肾上腺皮质激素类药-药理学-30.ppt

第三十章第三十章 肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素性激素性激素肾上腺皮质肾上腺皮质束状带束状带球状带球状带网状带网状带第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 Glucocorticoids【化学结构与构效关系化学结构与构效关系】肾上腺皮质激素类的化学结构肾上腺皮质激素类的化学结构【Structure-effects relationships】C12双键的引入：可的松泼尼松氢化可的松泼尼松龙C16羟基的引入：泼尼松龙曲安西龙C6甲基的引入：泼尼松龙甲泼尼龙C9氟的引入：泼尼松龙倍他米松地塞米松抗炎作用及糖代谢作用增强抗炎作用及糖代谢作用增强抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱常用糖皮质激素类药物的比较常用糖皮质激素类药物的比较类别药物糖代谢（比值）水盐代谢抗炎作用等效剂量半衰期（min）短效氢化可的松10101020mg90可的松08080825mg90中效泼尼松3506355mg200泼尼松龙4006405mg200甲泼尼龙5005504mg200曲安西龙500504mg200长效地塞米松30030075mg300倍他米松303502535060mg300外用氟氢可的松12氟轻松40【体内过程体内过程】吸收：口服、注射均可吸收，亦可从皮肤、黏膜吸收分布：入血后90与血浆蛋白结合代谢：经肝脏转化排泄：肾脏排泄1.生理效应生理效应糖代谢：增加肝、肌糖原含量和升高血糖 蛋白质代谢：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成负氮平衡 脂质代谢：大剂量长期应用可致向心性肥胖水和电解质代谢：保钠排钾【药理作用与机制药理作用与机制】增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素升高血糖的作用增强胰高血糖素升高血糖的作用2 2允许作用允许作用 permissive action特点：特点：抑制各种原因引起的炎症抑制各种原因引起的炎症抑制炎症反应的不同时期抑制炎症反应的不同时期一定程度地降低机体的防御功能一定程度地降低机体的防御功能 3 3抗炎作用抗炎作用抗炎作用的基本机制抗炎作用的基本机制 基因效应基因效应 G RHsp90GCHsp90G RHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90G RGCGCmRNAProteinResponseG RHsp90GCHsp90G RHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90G RGCGCGRGCHsp90Hsp70IPCBGGCCBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGRE GRE转录 基因 nGRE GRE mRNA 转转录录因因子子（如如转转录录因因子子活活性性蛋蛋白白-1，AP-1）与与DNA上上的的nGRE结结合合后后，通通过过mRNA的的作作用用合合成成细细胞胞因因子子而而引引起起炎炎症症反反应应。GCS与与GR结结合合进进入入细细胞胞核核内内，与与nGRE结结合合使使AP-1的的作作用用受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。GCS与与GR结合进入细胞核内，与结合进入细胞核内，与GRE结合使脂皮素结合使脂皮素-1合成增加，抑制了合成增加，抑制了磷脂酶磷脂酶A2，许多炎症因子的生成减少，许多炎症因子的生成减少，因而发挥抗炎作用。因而发挥抗炎作用。抗炎作用机制抗炎作用机制 抑制炎症相关因子的基因转录抑制炎症相关因子的基因转录 抑制细胞因子的基因转录抑制细胞因子的基因转录抑制化学因子的基因转录抑制化学因子的基因转录抑制黏附分子的基因转录抑制黏附分子的基因转录抑制炎症介质相关酶的基因转录抑制炎症介质相关酶的基因转录iNOSCOX-2PLA2促进抗炎因子的基因转录促进抗炎因子的基因转录 促进抑制蛋白脂皮素促进抑制蛋白脂皮素1（lipocortin 1）的转录）的转录 抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2 前列腺素前列腺素、白三烯、白三烯 促进血清白细胞蛋白酶抗制剂的转录促进血清白细胞蛋白酶抗制剂的转录 促进促进IL-10的转录的转录 促进促进IL-1受体拮抗剂的转录受体拮抗剂的转录 促进促进I-B的转录的转录抑制炎症相关受体基因的表达抑制炎症相关受体基因的表达对免疫系统的抑制作用，机制：对免疫系统的抑制作用，机制：对体液免疫及细胞免疫的影响对体液免疫及细胞免疫的影响 对细胞因子的影响对细胞因子的影响 对免疫细胞的其他影响对免疫细胞的其他影响小剂量抑制细胞免疫小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫大剂量抑制体液免疫4.4.免疫调节作用免疫调节作用增加红细胞、血小板、中性粒细胞的数量减少血液中淋巴细胞的数量5.5.对血液成分的影响对血液成分的影响稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成减少内热原的释放，降低体温调节中枢对减少内热原的释放，降低体温调节中枢对内热原的敏感性内热原的敏感性6.6.抗毒作用抗毒作用维持糖皮质激素对儿茶酚胺的维持糖皮质激素对儿茶酚胺的“允许作用允许作用”减少减少NO过量生成过量生成升高血糖升高血糖抑制免疫反应与炎症抑制免疫反应与炎症7.7.抗休克作用抗休克作用8.8.中枢作用中枢作用9.9.糖皮质激素的非基因介导的效应糖皮质激素的非基因介导的效应负反馈调节负反馈调节抗过敏效应抗过敏效应【临床应用临床应用】替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病严重感染及感染性休克严重感染及感染性休克治疗炎症及防止某些炎症的后遗症治疗炎症及防止某些炎症的后遗症血液病血液病 局部应用局部应用 医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进 诱发或加重感染诱发或加重感染 消化系统并发症消化系统并发症 心血管系统并发症心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 诱发精神异常诱发精神异常【不良反应不良反应】1.1.长期大剂量应用引起的反应长期大剂量应用引起的反应表表现现为为满满月月脸脸、水水牛牛背背、向向心心性性肥肥胖胖、皮皮肤肤变变薄薄、多多毛毛、浮浮肿肿、低低血血钾钾、高高血压、糖尿病等。血压、糖尿病等。2 2停药反应停药反应医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 反跳现象反跳现象下丘脑腺垂体CRHGlucocorticoidsACTH肾上腺皮质肾上腺皮质（）（）（）（）禁忌证禁忌证 严严重重的的精精神神病病(过过去去或或现现在在)和和癫癫痫痫，活活动动性性消消化化性性溃溃疡疡病病，新新近近胃胃肠肠吻吻合合术术，创创伤伤修修复复期期，骨骨折折，角角膜膜溃溃疡疡，肾肾上上腺腺皮皮质质机机能能亢亢进进症症，糖糖尿尿病病，严严重重高高血血压压，孕孕妇妇，抗抗菌菌药药物物不不能能控控制制的的感感染染如如水水痘痘、麻疹、霉菌感染等。麻疹、霉菌感染等。【用法与剂量用法与剂量】大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法小剂量替代疗法 适适用用于于急急性性、重重度度、危危及生命的疾病的抢救及生命的疾病的抢救 适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。多用于结缔组织病和肾病综合征等【合理应用原则合理应用原则】严格掌握适应证、禁忌证严格掌握适应证、禁忌证合理选择，足量足疗程合理选择，足量足疗程 应逐步减量停药，以防引起旧病复发或应逐步减量停药，以防引起旧病复发或出现肾上腺皮质功能不全出现肾上腺皮质功能不全及时应用其他辅助药物及时应用其他辅助药物 大纲要求掌握糖皮质激素类药理作用、作用机制掌握糖皮质激素类药理作用、作用机制及临床应用及临床应用掌握糖皮质激素类不良反应及禁忌证掌握糖皮质激素类不良反应及禁忌证1.糖糖皮皮质质激激素素抗抗炎炎作作用用的的基本机制是基本机制是A.快速效应快速效应B.基因效应基因效应C.膜效应膜效应D.细胞因子效应细胞因子效应E.转录因子效应转录因子效应2.下下面面哪哪项项不不是是糖糖皮皮质质激激素抗炎作用的机制素抗炎作用的机制A.影影响响花花生生四四烯烯酸酸代代谢谢的的连锁反应连锁反应B.抑抑制制一一氧氧化化氮氮合合酶酶和和环环氧化酶氧化酶-2的表达的表达C.抑抑制制炎炎性性细细胞胞因因子子的的表表达达D.增加肝、肌糖原含量增加肝、肌糖原含量E.非基因快速效应非基因快速效应答案答案答案答案3.下面哪项不是糖皮质激素的药理作用A.抗炎作用B.免疫抑制C.抗过敏D.降血脂E.抗休克4.下面哪项不是糖皮质激素抗休克作用的机制A.抑制某些炎症因子的产生B.稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成C.降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性D.提高机体对细菌内毒素的耐受力E.降低心脏收缩力，缓解心肌缺血状态答案答案答案答案5.经体内转化后才具有药理活性的糖皮质激素是：A.泼尼松B.氢化可的松C.地塞米松D.倍他米松E.氟轻松6.长期用糖皮质激素，突然停药产生反跳现象的原因：A.ACTH 分泌增多B.甲状腺功能亢进C.肾上腺功能亢进D.患者对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制E.患者对激素产生了成瘾性答案答案答案答案7.糖皮质激素抗毒作用机理是：A.对抗细菌外毒素B.中和细菌内毒素C.提高机体对细菌内毒素的耐受力D.加速细菌内毒素的排泄E.加速机体对细菌外毒素的代谢8.可用糖皮质激素治疗的是：A.严重哮喘伴有高血压B.病毒感染C.精神病人服用苯巴比妥引起的过敏性皮炎D.急性淋巴细胞性白血病E.带状疱疹答案答案答案答案9.糖皮质激素诱发消化系统并发症的原因，错误的是：A.抑制胃粘液分泌B.增加胃酸分泌C.增加胃蛋白酶分泌D.降低前列腺素保护胃粘膜的功能E.直接损伤胃肠粘膜10.糖皮质激素治疗哪种休克效果最佳：A.感染中毒性休克B.低血容量性休克C.过敏性休克D.心源性休克E.疼痛性休克答案答案答案答案简答题简答题1.简述糖皮质激素的主要药理作用。简述糖皮质激素的主要药理作用。2.简述糖皮质激素抗炎作用的机制。简述糖皮质激素抗炎作用的机制。3.简述糖皮质激素的不良反应有哪些。简述糖皮质激素的不良反应有哪些。选择题答案：选择题答案：1B6D7C8D9E10A2D3D4E5A1.糖皮质激素具有多种药理学作用，包括：(1)抗炎作用 糖皮质激素具有很强的抗炎作用，能抑制多种原因造成的炎症反应。(2)免疫抑制与抗过敏作用 糖皮质激素能解除许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，并能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。(3)抗休克作用 大剂量的糖皮质激素类药物适用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。(4)抗毒素作用 糖皮质激素可减少内源性致热原的释放。(5)对代谢的影响：糖皮质激素能增加肝、肌糖原含量，并且升高血糖。(6)允许作用 糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给 其 他 激 素 发 挥 作 用 创 造 有 利 条 件，称 为 允 许 作 用（permissive action）。2.糖糖皮皮质质激激素素抗抗炎炎作作用用的的基基本本机机制制是是基基因因效效应应（又又称称基基因因组组机机制制），具具体体表表现现为为：（1）对对炎炎症症抑抑制制蛋蛋白白及及某某些些靶靶酶酶的的影影响响；（2）对对细细胞胞因因子子及及黏附分子的影响；（黏附分子的影响；（3）对炎细胞凋亡的影响。）对炎细胞凋亡的影响。另另外外，非非基基因因快快速速效效应应是是糖糖皮皮质质激激素素发发挥挥作作用用的的另另一一重重要要机机制制。主主要要包包括括非非基基因因的的受受体体介介导导效效应应和和生生化化效效应应两两类类，主主要要特特点点为为起起效效迅迅速速、对对转转录录和蛋白质合成抑制剂不敏感。和蛋白质合成抑制剂不敏感。3.(1)长长期期大大剂剂量量应应用用糖糖皮皮质质激激素素可可引引起起的的不不良良反反应应包包括括：医医源源性性肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能亢亢进进；诱诱发发或或加加重重感感染染；心心血血管管系系统统并并发发症症；消消化化系系统统并并发发症症；肌肌肉肉萎萎缩缩、骨骨质质疏疏松松、伤伤口口愈愈合合迟迟缓缓等等；糖糖皮皮质质激激素素性性青青光光眼眼等等。(2)糖糖皮皮质质激激素素的的停停药药反反应应包包括括：医源性肾上腺皮质功能不全和反跳现象。医源性肾上腺皮质功能不全和反跳现象。编者：贾乙（重庆第三军医大学编者：贾乙（重庆第三军医大学）