PDE5抑制剂药理特性分析.ppt

PDE5抑制剂药理特性分析抑制剂药理特性分析CIA-3-20120801-250.内容提要内容提要llPDEPDEPDE概述概述概述概述概述概述llPDE-5PDE-5PDE-5抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史ll三种三种三种三种三种三种PDE-5PDE-5PDE-5抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性.PDE概述概述19581958年年年年磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)(PDE)被发现被发现被发现被发现CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257280.EarlW.Sutherland,Jr.l1915.11.191974.3.9l美国药理及生化学家美国药理及生化学家l在在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),证实了证实了PDEs可调节细胞内可调节细胞内cAMP和和cGMP的浓度的浓度.PDE的生物作用的生物作用ll细胞内细胞内细胞内细胞内cGMPcGMP是独立的信使分子，是独立的信使分子，是独立的信使分子，是独立的信使分子，参与多种参与多种参与多种参与多种功能的调节功能的调节功能的调节功能的调节llPDEPDE参与调节细胞内参与调节细胞内参与调节细胞内参与调节细胞内cGMPcGMP的水平的水平的水平的水平llcGMPcGMP由鸟苷酸环化酶由鸟苷酸环化酶由鸟苷酸环化酶由鸟苷酸环化酶(GC)(GC)催化催化催化催化GTPGTP生成，生成，生成，生成，NONO是是是是GCGC的激活剂的激活剂的激活剂的激活剂llcGMPcGMP的水解是由的水解是由的水解是由的水解是由PDEPDE催化完成的催化完成的催化完成的催化完成的l抑制抑制PDE可使可使cGMP水解减少，细胞内水解减少，细胞内cGMP水平升高水平升高HaoShunzu,elThechemistryoflive2000,20(1)5-7cGMP.PDEs家族的分型家族的分型lCulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257280.种类种类组织分布组织分布抑制剂抑制剂PDE1心心,脑脑,肺肺长春西汀长春西汀PDE2脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元PDE3平滑肌，血小板，心肌，肝平滑肌，血小板，心肌，肝氨力农，米力农氨力农，米力农PDE4脑，免疫炎症细胞脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌气管平滑肌咯利普兰咯利普兰PDE5哺乳动物阴茎海绵体主要的哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE他达拉非，他达拉非，西地那非，伐地那非西地那非，伐地那非PDE6视网膜（视杆视网膜（视杆,视椎细胞）视椎细胞）PDE7骨骼肌骨骼肌,T淋巴细胞淋巴细胞PDE8睾丸，卵巢，胃肠道睾丸，卵巢，胃肠道PDE9脑组织，小肠，脾脑组织，小肠，脾PDE10脑，睾丸脑，睾丸,甲状腺甲状腺PDE11心，肝，骨骼肌和前列腺心，肝，骨骼肌和前列腺.PDE抑制剂的分型抑制剂的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257280.l非选择性非选择性PDE抑制剂：抑制剂：l咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己副黄嘌呤，己酮可可酮可可碱，可可碱，茶碱碱，可可碱，茶碱l选择性选择性PDE抑制剂：抑制剂：lPDE1抑制剂：长春西汀抑制剂：长春西汀lPDE3抑制剂：氨力农抑制剂：氨力农,米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑lPDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特，抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特，吡拉米司特，木犀草素，屈他维林吡拉米司特，木犀草素，屈他维林 罗氟司特罗氟司特 lPDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非.内容提要内容提要llPDEPDEPDE概述概述概述概述概述概述llPDE-5PDE-5PDE-5抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史ll三种三种三种三种三种三种PDE-5PDE-5PDE-5抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性.PDE-5抑制剂的作用机制抑制剂的作用机制cGMP特异性特异性蛋白激酶蛋白激酶内皮细胞内皮细胞鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶GTPcGMPK+Ca2+降低降低Ca2+平滑肌细胞平滑肌细胞松弛松弛阴茎勃起阴茎勃起一氧化氮一氧化氮平滑肌细胞平滑肌细胞5GMPPDE5海绵体神经海绵体神经性刺激性刺激PDE5抑制剂抑制剂Fazio L,Brock G.CMAJ.2004;170(9):1429-37.NO研究获研究获1998年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学/医学奖医学奖RobertF.Furchgott1916.6.42009.5.19纽约州立大学纽约州立大学发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能产生一种新的信使分子。这种分子产生一种新的信使分子。这种分子作用于平滑肌细胞使之出现舒张。作用于平滑肌细胞使之出现舒张。Furchgott将这种未知信使分子将这种未知信使分子命名为内皮细胞松弛因子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)LouisIgnarro1941.5.31加州大学洛杉矶分校医学院加州大学洛杉矶分校医学院与与Furchgott合作，针对合作，针对EDRF药药理用及其化学本质进行了一系列实理用及其化学本质进行了一系列实验，最终证实验，最终证实EDRF就是就是NOFeridMurad1936.9.14乔治华盛顿大学乔治华盛顿大学在在1977年发现硝酸甘油是经由释放年发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血管平滑肌舒张的，而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是可能是一种对血流具有调节作用的信使分子一种对血流具有调节作用的信使分子lCulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257280.首个首个PDE5抑制剂西地那非的诞生抑制剂西地那非的诞生8080年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 -阻断磷酸二酯酶以提阻断磷酸二酯酶以提阻断磷酸二酯酶以提阻断磷酸二酯酶以提高高高高cGMPcGMP水平以扩张血管水平以扩张血管水平以扩张血管水平以扩张血管 19891989年年年年55月合成月合成月合成月合成UK-92,480(UK-92,480(西地那非西地那非西地那非西地那非)19921992年提出年提出年提出年提出NONO和和和和 cGMPcGMP介导勃起（介导勃起（介导勃起（介导勃起（IgnarroetalNEJMIgnarroetalNEJM）.开始对开始对开始对开始对EDED进行初步研究进行初步研究进行初步研究进行初步研究19931993年，心绞痛研发计划终止年，心绞痛研发计划终止年，心绞痛研发计划终止年，心绞痛研发计划终止19951995年勃起功能障碍年勃起功能障碍年勃起功能障碍年勃起功能障碍(ED)(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；澳大利亚、美国和加拿大；澳大利亚、美国和加拿大；澳大利亚、美国和加拿大；IIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验19981998年西地那非（年西地那非（年西地那非（年西地那非（VIAGRAVIAGRA）获）获）获）获FDAFDA批准并在批准并在批准并在批准并在3030余个国家获得批准余个国家获得批准余个国家获得批准余个国家获得批准.目前临床使用的目前临床使用的PDE5抑制剂抑制剂西地那非西地那非(万艾可万艾可-辉瑞辉瑞)1998.3美国上市，美国上市，2000.7中国上市中国上市伐地那非伐地那非(艾力达艾力达-拜耳拜耳)2003.8美国上市，美国上市，2004.11中国上市中国上市他达拉非他达拉非(希爱力希爱力-礼来礼来)2003.11美国上市，美国上市，2005.4中国上市中国上市.内容提要内容提要llPDEPDEPDE概述概述概述概述概述概述llPDE-5PDE-5PDE-5抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史抑制剂的历史ll三种三种三种三种三种三种PDE-5PDE-5PDE-5抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性抑制剂的临床药理学特性.三种三种PDE5抑制剂的分子结构抑制剂的分子结构ll他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构独特化学结构独特化学结构独特化学结构.ll设定三设定三设定三设定三种抑制剂种抑制剂种抑制剂种抑制剂对对对对PDE5PDE5亚型的亚型的亚型的亚型的选择性为选择性为选择性为选择性为11，则其他亚型，则其他亚型，则其他亚型，则其他亚型数值数值数值数值越越越越小亲和力越高小亲和力越高小亲和力越高小亲和力越高三种三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较抑制剂的组织特异性比较lP.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967975视网膜视网膜西地那非伐地那非他达拉非.llPDE6PDE6存在于视网膜的视锥、存在于视网膜的视锥、存在于视网膜的视锥、存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西视杆细胞，西视杆细胞，西视杆细胞，西地地地地那非和伐地那非对那非和伐地那非对那非和伐地那非对那非和伐地那非对PDE6PDE6有高有高有高有高选择性选择性选择性选择性ll西地那非和伐地那非会西地那非和伐地那非会西地那非和伐地那非会西地那非和伐地那非会产生产生产生产生蓝绿视等蓝绿视等蓝绿视等蓝绿视等副反应，副反应，副反应，副反应，研究研究研究研究发现治疗剂量的西发现治疗剂量的西发现治疗剂量的西发现治疗剂量的西地那地那地那地那非色盲，光敏感和非色盲，光敏感和非色盲，光敏感和非色盲，光敏感和视模糊发生率约为视模糊发生率约为视模糊发生率约为视模糊发生率约为3%3%，伐地那非约为，伐地那非约为，伐地那非约为，伐地那非约为2%2%ll他达拉非视觉不良反应发生率他达拉非视觉不良反应发生率他达拉非视觉不良反应发生率他达拉非视觉不良反应发生率0.1%0.1%lCulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257280.亚型选择性不同导致视觉不良反应差异亚型选择性不同导致视觉不良反应差异西地那非西地那非伐地那非伐地那非他达拉非他达拉非视觉不良反应发生率视觉不良反应发生率0.20-0-0.05-0.10-0.15-0.25-0.30-3%2%6565岁患者中清除率明显降低，游离血岁患者中清除率明显降低，游离血岁患者中清除率明显降低，游离血岁患者中清除率明显降低，游离血浆浓度比年轻健康浆浓度比年轻健康浆浓度比年轻健康浆浓度比年轻健康志愿者分别升高志愿者分别升高志愿者分别升高志愿者分别升高40%40%和和和和5252，通常都通常都通常都通常都需要从需要从需要从需要从最小剂量开始服用（西地那非最小剂量开始服用（西地那非最小剂量开始服用（西地那非最小剂量开始服用（西地那非25mg25mg，伐地那非，伐地那非，伐地那非，伐地那非5mg5mg）ll他达拉非对于他达拉非对于他达拉非对于他达拉非对于6565岁患者没有显著的临床差异岁患者没有显著的临床差异岁患者没有显著的临床差异岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量不需要调整剂量不需要调整剂量不需要调整剂量l1、Forgue,etal.BrJClinPharmacol.2005,61(3):280-8l2、西地那非、伐地那非药物说明书、西地那非、伐地那非药物说明书l3、Prost,etal.JSexMed2008;5:21602169老年人的安全性老年人的安全性.PDE-5抑制剂的常见不良反应抑制剂的常见不良反应（1%)西地那非西地那非伐地那非伐地那非他达拉非他达拉非头痛面部潮红头痛面部潮红头痛消化不良头晕消化不良头晕消化不良恶心面部潮红鼻充血头晕鼻充血视觉异常鼻炎背痛，肌痛主要不良反应类似，主要由血管扩张效应引起P.J.WRIGHT.Int J Clin Pract,August 2006,60,8,967975.llPDE5PDE5抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加硝酸酯类药的降压作硝酸酯类药的降压作硝酸酯类药的降压作硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药药药药物者物者物者物者禁用禁用禁用禁用。ll和和和和-受体阻滞剂合用受体阻滞剂合用受体阻滞剂合用受体阻滞剂合用需谨慎。需谨慎。需谨慎。需谨慎。ll与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响ll与与与与CYP450CYP450抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物及等药物及等药物及等药物及柚子汁等柚子汁等柚子汁等柚子汁等同时使用同时使用同时使用同时使用，可增加血浆浓度和药可增加血浆浓度和药可增加血浆浓度和药可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减时曲线下面积，宜酌减时曲线下面积，宜酌减时曲线下面积，宜酌减剂量剂量剂量剂量lCulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257280.PDE-5抑制剂与药物的相互作用抑制剂与药物的相互作用.成瘾性成瘾性/依赖性依赖性ll长期服用长期服用长期服用长期服用PDE5PDE5抑制剂不会产生成瘾抑制剂不会产生成瘾抑制剂不会产生成瘾抑制剂不会产生成瘾/依赖性依赖性依赖性依赖性ll成瘾成瘾成瘾成瘾通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断症状症状症状症状。PDE5PDE5抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂并非并非并非并非作用于中枢神经的阿片类受体，因作用于中枢神经的阿片类受体，因作用于中枢神经的阿片类受体，因作用于中枢神经的阿片类受体，因而不存在上瘾的可能性而不存在上瘾的可能性而不存在上瘾的可能性而不存在上瘾的可能性。l药理学药理学人民卫生出版社人民卫生出版社.2002EAU ED指南指南寻求寻求寻求寻求理想的理想的EDED治疗药物：良好疗效、使用方便、更治疗药物：良好疗效、使用方便、更少副作用、快速和长效少副作用、快速和长效Wespes E,et al.Eur Urol 2002;41:1-5.新型新型新型新型PDE5PDE5抑制剂他达拉非抑制剂他达拉非抑制剂他达拉非抑制剂他达拉非 具有更优越的药理学特性具有更优越的药理学特性具有更优越的药理学特性具有更优越的药理学特性具有更优越的药理学特性具有更优越的药理学特性更能满足更能满足更能满足更能满足更能满足更能满足EDEDED患者治疗的需求患者治疗的需求患者治疗的需求患者治疗的需求患者治疗的需求患者治疗的需求ll起效迅速起效迅速起效迅速起效迅速ll作用时间长达作用时间长达作用时间长达作用时间长达3636小时更少的时间压力，更自然的性生活体小时更少的时间压力，更自然的性生活体小时更少的时间压力，更自然的性生活体小时更少的时间压力，更自然的性生活体验验验验ll不受食物影响不受食物影响不受食物影响不受食物影响ll老年人使用不受影响老年人使用不受影响老年人使用不受影响老年人使用不受影响ll视觉异常不良反应发生率更低视觉异常不良反应发生率更低视觉异常不良反应发生率更低视觉异常不良反应发生率更低.THANKS THANKS Q&A Q&A.