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洁净区净化基础知识洁净区净化基础知识 2016年年7月月28日日.一、名词术语；一、名词术语；二、洁净区布局；二、洁净区布局；三、洁净区空气净化；三、洁净区空气净化；四四、洁净区域日常监控项目及标准；、洁净区域日常监控项目及标准；五五、洁净区行为规范、洁净区行为规范 .名词术语名词术语l洁净室（区）洁净室（区）:对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用均具有减少对该区域内污染源的介入，产生和滞留的功能,其他相关参数诸如：温度、湿度、压力也有必要控制。l空气洁净度：空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。l悬浮粒子：悬浮粒子：可悬浮在空气中的尺寸一般在0.001m1000m之间的固体、液体或两者的混合物质，包括生物性粒子和非生物性粒子。l菌落菌落：细菌培养后，由一个或几个细菌繁殖而成的一细菌集落，简称CFU。.一名词术语一名词术语l空调净化：空调净化：是指对空气洁净度、静压等为主要目的进行控制的空气调节技术，是为去除空气中的污染物质，使空气洁净的行为。l气锁（气锁（Air LockAir Lock）：）：设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。l换气次数：换气次数：1小时内房间风量（体积流量）更换次数。l单向流：单向流：指在洁净室中空气沿着平行流线，以一定流速、单一通路、单一方向流动的气流；l非单向流：非单向流：指具有多个通路循环特性或气流方向不平行的，不满足单向流定义的气流。.二、洁净区布局二、洁净区布局l1.制药企业的基本构成l2.GMP对药品生产厂房的要求.1制药企业的基本构成.2.GMP对药品生产厂房的要求.2.GMP对药品生产厂房的要求.不同剂型平面布局探讨不同剂型平面布局探讨.Air lock两扇门不能同时打开两扇门不能同时打开Air Lock仓库or外包间洁净区走廊洁净区走廊Or DISP高效过滤器高效过滤器高效过滤器高效过滤器气流.Air lockAir lock（缓冲间）的作用（缓冲间）的作用 控制空气对流，减少外界脏空气中的控制空气对流，减少外界脏空气中的微粒、灰尘进入车间。微粒、灰尘进入车间。必须保持缓冲间门的关闭，不得同时必须保持缓冲间门的关闭，不得同时开启。开启。.三、洁净区空气净化l为什么要净化空气l净化方案l空气净化的主要过程.为什么要净化空气？我们们所所生生活活的的环环境境中中，可可以以说说微微生生物物是是无无处处不不在在，无无处处不不有有。微微生生物物种种类类繁繁多多，有有的的对对人人有有益益，有有的的有有害害，有有的的无无益益也也无无害害。但但在在药药品品生生产产过过程程中中，不不可可能能对对环环境境中中的的各各种种微微生生物物加加以以区区别别对对待待，为为保保证证药药品品的的安安全全有有效效，需需要要对对其其进进行行控控制制。空空气气的的微微生生物物多多数数附附着着在在灰灰尘尘上上，或或以以芽芽孢孢形形式式悬悬浮浮中中于于空空气气中中，1m1m以以下下者者处处于于悬悬浮浮状状态态，10m10m以以上上者者会会逐逐渐渐沉沉 下下 来来 而而 形形 成成 菌菌 尘尘。所所 以以 也也 要要 对对 尘尘 粒粒 进进 行行 控控 制制。大大量量临临床床资资料料表表明明，注注射射剂剂（尤尤其其是是静静脉脉注注射射剂剂）如如污污染染了了712m712m的的尘尘粒粒，可可导导致致热热原原反反应应、肺肺动动脉脉炎炎、微微血血栓栓或或异异物物肉肉芽芽肿肿等等，严严重重的的还还会会致致人人死死命命。而而如如果果污污染染了了细细菌菌，轻轻则则局局部部红红肿肿化化脓脓，重重则则引引起起全全身身细细菌菌性感染性感染.净化方案净化方案净化方案净化方案l净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局部净化相结合部净化相结合 。l全室净化：全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。复杂、建设周期长。l局部净化：局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。或利用原有厂房进行技术改造的场所。.空气净化的主要过程l一、是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；l空气净化过滤器按其效率可分初效、中效、高效过滤器三类。l 粗效过滤器：粗效过滤器：用于过滤10m以上大尘粒和异物；一般由粗、中孔泡沫塑料、涤纶无纺布、化纤组合滤料等作为滤材。粗效过滤器主要靠尘粒的惯性沉积，过滤效率一般在20一30。l 中效过滤器：中效过滤器：用以滤除110m的悬浮尘粒；一般由中、细孔泡沫塑料、无纺布、玻璃纤维作为滤材。过滤效率一般在3050。l 高效过滤器（HEPA）：用以滤除1m以下以控制送风系统含尘量，主要采用超细玻璃纤维滤纸、石棉纤维滤纸作为滤材。.空气净化系统的三级过滤示意图空气净化系统的三级过滤示意图.空气净化的主要过程l二、是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；l气流组织：层流和乱流.乱流.层流.空气净化的主要过程l三、是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于10帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。.qq片剂生产的空气净化系统片剂生产的空气净化系统.五五.洁净区日常监控项目及标准洁净区日常监控项目及标准l洁净区划分l洁净区测试状态l洁净区监测要素.洁净区的划分洁净区的划分药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别，即四个级别，即A级、级、B级、级、C级、级、D级。级。l A级：冻干车间灌装功能区、轧盖功能区lB级：灌装室辅助区、中心化验室无菌区lC级：配制、洗瓶、轧盖等支持区、动物实验室、库房取样室lD级：固体制剂车间、生化提取车间、提取合成车间.洁净区测试状态洁净区测试状态洁净区测试状态洁净区测试状态 l静态静态a洁净室（区）净化空气调节系统已处于正洁净室（区）净化空气调节系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室（区）常运行状态，工艺设备已安装，洁净室（区）内没有生产人员的情况下进行的测试。内没有生产人员的情况下进行的测试。l静态静态b洁净室（区）在生产操作全部结束，生产洁净室（区）在生产操作全部结束，生产操作人员撤离现场并经过操作人员撤离现场并经过20min自净后。自净后。l动态测试动态测试l洁净室（区）已处于正常生产状态下，设备在洁净室（区）已处于正常生产状态下，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作的测试。范操作的测试。l空态测试空态测试 洁净室（区）在净化空气调节系统已洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下，但是没有生产安装完毕且功能完备的情况下，但是没有生产设备、原材料或人员的状态进行的测试。设备、原材料或人员的状态进行的测试。.洁净系统控制洁净系统控制-要素要素温湿度温湿度微生物微生物风速风速照度照度压差压差悬浮粒子悬浮粒子洁净区洁净区.洁净区悬浮粒子的要求？.尘埃粒子计数器l采样量:2.83L/min.洁净区压差要求？l洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。-中国新版GMP l相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡 -FDA.洁净区风速要求？l 平 均 断 面 风 速（ms）A级0.360.54lB级0.36 C级0.36 D级0.36l 单项流罩风速测量位置应在过滤器正面下方0.3m位置处。l风量=风速高效面积3600l 换气次数=风量房间体积（房间面积房间高度）.层流与高效送风比较层流与高效送风比较v设设高高效效过过滤滤器器的的面面积积为为1米米2，从从送送风风口口到到被被保保护护面面的的距距离离为为2.5米米，按按送送风风速速度度0.45米米/秒计秒计v每小时送风量相当的换气次数：每小时送风量相当的换气次数：0.45米米/秒秒3600秒秒1米米2=1620米米3 1620m3（1m22.5m）=648次次/小时小时v乱流乱流100级，一般级，一般30-50次次/小时小时v层流百级层流百级-乱流百级：天壤之别乱流百级：天壤之别v以高效送风替代层流是没有理由的以高效送风替代层流是没有理由的vSVP灌装随意取消层流也是不安全的灌装随意取消层流也是不安全的1米米2.5米米工作面工作面0.45米米/秒秒return.洁净区照度的要求？l主要工作室的照度宜为300LX，有特殊要求的生产部位可设置局部照明。.洁净区温湿度要求l本规范对洁净室（区）的温度和相对湿度要求应与药品生产工艺相适应。无特殊要求时，温度应控制在18260C，相对湿度控制在 4565。.洁净区微生物的要求？洁净区微生物的要求？.浮游菌采样器l1.采样流量：50L/min 2.采样周期：199min,可任意设定.沉降菌、表面菌 与浮游菌的培养l全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。l在3035培养箱中培养，时间不少于48h。lc.每次测试时选定3只培养皿作空白对照培养，检验培养基本身是否污染。.对环境监测频次l 级别 项目A级（含灌装室B级）B级（含轧盖室）C级D级沉降菌1次/班1次/月1次/季1次/季浮游菌1次/周1次/月1次/季表面菌1次/周1次/月悬浮粒子2次/周2次/月1次/季1次/季风速1次/月1次/月1次/季1次/季照度1次/季1次/季1次/季1次/季FFU扫漏1次/季1次/季.洁净区行为规范洁净区行为规范l为什么规范人的行为l卫生管理l洁净区人员规范.为什么规范人的行为？为什么规范人的行为？颗粒无处不在颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为人眼可见最小颗粒为30微米微米坐着不动能产生坐着不动能产生100,000个颗粒个颗粒行走能产生行走能产生5,000,000个颗粒个颗粒跑跑动能产生动能产生15,000,000个颗粒个颗粒微生物在空气和人体内外表面微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母包括细菌、病毒、霉菌和酵母人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异不通因人而异l人是最大的污染源，人的行为需规范人是最大的污染源，人的行为需规范.l当人们说话、咳嗽、打喷嚏时，大量的尘粒被释放出来，附着在产品表面使产品受到污染。人身上的头发、眉毛、胡须等也会释放大量尘粒。.卫生管理卫生管理1.1.了解污染源了解污染源 对药品生产全过程可能造成污染的来源，进行深入的了解对药品生产全过程可能造成污染的来源，进行深入的了解研究，从而设计一个完好的生产工艺，制定规章制度和标研究，从而设计一个完好的生产工艺，制定规章制度和标准操作规程，从各个环节采取消毒和卫生措施来防止微生准操作规程，从各个环节采取消毒和卫生措施来防止微生物污染，使产品达到所要求的卫生学质量，包括稳定性及物污染，使产品达到所要求的卫生学质量，包括稳定性及各种微生物参数。各种微生物参数。2.2.进行微生物监测进行微生物监测 在药品生产过程中，应按在药品生产过程中，应按GMPGMP要求不断进行各项微生物卫生要求不断进行各项微生物卫生学监测。例如：对洁净室空气中的浮游菌、沉降菌的监测；学监测。例如：对洁净室空气中的浮游菌、沉降菌的监测；对无菌设备清洁灭菌的验证；对非无菌药品进行细菌和活对无菌设备清洁灭菌的验证；对非无菌药品进行细菌和活菌数测定和病原菌的限制性检查等。菌数测定和病原菌的限制性检查等。.卫生管理卫生管理3.3.定期进行环境卫生清洁定期进行环境卫生清洁4.4.做好生产人员卫生管理做好生产人员卫生管理新进人员的健康检查：新进人员的健康检查：药品生产企业在招收新职工药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新员工不患有急性或慢性传染病。新员工不患有急性或慢性传染病。建立生产人员健康档案：建立生产人员健康档案：药品生产企业应对职工建药品生产企业应对职工建立个人健康档案，直接接触药品的生产人员至少每立个人健康档案，直接接触药品的生产人员至少每年体检一次；患有传染病或体表有伤口者不得进入年体检一次；患有传染病或体表有伤口者不得进入洁净室。洁净室。.洁净区内人员行为规范洁净区内人员行为规范 l洁净区生产人员要求：进入洁净室必须更换洁洁净区生产人员要求：进入洁净室必须更换洁净服；并按照规定程序进出洁净室；在洁净区净服；并按照规定程序进出洁净室；在洁净区生产操作动作要准、稳、轻、少，减少不必要生产操作动作要准、稳、轻、少，减少不必要的谈话和活动；生产人员应定期进行微生物基的谈话和活动；生产人员应定期进行微生物基础知识培训和卫生教育。严格按照相应的础知识培训和卫生教育。严格按照相应的sop进行各岗位的操作规程进行操作。进行各岗位的操作规程进行操作。l严格遵守严格遵守QA18条条.脱拖鞋脱拖鞋 转身转身 穿工鞋穿工鞋 对镜整理.平时大家不注意的问题？l灰尘、微粒具有沉降和粘附在趋势，所以同一区域内，地面是微粒相对集中在地方，也是微生物相对较多的地方，墙壁也容易粘附灰尘。空气自净有死角空气自净有死角顶送顶回（洁净走廊），地面顶送顶回（洁净走廊），地面顶送侧回（清洗间，操作间），对面的墙角，顶棚。顶送侧回（清洗间，操作间），对面的墙角，顶棚。l微粒沉降和粘附微粒沉降和粘附不能用脚踏在垫仓板和料桶上。不能用脚踏在垫仓板和料桶上。不得跑跳、大声喧哗。不得跑跳、大声喧哗。不靠在墙上或其他物体上。不靠在墙上或其他物体上。缓冲间进料时有人进出缓冲间进料时有人进出.问题与讨论？.The end.