

第二节 脱水药
脱水药为一类代谢较慢的低分子化合物，在体内不容易代谢，静注后血浆渗透压升高——组织中过多的水分向血液转移——组织脱水；尿液渗透压升高——利尿。
甘露醇：己六醇，分子量为180，口服不吸收，不代谢产生药理作用。
1、作用及用途：静注
血浆渗透压下降——组织脱水——颅内压降低、眼内压降低——脑水肿和青光眼
血容量增加
尿液渗透压增加——肾小球滤过增加——利尿
扩张血管——肾血流量增加——肾小球滤过增加——预防急性肾衰
2、不良反应：
（1）注射过速——眼内压、颅内压降低——头痛、头晕、视力模糊
（2）心衰、肺水肿慎用——血容量增加——心脏负荷加重
脑出血活动期慎用——扩张小动脉——加重出血。
课后练习题:
1. 下列药物中属于高效利尿药是( )
A.乙酰唑胺 B.阿米洛利 C.依他尼酸 D.螺内酯
2. 下列药物中长期用药会升高血脂的是( )
A.硝酸甘油 B.强心苷 C.维拉帕米 D.氢氯噻嗪
3. 排钠效价最高的利尿药是( )
A.氢氯噻嗪 B.氨苯喋啶 C.呋喃苯胺酸 D.环戊氯噻嗪
4. 有关呋噻米的叙述正确的是( )
A.作用快、强、长 B.口服无效 C.抑制PGE全成 D.可用于顽固性水肿
5. 呋噻米的不良反应不包括( )
A.低血钾 B.碱血症 C.高血钙 D.低血钠
6. 噻嗪类药物的药理作用不包括( )
A.利尿作用 B.降压作用 C.拮抗醛固酮 D.抗尿崩症
7. 伴有糖尿病的水肿病人不宜选用哪一种利尿药( )
A.氢氯噻嗪 B.氨苯蝶啶 C.呋喃苯胺酸 D.乙酰唑胺
8. 对青光眼有效的利尿药是( )
A.螺内酯 B.氢氯噻嗪 C.呋喃苯胺酸 D.乙酰唑胺
9. 噻嗪类利尿药的禁忌症是( )
A.肾性水肿 B.心性水肿 C.高血压 D.对磺胺过敏者
10. 肝性水肿患者消除水肿应选用( )
A.螺内酯 B.氢氯噻嗪 C.呋喃苯胺酸 D.乙酰唑胺
11. 能抑制碳酸酐酶的利尿药是 ( )
A.螺内酯 B.氢氯噻嗪 C.呋喃苯胺酸 D.布美他尼
12. 螺内酯可引起的不良反应是( )
A.男性乳房女性化 B.高血糖 C.叶酸缺乏 D.耳毒性
13. 与肾上腺皮质的功能有关的利尿药是( )
A.氢氯噻嗪 B.螺内酯 C.氨苯喋啶 D.呋喃苯胺酸
14. 与呋喃苯胺酸合用，使其耳毒性增强的抗生素是( )
A.青霉素类 B.先锋霉素类 C.四环素类 D.氨基甙类
15. 治疗醛固酮增多症的水肿病人，最合理的联合用药是( )
A.呋喃苯胺酸加氨苯喋啶 B.螺内酯加氨苯喋啶
C.呋喃苯胺酸加氢氯噻嗪 D.氢氯噻嗪加螺内酯

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