静脉麻醉药物的药理学特性与输注控制(市一医院).ppt

静脉麻醉药物药理学特性静脉麻醉药物药理学特性与输注控制与输注控制全军临床麻醉专科中心广州军区广州总医院 张兴安5/12/20241.静脉麻醉的优点静脉麻醉的优点 镇静镇静催眠、镇痛与肌松三部分可以根据外科手催眠、镇痛与肌松三部分可以根据外科手 术刺激的不同进行单独调节术刺激的不同进行单独调节 不依靠肺运送麻醉药，可吸入高浓度氧不依靠肺运送麻醉药，可吸入高浓度氧 不需要专用的麻醉药挥发器，适用于战伤、灾难不需要专用的麻醉药挥发器，适用于战伤、灾难 抢救抢救 术后恶心呕吐发生率低、无恶性高热激发效应术后恶心呕吐发生率低、无恶性高热激发效应 无空气污染无空气污染5/12/20242.静脉麻醉的缺点静脉麻醉的缺点需要有专门的静脉通路需要有专门的静脉通路需经肝脏代谢和肾脏的排除需经肝脏代谢和肾脏的排除血药浓度窗口的确定需要大量的临床研究血药浓度窗口的确定需要大量的临床研究个体差异、年龄因素与联合用药等使药动学的计算个体差异、年龄因素与联合用药等使药动学的计算复杂化复杂化专用的药物输注装置及相关知识尚不够普及专用的药物输注装置及相关知识尚不够普及5/12/20243.易溶于水，溶液稳定 无刺激性，无注射痛及皮肤坏死 不引起动脉痉挛和栓塞 无蓄积，可重复使用 不经肝脏代谢，产物无药理活性作用快、强、短，诱导平稳，苏醒迅速毒性低，安全范围大，不良反应少轻麻醉深度易调控镇痛、肌松作用强有特异性拮抗剂理想的静脉麻醉药物5/12/20244.几乎没有一种静脉麻醉药单独应用能满足临床麻醉，如何选择药物配伍、靶浓度，预测联合用药后出现的可能结果，是麻醉药理学研究的重点随着计算机技术的发展，人们对静脉麻醉自动给药系统的兴趣增加，它以单片微机辅助输注系统按药代学参数给药、通过调节血浆或效应室浓度控制麻醉深度，能使麻醉维持和镇静更加容易调整但并非所有的药物均适用于静脉麻醉控制技术，要达到满意的临床效果，根据药理学特性选择适宜的药物和合理应用至关重要5/12/20245.常用静脉麻醉药物的常用静脉麻醉药物的药理学特性药理学特性5/12/20246.静脉麻醉药物的分类静脉麻醉药物的分类l 镇静药镇静药:抗焦虑作用镇静催眠作用抗焦虑作用镇静催眠作用中枢性解痉作用中枢性解痉作用顺行遗忘作用顺行遗忘作用l催眠药催眠药:产生自大脑皮层逐步下行的抑制作用，减少组织的氧耗，对脑产生自大脑皮层逐步下行的抑制作用，减少组织的氧耗，对脑组织与心肌缺氧都有保护作用组织与心肌缺氧都有保护作用大剂量催眠药对心肌有一定的抑制作用大剂量催眠药对心肌有一定的抑制作用l 镇痛药镇痛药较强的镇痛作用较强的镇痛作用使呼吸中枢对使呼吸中枢对CO2敏感性下降敏感性下降影响意识作用较小遗忘仍是不完全的影响意识作用较小遗忘仍是不完全的5/12/20247.l一种起效快、短效、副作用少、苏醒迅速而完全一种起效快、短效、副作用少、苏醒迅速而完全 的静脉麻醉药；的静脉麻醉药；l与硫喷妥钠相比较起效时间相差不多但苏醒迅速与硫喷妥钠相比较起效时间相差不多但苏醒迅速 而完全；而完全；50%意识消失的血浆浓度（意识消失的血浆浓度（EC50）是）是 2.3g/ml；l对心血管有一定的抑制作用对心血管有一定的抑制作用l可用于可用于ICUICU镇静镇静（一）异丙酚（一）异丙酚5/12/20248.5/12/20249.异丙酚长时间持续给药对输注时间相关半衰期影响小，异丙酚长时间持续给药对输注时间相关半衰期影响小，给药给药3h输注时间相关半衰期输注时间相关半衰期25min，长时间输注时，长时间输注时血药浓度降低一半的时间变化不大，对术后恢复无明血药浓度降低一半的时间变化不大，对术后恢复无明显影响显影响影响异丙酚临床应用的主要因素有年龄、体重、机体影响异丙酚临床应用的主要因素有年龄、体重、机体状况、手术类型与合并用药等状况、手术类型与合并用药等麻醉恢复与异丙酚麻醉恢复与异丙酚Ke0、分布、清除速率、分布、清除速率、K21等有关，等有关，靶控输注时按手术进程调整血浆浓度，麻醉过程控制靶控输注时按手术进程调整血浆浓度，麻醉过程控制平稳平稳5/12/202410.国外从国外从80年代开始微机辅助输液泵的研究工作。年代开始微机辅助输液泵的研究工作。1993年年Jacobs设计了以效应室为目标浓度的数设计了以效应室为目标浓度的数学模型学模型1989年我科已故主任王若松教授从澳大利亚的年我科已故主任王若松教授从澳大利亚的学成归国，在国内最早开展靶控输注技术的研学成归国，在国内最早开展靶控输注技术的研究，他在这项领域进行了开创性工作究，他在这项领域进行了开创性工作5/12/202411.在完成硫喷妥钠、普鲁卡因和利多卡因血浆浓度靶控给药研究的基础上，王若松教授1998年在国内最早报道靶控输注异丙酚和芬太尼全静脉麻醉他采用南非Stellenbosch大学的控制软件，连接Graseby 3500输液泵靶控输注异丙酚和芬太尼5/12/202412.他观察2组成年病人以效应室浓度完成靶控输注组异丙酚、芬太尼分别选用Shafer A、Shafer SL报道，组对组结果重新选择Tackley参数，以减少靶控输注的误差，目标浓度分别为4g/ml、2ng/ml异丙酚、芬太尼血药浓度分别采用高效液相或放免法测定5/12/202413.结果显示组异丙酚、芬太尼MDAPE分别为25%、35.5%，组分别为15.5%、37.75%，即采用Tackley参数异丙酚误差明显减少认为以效应室浓度为目标浓度时静脉麻醉起效快，相对地以异丙酚以Tackley参数较好5/12/202414.我们比较瑞芬太尼和芬太尼对异丙酚静脉麻醉我们比较瑞芬太尼和芬太尼对异丙酚静脉麻醉作用的影响，发现复合瑞芬太尼、芬太尼能抑作用的影响，发现复合瑞芬太尼、芬太尼能抑制麻醉诱导后、气管插管和切皮后血压、心率制麻醉诱导后、气管插管和切皮后血压、心率变化，异丙酚用量可分别降低变化，异丙酚用量可分别降低32.8%、24.0%，以瑞芬太尼作用明显，以瑞芬太尼作用明显联合用药时由于药物相互作用异丙酚用量减少联合用药时由于药物相互作用异丙酚用量减少持续静脉输注可用于麻醉诱导与维持持续静脉输注可用于麻醉诱导与维持5/12/202415.（二）氯胺酮（二）氯胺酮(Ketamine)(Ketamine)l氯氯胺胺酮酮兴兴奋奋延延髓髓与与边边缘缘系系统统，抑抑制制丘丘脑脑阻阻止止疼疼痛痛冲冲动动传传递递产产生生外外观观似似浅浅麻麻醉醉与与深深度度镇镇痛痛作作用用不一致的分离麻醉不一致的分离麻醉l 临临床床常常用用的的氯氯胺胺酮酮制制剂剂为为外外消消旋旋合合剂剂，R（-）构构型型氯氯胺胺酮酮（左左旋旋氯氯胺胺酮酮），与与S（+）构构型型氯氯胺酮（右旋氯胺酮）的比例为胺酮（右旋氯胺酮）的比例为1：15/12/202416.l 兴奋心血管中枢兴奋心血管中枢,多数研究认为对心肌有抑制作用多数研究认为对心肌有抑制作用l 对呼吸一般影响轻微，对对呼吸一般影响轻微，对1 1岁内婴儿与岁内婴儿与6060岁以上老岁以上老 人作用明显人作用明显l 主要在肝内代谢产生去甲氯氨酮和脱氢去甲氯胺酮主要在肝内代谢产生去甲氯氨酮和脱氢去甲氯胺酮l 苏醒期由于氯胺酮使脑部兴奋而产生恶梦，氟哌苏醒期由于氯胺酮使脑部兴奋而产生恶梦，氟哌 啶、苯二氮卓类可使症状减轻啶、苯二氮卓类可使症状减轻5/12/202417.氯胺酮镇痛效能强，毒性较低，蛋白结合率低，脂氯胺酮镇痛效能强，毒性较低，蛋白结合率低，脂溶性高，可迅速通过血脑屏障溶性高，可迅速通过血脑屏障在机体分布广泛，表观分布溶积在机体分布广泛，表观分布溶积100400L，中央室，中央室分布容积分布容积20100L机体消除氯胺酮的能力强，总清除率机体消除氯胺酮的能力强，总清除率11.6Lmin-1，使其半率期较短，使其半率期较短，t1/2 2.53.1h静脉注射后立即达到峰值，静脉注射氯胺酮静脉注射后立即达到峰值，静脉注射氯胺酮2.2 mgkg-1，1015min后血药浓度降至后血药浓度降至1gml-1（最低（最低有效浓度为有效浓度为0.651.3gml-1）5/12/202418.氯胺酮麻醉苏醒期会产生一些不愉快的精神症状，氯胺酮麻醉苏醒期会产生一些不愉快的精神症状，但它镇痛作用强，安全范围大，对心血管系统有兴但它镇痛作用强，安全范围大，对心血管系统有兴奋作用，仍有一定的适用范围奋作用，仍有一定的适用范围国内常用的方法有：国内常用的方法有：氯胺酮+异丙酚静脉复合麻醉氯胺酮+瑞芬太尼静脉复合麻醉氯胺酮+安定静脉复合麻醉氯胺酮+羟丁酸钠复合麻醉可用于可用于ICU内可引起疼痛如更换敷料等特殊操作内可引起疼痛如更换敷料等特殊操作5/12/202419.我们采用靶控输注异丙酚及复合不同氯胺酮血药浓度全静脉麻醉，发现与单用异丙酚相比，随着氯胺酮血药浓度的增加，复合异丙酚用量减少15%40%，但氯胺酮血药浓度0.80mg/L时停药至睁眼时间明显延长临床应用异丙酚复合氯胺酮目标靶浓度0.40 0.60mgL-1较理想，该方法也适宜在野战条件下应用5/12/202420.麻醉诱导剂量麻醉诱导剂量0.3mg/kg 在肝内被迅速水解，清除半衰期短，输注时间相关半衰期在肝内被迅速水解，清除半衰期短，输注时间相关半衰期 随输注时间延长增加较少随输注时间延长增加较少 不自主的运动和肌阵挛发生率较高不自主的运动和肌阵挛发生率较高,偶有皮疹过敏反应偶有皮疹过敏反应 对肾上腺皮质功能有抑制作用对肾上腺皮质功能有抑制作用,慎用于麻醉维持慎用于麻醉维持 丙二醇溶液对组织刺激较强丙二醇溶液对组织刺激较强,可引起局部疼痛可引起局部疼痛 （三）依托咪酯（三）依托咪酯(Etomidate)5/12/202421.依托咪酯依托咪酯作用特点作用特点镇静催眠快速诱导（约1 min)作用时间短(35 min)循环呼吸影响轻微安全范围大（ED50/LD50 26.4，硫喷妥钠为4.6）特别适用于特别适用于血流动力学不稳呼吸功能受损颅内压增高常用于ICU短时间麻醉,不可长时间用于镇静5/12/202422.依托咪酯依托咪酯对健康和心脏病人心功能影响轻微对健康和心脏病人心功能影响轻微具有最稳定的心血管作用特性，对心血管 抑制作用轻微 对所有参数的改变微小特别适用于有心血管危险因素的病人 较轻的剂量依赖性呼吸抑制较轻的剂量依赖性呼吸抑制通气功能抑制最小窒息发生率低降低脑代谢降低脑代谢 -最适用于必须保证血流动力学稳定的情况最适用于必须保证血流动力学稳定的情况5/12/202423.（四）镇静安定药（四）镇静安定药临床主要用于：临床主要用于：作为麻醉前用药作为麻醉前用药作为局部麻醉或神经阻滞的辅助用药作为局部麻醉或神经阻滞的辅助用药作为全麻诱导或静脉麻醉的组成部分作为全麻诱导或静脉麻醉的组成部分特点特点:较强的顺行性遗忘作用较强的顺行性遗忘作用麻醉苏醒过程的精神运动和认知功能恢复较慢麻醉苏醒过程的精神运动和认知功能恢复较慢 老年人对催眠效应的敏感性增加老年人对催眠效应的敏感性增加5/12/202424.安安 定定l该该药药对对心心血血管管及及呼呼吸吸影影响响小小，有有抗抗惊惊厥厥、肌肌松作用和显著的遗忘作用。松作用和显著的遗忘作用。l最最低低有有效效血血药药浓浓度度为为400400ngng/ml,/ml,高高血血药药浓浓度度达达到到1,000ng/ml1,000ng/ml意识消失意识消失l缺点为对组织血管有刺激和消除半衰期长缺点为对组织血管有刺激和消除半衰期长l不不用用于于ICUICU常常规规用用药药.原原因因:注注射射部部位位疼疼痛痛,血栓性静脉炎血栓性静脉炎,镇静过度镇静过度5/12/202425.王若松等调查成年病人不同麻醉下行择期手术时注射安定药动学参数，选择52例病人、荧光偏振法共检测263个血药浓度标本，NONMEM程序进行群体药动学分析静注安定0.2mg/kg后约45min血药浓度降到435gL-1，为Ramsay3分水平，安定镇静水平与血药浓度正相关，同一血药浓度水平老年人镇静效能增大安定安全范围大,对血流动力学干扰小，年龄、麻醉方法、肝功能异常、术中输液量等对术中安定的药动学变化无显著意义5/12/202426.咪唑安定咪唑安定(Midazolam)l药药理理作作用用与与安安定定相相似似，对对心心血血管管系系统统及及呼呼吸吸系系统统有有较轻的抑制作用较轻的抑制作用l主要在肝脏代谢，代谢产物主要为主要在肝脏代谢，代谢产物主要为1-羟基咪唑安定羟基咪唑安定,消除半衰期短、起效快、无蓄积作用消除半衰期短、起效快、无蓄积作用,治疗指数高治疗指数高l有抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用有抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用l应用广泛，应用广泛，可用于全麻诱导、维持和可用于全麻诱导、维持和ICUICU镇静镇静5/12/202427.咪唑安定在血药浓度为咪唑安定在血药浓度为40ng/ml40ng/ml时开始出现镇静效应，时开始出现镇静效应，80ng/ml80ng/ml时出现催眠作用，麻醉状态为时出现催眠作用，麻醉状态为400ng/ml400ng/ml副作用主要为呼吸、循环的抑制副作用主要为呼吸、循环的抑制，与血药浓度有关。与血药浓度有关。应用应用靶控输注技术靶控输注技术给药可更好地控制血药浓度，减给药可更好地控制血药浓度，减少毒副作用少毒副作用联合其它药物用于麻醉诱导较好联合其它药物用于麻醉诱导较好用于用于ICU镇静效果好镇静效果好,但价格较贵但价格较贵咪唑安定咪唑安定5/12/202428.我们先获得咪唑安定全麻手术患者的药代动力学参数,然后采用所得参数通过单片机控制输注装置实施TCI咪唑安定,评估系统的准确性,为临床应用提供参考择期手术病人23例,其中咪达唑仑药动学参数研究14例病人，TCI系统准确性评价9例病人恒速输注：20min，速度为20gkg-1min-1取血部位：桡动脉 应用DAS 2.1.1软件计算出每个人药动学参数，SPSS11.0软件计算出统计参数咪唑安定咪唑安定5/12/202429.恒速输注：20min，速度为20gkg-1min-1取血部位：桡动脉，取血3ml/次 应用DAS 2.1.1软件计算出每个人药动学参数，SPSS11.0软件计算出统计参数咪唑安定咪唑安定5/12/202430.实测值与预测值血药浓度实测值与预测值血药浓度-时间关系时间关系 实测与预测血药浓度相关性实测与预测血药浓度相关性 咪唑安定咪唑安定TCI系统的准确性评价：系统的准确性评价：结结 果果咪唑安定咪唑安定5/12/202431.咪唑安定咪唑安定靶控输注系统靶控输注系统本研究得出国人手术患者咪唑安定药代学参数：1=0.1821Lkg-1，K10=0.0458min-1,K12=0.0863min-1，K21=0.0175min-1,K13=0.0133min-1,K31=0.0024min-1 本组参数模拟比较发现适于国人咪唑安定静脉麻醉靶控输注咪唑安定靶控输注系统的准确性评价研究证实，应用本组参数嵌入TCI系统用于临床麻醉的精度和稳定性较好 5/12/202432.氟马西尼氟马西尼(fumazenil)l是是1,4咪咪唑唑苯苯二二氮氮卓卓的的衍衍生生物物，对对苯苯二二氮氮卓卓受受体体有有高高亲亲和和力，对受体的激动作用小，是苯二氮卓类特异拮抗药力，对受体的激动作用小，是苯二氮卓类特异拮抗药l对对于于苯苯二二氮氮卓卓类类严严重重中中毒毒的的病病人人，静静脉脉注注射射氟氟马马西西尼尼mgmg即即可可使使病病人人清清醒醒。该该药药起起效效迅迅速速，静静脉脉注注射射后后minmin内内生生效效持持续续90-120min90-120minl用于对苯二氮用于对苯二氮卓卓类药中毒的治疗与诊断和拮抗其残余作用类药中毒的治疗与诊断和拮抗其残余作用5/12/202433.（五）麻醉性镇痛药（五）麻醉性镇痛药5/12/202434.分类分类 作用部位作用部位 药物代表药物代表 阿片受体激动药阿片受体激动药 受体受体 吗啡、哌替啶、芬太尼、阿芬吗啡、哌替啶、芬太尼、阿芬 太尼、苏芬太尼、雷米芬太尼太尼、苏芬太尼、雷米芬太尼 阿片受体激动拮抗药阿片受体激动拮抗药 以激动为主以激动为主 、受体受体 喷他佐辛、纳布啡喷他佐辛、纳布啡 以拮抗为主以拮抗为主 受体受体 烯丙吗啡烯丙吗啡 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药 受体受体 纳洛酮、纳屈酮纳洛酮、纳屈酮麻醉性镇痛药及拮抗药的分类麻醉性镇痛药及拮抗药的分类5/12/202435.CL Vd t1/2 CL Vd t1/2 输注输注4h4h半降时间半降时间 效应室平衡效应室平衡 (ml/min)(L)(h)(min)(min)吗啡吗啡 1050 224 1.7-3.3 哌替啶哌替啶 1020 305 3-5 芬太尼芬太尼 1530 335 3.1-6.6 260 6.8 苏芬太尼苏芬太尼 900 123 2.2-4.6 30 6.2 阿芬太尼阿芬太尼 238 27 1.4-1.5 60 1.4 瑞芬太尼瑞芬太尼 4000 30 0.17-0.33 4 1.1阿片激动剂的药代动力学阿片激动剂的药代动力学5/12/202436.不良反应和注意事项不良反应和注意事项有呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、体位性低血压、尿潴留、多汗、瘙痒等增加膀胱内括约肌张力，引起尿潴留有耐药和药物依赖性的可能最危险的不良反应-呼吸抑制，表现为呼吸频率、潮气量和每分钟通气量降低。与给药速度明显相关，延迟性呼吸抑制最突出的中枢神经症状-嗜睡、感觉及意识模糊。慢性疼痛病人呈嗜睡状态常提示用药过量 5/12/202437.常用的阿片类药包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼，起效较快，停药后作用消失也快，阿片类药有镇痛和减少全身麻醉药用量的作用阿片类药安全范围较大，也可采用负荷剂量加持续恒速输注的方法给药5/12/202438.我们对成年病人应用微机控制输液泵进行异丙酚和芬太尼静脉麻醉诱导与维持，芬太尼效应室目标浓度为2ng/mL。第一组8例，芬太尼应用Shafer SL报告的药动学参数。第二组 9例，芬太尼采用Glass报告的药动学参数认为临床应用Glass报告的药动学参数实测值与预计值相差小,更适合中国人芬太尼芬太尼5/12/202439.瑞芬太尼瑞芬太尼为为受体激动剂，镇痛效果好、作用时间短和可控性好，纳受体激动剂，镇痛效果好、作用时间短和可控性好，纳络酮可拮抗，是理想的静脉麻醉靶控输注药物络酮可拮抗，是理想的静脉麻醉靶控输注药物N-酰基端含酯键，可被组织和血液中的非特异性酯酶迅速酰基端含酯键，可被组织和血液中的非特异性酯酶迅速进行不饱和代谢，不受血浆胆碱酯酶进行不饱和代谢，不受血浆胆碱酯酶(假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶)及抗胆及抗胆碱酯酶药物碱酯酶药物(如新斯的明如新斯的明)的影响，在血管外分布广泛的影响，在血管外分布广泛,在红在红细胞内代谢细胞内代谢半衰期小于半衰期小于10分钟，与输注持续时间无关，终末清除半衰分钟，与输注持续时间无关，终末清除半衰期为期为11.85.1min，药物的，药物的90%以代谢产物形式经尿排出以代谢产物形式经尿排出5/12/202440.临床研究发现瑞芬太尼有呼吸抑制、肌肉僵硬、血压过低、心动过缓等副作用，可停药或对症处理给药速度和方法对其麻醉效能及副作用有明显影响，不可静脉点滴，宜用注射泵微量给药副作用的发生呈剂量依赖型，并具有身体依赖性和精神依赖性的潜在力瑞芬太尼瑞芬太尼5/12/202441.瑞芬太尼在欧美国家应用较广肝、肾功能障碍、性别对瑞芬太尼药动、药效学参数无影响，体外循环期间低温可使其药物清除率减低约20%瑞芬太尼镇痛作用强，时效短，重复或持续输注无蓄积，可根据麻醉深度和手术需要及时而精确给药，对肝肾功能障碍病人无苏醒延迟和功能损害瑞芬太尼瑞芬太尼5/12/202442.剂型：粉剂1mg，2mg,5mg；配法：用生理盐水或注射用水溶液稀释为 20ug/ml，即1mg/50ml用于全麻诱导与维持，诱导用量为1ug/kg，麻醉维持为0.25-0.50 ug.kg-1.min-1，可明显降低其它麻醉用量。我们认为不宜我们认为不宜用于麻醉诱导，麻醉维特以用于麻醉诱导，麻醉维特以0.125-0.25ug.kg-1.min-1为宜；为宜；慎用于硬膜外阻滞不全时辅助或静脉术后镇痛静脉术后镇痛；禁用于硬膜外腔或珠网膜下腔给药（含甘氨酸）（含甘氨酸）；作用时间短，宜手术结束时停药。瑞芬太尼瑞芬太尼5/12/202443.瑞芬太尼瑞芬太尼的特点的特点最大的优点：最大的优点：最大的优点：最大的优点：镇痛作用强、起效快，麻醉后恢复透彻，效价比好镇痛作用强、起效快，麻醉后恢复透彻，效价比好镇痛作用强、起效快，麻醉后恢复透彻，效价比好镇痛作用强、起效快，麻醉后恢复透彻，效价比好最大的缺点：最大的缺点：最大的缺点：最大的缺点：心率减慢发生率高，心率慢、高龄患者宜注意；心率减慢发生率高，心率慢、高龄患者宜注意；心率减慢发生率高，心率慢、高龄患者宜注意；心率减慢发生率高，心率慢、高龄患者宜注意；呼吸抑制、肌肉僵直，血药浓度呼吸抑制、肌肉僵直，血药浓度呼吸抑制、肌肉僵直，血药浓度呼吸抑制、肌肉僵直，血药浓度 5ng/ml5ng/ml出现出现出现出现解决的办法：解决的办法：解决的办法：解决的办法：个体差异，精确给药，降低副作用，减少药物用量个体差异，精确给药，降低副作用，减少药物用量个体差异，精确给药，降低副作用，减少药物用量个体差异，精确给药，降低副作用，减少药物用量5/12/202444.如何解决？寻找瑞芬太尼敏感的药效学监测手段，确立可靠的阿寻找瑞芬太尼敏感的药效学监测手段，确立可靠的阿片类药药效学指标及研制相应的监测仪，临床医生可片类药药效学指标及研制相应的监测仪，临床医生可以根据监测情况调整给药速率以根据监测情况调整给药速率研制计算机控制按药代、药效学进行给药的输注装置研制计算机控制按药代、药效学进行给药的输注装置前者进展缓慢，后者已取得明显进展并逐步商业化，但仍前者进展缓慢，后者已取得明显进展并逐步商业化，但仍需要继续探索，我科研制的需要继续探索，我科研制的“静脉麻醉控制仪静脉麻醉控制仪”正是这种工正是这种工作的一部分作的一部分5/12/202445.为研究国人瑞芬太尼临床药动学,选择24例异丙酚复合瑞芬太尼全麻手术患者，瑞芬太尼注药速度分别为0.50、0.75和1.00gkg-1min-1，检测瑞芬太尼血药浓度并计算药动学参数证实瑞芬太尼符合二室模型，不同输注速率对瑞芬太尼药动学无明显影响，但个体差异较大，应注意个体化给药另一组报道选择神经外科择期手术病人靶控输注异丙酚（24mgL-1）复合瑞芬太尼（25gL-1）全静脉麻醉，发现麻醉恢复时病人苏醒较快,舒适，无呼吸再抑制现象,对气管导管耐受性好瑞芬太尼瑞芬太尼5/12/202446.舒芬太尼(Sufentanil)为麻醉管制药品1976年首次报道，1984年被FDA批准临床应用欧美国家广泛用于手术麻醉镇痛近20年宜昌人福药业研发生产规格：50ug，100ug，250ug5/12/202447.舒芬太尼为选择性阿片受体激动剂，脂溶性极强,其药动学变化与芬太尼相似。在肝和小肠内代谢舒芬太尼适用于心血管、神经外科手术以及产科和术后镇痛，有静脉和硬膜外等多种给药方法舒芬太尼5/12/202448.有催眠作用！小剂量使用有一定的镇静作用协同镇静催眠作用麻醉诱导更为平稳可以减少其用量v安全范围大！对循环系统、呼吸系统及应激反应均小于芬太尼有效减少术后心肌缺血，是心脏手术的理想药物舒芬太尼5/12/202449.舒芬太尼给药途径舒芬太尼给药途径l临床麻醉临床麻醉 静脉静脉 硬膜外硬膜外 蛛网膜下腔蛛网膜下腔l术后镇痛术后镇痛 静脉静脉 硬膜外硬膜外 皮下（缓释微泵）皮下（缓释微泵）5/12/202450.舒芬太尼适应症与特点舒芬太尼适应症与特点l适应症适应症作为复合麻醉的镇痛用药作为复合麻醉的镇痛用药作作为为全全身身麻麻醉醉大大手手术术的的麻麻醉醉诱诱导导和和维维持持用用药药,国国外外心心胸胸外外科科的的手术常规使用手术常规使用可长时间静脉持续输注可长时间静脉持续输注.为近年来国内麻醉研究热点之一为近年来国内麻醉研究热点之一l特点特点术后血流动力学更稳定术后血流动力学更稳定,对心率影响小对心率影响小减少总用药剂量减少总用药剂量呼吸抑制减少，可用纳络酮拮抗呼吸抑制减少，可用纳络酮拮抗减少补充用药减少补充用药5/12/202451.舒芬太尼药动学舒芬太尼药动学-影响因素影响因素l年龄、体重以及性别年龄、体重以及性别 l肝、肾功能肝、肾功能l体外循环体外循环 l脱水利尿和过度通气脱水利尿和过度通气 l胎盘屏障胎盘屏障 5/12/202452.舒芬太尼已完成的工作舒芬太尼已完成的工作l舒芬太尼临床药代动力学研究进展舒芬太尼临床药代动力学研究进展l酶联免疫吸附法测定人血清舒芬太尼酶联免疫吸附法测定人血清舒芬太尼l舒芬太尼靶控输注系统的准确性评价舒芬太尼靶控输注系统的准确性评价l舒芬太尼血药浓度控制系统的研制舒芬太尼血药浓度控制系统的研制l开胸手术后舒芬太尼自控静脉镇痛药效学研究开胸手术后舒芬太尼自控静脉镇痛药效学研究l靶控输注异丙酚复合瑞芬太尼或舒芬太尼全静脉麻醉靶控输注异丙酚复合瑞芬太尼或舒芬太尼全静脉麻醉l异丙酚全麻下舒芬太尼在手术患者的药代动力学与临床评估异丙酚全麻下舒芬太尼在手术患者的药代动力学与临床评估l靶控输注异丙酚舒芬太尼或瑞芬太尼在神经外科手术中的比较靶控输注异丙酚舒芬太尼或瑞芬太尼在神经外科手术中的比较5/12/202453.二、静脉麻醉药物输注控制静脉麻醉药物输注控制5/12/202454.近几年静脉麻醉研究发展迅速，与单片机的开发、短而强效静脉麻醉药物以及技术推广应用有关。由于药物半衰期长短不一，血药浓度难以控制以往常用的静脉麻醉给药方法存在一定的缺点如恒速静脉滴注需4个以上半衰期方接近稳态，对于半衰期短的药物尚可采用，但许多静脉麻醉药半衰期长达数小时，短时间内不能达到稳态，血药浓度很难控制注射泵因本身机械传动、注射器与输液管的精度问题造成误差。为了提高静脉麻醉的控制水平，除研制新药外，不断改进给药方法也是非常重要的5/12/202455.静脉麻醉给药方法静脉麻醉给药方法l单次静脉注射l重复静脉注射l持续静脉输注按一定量和速度以微量泵静脉持续输入靶浓度控制静脉输注（TCI）5/12/202456.（一）单次或分次静脉注射（一）单次或分次静脉注射l不能维持麻醉药的有效浓度，重复给药血药浓度波不能维持麻醉药的有效浓度，重复给药血药浓度波动大，药物的血浆浓度与效应室浓度不能达到平衡状动大，药物的血浆浓度与效应室浓度不能达到平衡状态态 单次静脉注射单次静脉注射:起效快无躁动起效快无躁动,主要用于麻醉诱导，如异主要用于麻醉诱导，如异丙酚丙酚(1.5-2.5(1.5-2.5mg/kg)mg/kg)、依托咪酯依托咪酯(0.15-0.3mg/kg)(0.15-0.3mg/kg)、咪唑安、咪唑安定定(0.15-0.2mg/kg)(0.15-0.2mg/kg)、氯胺酮、氯胺酮(1-3mg/kg)(1-3mg/kg)等等 分次静脉注射：分次静脉注射：适用于短小手术，如异丙酚、氯胺酮等适用于短小手术，如异丙酚、氯胺酮等5/12/202457.分次给药的血药浓度-时间曲线分次静注分次静注t（天）血药浓度血药浓度 1 2 3 45/12/202458.（二）静脉恒速滴注（二）静脉恒速滴注l静静脉脉恒恒速速滴滴注注需需4 45 5个个半半衰衰期期才才接接近近血血药药浓浓度度的的稳稳态态，如如芬太尼需芬太尼需芬太尼需芬太尼需15 h15 h以上才达稳态浓度以上才达稳态浓度以上才达稳态浓度以上才达稳态浓度l给给药药后后一一段段时时间间麻麻醉醉深深度度不不够够，随随随随输输输输注注注注时时时时间间间间延延延延长长长长，清清清清除除除除速速速速率率率率减减减减慢慢慢慢，血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度逐逐逐逐渐渐渐渐升升升升高高高高产产产产生生生生蓄蓄蓄蓄积积积积作作作作用用用用，引引起起麻麻醉醉深度过深，深度过深，不能满足临床麻醉诱导和维持不能满足临床麻醉诱导和维持不能满足临床麻醉诱导和维持不能满足临床麻醉诱导和维持l仅适用于半衰期短的药物，以免药物蓄积仅适用于半衰期短的药物，以免药物蓄积5/12/202459.5/12/202460.半衰期个数半衰期个数(n)(n)达稳分数达稳分数fss fss 药物药物 t1/2(hr)t1/2(hr)1 50 1 50 硫喷妥纳硫喷妥纳 12.0 12.0 2 75 2 75 依托咪酯依托咪酯 2.9 2.9 3 87 3 87 异丙酚异丙酚 0.9 0.9 4 93.7 4 93.7 氯胺酮氯胺酮 3.1 3.1 5 96.8 5 96.8 安定安定 46.6 46.6 6 98.4 6 98.4 咪唑安定咪唑安定 2.7 2.7 7 99.2 7 99.2 普鲁卡因普鲁卡因 0.13 0.13 静脉恒速滴注静脉恒速滴注5/12/202461.(三三)靶控输注（靶控输注（target controlled infusion,TCITCI）l是以药代动力学与药效动力学为基础，通过调节目标药物浓度控制麻醉深度的给药方法l与以往静脉麻醉给药习惯不同，它以血浆或效应室的目标浓度为调控指标而不是以给药速率为调控指标，给药的同时屏幕可以显示目标血药浓度、效应室浓度、给药时间和累积剂量等l麻醉医师可以像转动挥发器那样方便地控制静脉麻醉，提高静脉麻醉控制水平5/12/202462.TCI是智能化连续控制输注系统，使血液或血浆药物浓度快速达到所设定的目标浓度，并可根据需要随时调整的给药技术TCI不是按mg/kg/h设定输注速度，而是输入病人的体重、年龄和所需的药物血浓度（即以g/ml为单位的靶浓度）5/12/202463.维持恒定的血浆浓度随意调节保持血浆浓度和效应室浓度的平衡靶控输注（靶控输注（靶控输注（靶控输注（TCITCI）5/12/202464.l1983年Schuttler和Schwidens等首先应用微机辅助输液泵全 静 脉 麻 醉 系 统(computer assisted total intravenous anaesthesia,CATIA)获得成功l1985年Alvis等研制成功以芬太尼靶控目标的微机控制输液 泵 系 统(computer-assisted continous infusion system,CACI)l用于TCI研究的微机输液泵系统多由微机通过电缆与输液泵R232串行接口连结，由专用软件进行控制。例如Stelpump、Stanpump等l我科已故王若松教授1989在国内率先开展这项工作5/12/202465.时-量相关半衰期又称持续输注半衰期，指持续输注某药物一定时间后停止输注，血浆药物浓度下降 50%所需的时间，反映了药物输注时间与停药后病人苏醒时间的关系，可预测停药后的苏醒时间与消除半衰期不同，不是一定值，它随药物输注剂量和时间的不同而不同 5/12/202466.CONTEXT-SENSITIVE HALF TIMESCONTEXT-SENSITIVE HALF TIMESfentanylfentanylthiopentonethiopentonealfentanilalfentanilpropofolpropofolremifentanilremifentanil5/12/202467.TCI分类分类 根据靶控目标的不同根据靶控目标的不同血浆靶控输注：血浆靶控输注：t1/2kt1/2ke0e0小的药物宜选择血浆浓度为靶小的药物宜选择血浆浓度为靶浓度浓度效应室靶控输注：效应室靶控输注：t1/2kt1/2ke0e0大的药物宜选择效应室浓度大的药物宜选择效应室浓度为靶浓度为靶浓度根据靶控环路的不同根据靶控环路的不同 开放环路：无反馈装置，由麻醉师根据临床需要设定开放环路：无反馈装置，由麻醉师根据临床需要设定目标浓度目标浓度闭合环路闭合环路CL-TCICL-TCI：通过反馈信号（如通过反馈信号（如BPBP、HRHR、BISBIS）自动调节给药系统自动调节给药系统5/12/202468.TCI药物的药物的选择选择起效时间和消退时间均很短的药物最适合用起效时间和消退时间均很短的药物最适合用目前临床所用药物以异丙酚和瑞芬太尼最佳目前临床所用药物以异丙酚和瑞芬太尼最佳 咪唑安定、依托咪酯、舒芬太尼、芬太尼和氯胺酮等咪唑安定、依托咪酯、舒芬太尼、芬太尼和氯胺酮等也可以用于靶控输注，但是其效果不如以上两种药物也可以用于靶控输注，但是其效果不如以上两种药物 肌肉松弛药物药效与血浆浓度关系并不密切，药代动肌肉松弛药物药效与血浆浓度关系并不密切，药代动力学并非典型的三室模型，不主张等应用力学并非典型的三室模型，不主张等应用TCITCI，以肌松，以肌松监测反馈调控输注模式最佳监测反馈调控输注模式最佳5/12/202469.（四）列表法分步给药（四）列表法分步给药5/12/202470.由于国内经济发展的不平衡，应用普通输液泵分步给药也可大致达到按药动学曲线给药的目的开始给药速率变化快，可以每 5min 设置一次给药速率，以后可以逐渐延长至每1/2h或更长时间重新设置一次。计算方法是求出每一时间段内给药总量以恒速输注，计算公式和举例如下：TD=LD(K10t+K12/K21(1-e-K21t)+K13/K31(1-e-K31t)Rate=TD/t 其中TD为自给负荷剂量后至欲计算的时间段结束时的总剂量，根据以上两式求出分步给药每一段时间的剂量,除以给药时间段即转换成输液泵给药速率 5/12/202471.目标浓度目标浓度负荷剂量负荷剂量 0-50-55-10 5-10 10-2010-2020-3020-3030-4530-4545-6045-6060-9060-9090-12090-120120-120-2g/ml0.70mg/kg0.1010.0980.0940.0890.0840.0800.0740.0690.0633g/ml1.05mg/kg0.1510.1460.1410.1340.1260.1190.1110.1040.0954g/ml1.40mg/kg0.2010.1950.1880.1780.1680.1590.1480.1380.1275g/ml1.75mg/kg0.2510.2440.2350.2230.2100.1990.1850.1730.159 注：输注速率为mgkgmin，药动学参数选自Safer，Anesthesiology，1988，69：345-356不同时间段（不同时间段（min）异丙酚给药速率表）异丙酚给药速率表5/12/202472.两步给药法两步给药法 负荷剂量(gkg-1)恒速滴注(gkg-1.min-1)药 物 麻 醉 负荷剂量 恒速滴注 镇静/镇痛 负荷剂量 恒速滴注异丙酚1000-200080-150250-100010-50咪唑安定50-1500.25-1.020-1000.25-1.0氯氨酮1000-200010-50500-100010-20芬太尼5-150.03-0.101.5-30.01-0.03阿芬太尼50-1500.5-3.010-250.25-1.0舒芬太尼1-2.00.006-0.020.15-0.300.002-0.0075/12/202473.l根据国外报告，有人主张维持催眠药为恒定血药浓根据国外报告，有人主张维持催眠药为恒定血药浓度而调节阿片类药输注速率，因为手术刺激强度经度而调节阿片类药输注速率，因为手术刺激强度经常改变，而维持意识消失药物的血药浓度很少需要常改变，而维持意识消失药物的血药浓度很少需要改变改变l但芬太尼与异丙酚伍用时但芬太尼与异丙酚伍用时，输注，输注30min30min以后芬太尼以后芬太尼的的输注时间相关半衰期输注时间相关半衰期迅速延长，应尽量使芬太尼迅速延长，应尽量使芬太尼维持在减少催眠药的最佳效应室浓度（维持在减少催眠药的最佳效应室浓度（1-2ngml1-2ngml-1-1），使用异丙酚调节麻醉深度，在麻醉停止前），使用异丙酚调节麻醉深度，在麻醉停止前30min30min停止芬太尼的输注停止芬太尼的输注