侵袭性真菌感染诊断治疗进展.ppt

侵袭性真菌感染诊断治疗进展.真菌分类真菌分类共12万种，与人类疾病有关的约300种。根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛 霉菌、放线菌、奴卡菌属等。（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在人体内、外界的真菌可引起感染）在侵袭性真菌病中，条件致病性真菌占主要地位流行病学变迁流行病学变迁真菌感染发生率呈显著增多趋势白念珠菌仍然是常见临床分离致病菌 非白念珠菌如热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成为致死的重要病原真菌侵袭性曲霉菌病的高发病科室侵袭性曲霉菌病的高发病科室侵袭性曲霉菌病的高发病科室侵袭性曲霉菌病的高发病科室*1994-1999年在法国进行的前瞻性调查621例IA结果：确诊病例115例，疑似病例506例 Cornet m et al.J Hosp Infect.2002：514)：288-296侵袭性真菌感染的病原学侵袭性真菌感染的病原学常见致病菌为：常见致病菌为：念珠菌属念珠菌属曲霉菌属曲霉菌属隐球菌属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌肺孢子菌真菌感染特点：两高两低一快真菌感染特点：两高两低一快院院内内感感染染率率高高:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位。病死率高病死率高40%（55%-70%）。临临床床诊诊断断率率低低：约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断。实实验验室室诊诊断断率率低低：约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。真菌感染病情进展迅速真菌感染病情进展迅速-变化快变化快侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI)深部真菌感染或系统性真菌感染。如下呼吸道，鼻及鼻窦，中枢神经系统，肝脾等器官，真菌败血症等。侵袭性真菌感染的诊断宿主因素临床特征微生物充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病：分为确诊、临床诊断、及拟诊三个级别侵袭性真菌感染的诊断标准级别 宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学确诊 +*+临床诊断 +-拟诊 +-注：原发性者可无宿主因素，*肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）IFIIFI患者多为临床诊断或拟诊患者多为临床诊断或拟诊患者多为临床诊断或拟诊患者多为临床诊断或拟诊 临床临床诊断诊断223223例例 拟诊拟诊9999例例 确诊确诊 7 7 例例 possiblepossible:指免疫指免疫缺陷患者出现与缺陷患者出现与临床表现一致的临床表现一致的影像学证据，但影像学证据，但微生物学证据不微生物学证据不足足provenproven:无菌部位无菌部位的培养物中发现真的培养物中发现真菌感染的组织学和菌感染的组织学和微生物学证据微生物学证据probableprobable:指免疫缺陷指免疫缺陷患者存在与临床表现患者存在与临床表现一致的微生物学一致的微生物学(直接直接镜检或培养发现曲霉、镜检或培养发现曲霉、或免疫学检测提示曲或免疫学检测提示曲霉抗原阳性霉抗原阳性)和影像学和影像学证据证据天津医科大学总医院血液科2005-2009年血液病合并侵袭性真菌感染患者329例临床分析2011.9卫生部专家培训卫生部专家培训宿主因素宿主因素血液系统肿瘤病人血液系统肿瘤病人 粒细胞减少粒细胞减少 _骨髓移植骨髓移植器官移植器官移植ICUHIV感染感染广谱抗生素应用广谱抗生素应用免疫低下免疫低下静脉插管静脉插管皮质激素皮质激素临床特征感染的症状、体征持续发热96h以上，合理、广谱抗生素抗感染治疗无效高分辨CT的影像学特征（对肺曲菌诊断意义较大）晕轮征 空气新月征 浸润及空洞空洞病变空洞病变团块及空洞团块及空洞贴胸壁块状影贴胸壁块状影、空洞肺感染肺感染CNS感染感染鼻窦感染鼻窦感染左上颌窦鼻内开窗、左筛窦开放、左中甲部分切除术左上颌窦鼻内开窗、左筛窦开放、左中甲部分切除术鼻窦感染鼻窦感染手术病理回报：见大量霉菌及坏死组织手术病理回报：见大量霉菌及坏死组织培养：曲霉菌属培养：曲霉菌属1例VSAA患者微生物1.真菌镜检或细胞学检查：痰液、支气管肺泡灌洗液，鼻窦抽取液、尿液2.真菌培养：（上述标本）3.抗原检测阳性：脑脊液、支气管肺泡灌洗液、血液 G试验（1，3-D葡聚糖检测）：1，3-D葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁中，占整个细胞壁成分的50%以上。GM试验（半乳甘露聚糖检测）：半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁上特异性抗原。4.PCR等分子生物学方法检测5.组织病理学检测（组织化学或细胞化学）6.无菌体液培养 或脑脊液镜检发现隐球菌插入幻灯片侵袭性真菌感染治疗策略：侵袭性真菌感染治疗策略：以预防为主以预防为主主张经验治疗主张经验治疗强调广谱强效强调广谱强效(覆盖念珠菌和曲霉菌覆盖念珠菌和曲霉菌)注意支持治疗和原发病的处理注意支持治疗和原发病的处理抗真菌药物抗真菌药物多烯类多烯类唑类唑类棘白菌素类棘白菌素类烷基胺类烷基胺类两性霉素两性霉素B 氟康唑氟康唑卡泊芬净卡泊芬净氟胞嘧啶氟胞嘧啶（非同类）（非同类）两性霉素两性霉素B含脂制剂含脂制剂伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑米卡芬净米卡芬净特比奈芬特比奈芬 抗真菌药物的作用部位抗真菌药物的作用部位细胞膜功能细胞膜功能细胞膜功能细胞膜功能多烯类多烯类:两性霉素两性霉素B BAmB lipid formulationsAmB lipid formulations(ABLC,ABCD,LAmB)ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素制霉菌素Liposomal nystatinLiposomal nystatin麦角固醇合成麦角固醇合成麦角固醇合成麦角固醇合成唑类唑类:氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑拉夫康唑拉夫康唑普沙康唑普沙康唑 细胞壁合成细胞壁合成细胞壁合成细胞壁合成棘白菌素类棘白菌素类:Caspofungin(Caspofungin(卡泊芬净）卡泊芬净）MicafunginMicafunginAnidulafungin(Anidulafungin(阿尼芬净)核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶SordarinsSordarins Protein synthesis Protein synthesisPradimicinsPradimicins Mannoproteins MannoproteinsReprinted with permission from Georgopapadakou,Walsh.Reprinted with permission from Georgopapadakou,Walsh.ScienceScience.1994;264:371-373.1994;264:371-373.(Modified).Copyright 1994.American Association for the Advancement of Science.(Modified).Copyright 1994.American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A.Marr,MD.Courtesy of Kieren A.Marr,MD.常用抗真菌药物的抗菌谱两性两性霉素霉素B B卡泊卡泊芬净芬净伊曲康伊曲康唑唑氟康唑氟康唑伏立康伏立康唑唑念珠菌病曲霉菌隐球菌毛霉菌足放线病菌镰刀菌美国传染病学会美国传染病学会(IDSA)2008(IDSA)2008年更新了曲霉病年更新了曲霉病治疗指南，推荐将伏立康唑作为大多数侵袭治疗指南，推荐将伏立康唑作为大多数侵袭性曲霉病患者的一线治疗药物！性曲霉病患者的一线治疗药物！血液科侵袭性真菌经验性治疗首选 伏立康唑或两性霉素B病例一病例一患者亢患者亢XXXX，男，男，3434岁，诊断岁，诊断AML-M1AML-M1CR 9CR 9个月后复发，大剂量个月后复发，大剂量Ara-CAra-C化疗化疗后（后（ANC0.5ANC0.510109 9/L/L）出现持续性高出现持续性高热伴肝脾肿大，黄胆指数和转氨酶升热伴肝脾肿大，黄胆指数和转氨酶升高高应用泰能和万迅无效应用泰能和万迅无效肝脾肝脾CTCT示：弥漫多发低密度影示：弥漫多发低密度影(白血白血病侵润？病侵润？)加用加用AmBAmB体温一度降至正常，停药后再度升高体温一度降至正常，停药后再度升高血培养为热带念珠菌血培养为热带念珠菌复查复查BMBM为缓解期骨髓象为缓解期骨髓象经伏立康唑静脉经伏立康唑静脉-口服序贯治疗有效口服序贯治疗有效最后诊断：热带念珠菌血症，肝脾念珠菌病最后诊断：热带念珠菌血症，肝脾念珠菌病病例二病例二患者刘患者刘XXXX，女，女，3535岁，诊断岁，诊断ALL-L2ALL-L2化疗结束后，化疗结束后，ANCANC0.40.410109 9/L/L 持续持续1010天以上，体温天以上，体温38383939之间之间期间曾有癫痫样发作期间曾有癫痫样发作胸片胸片/胸部胸部CTCT、头颅、头颅CTCT如图所示如图所示细菌学检查未发现致病菌，复查细菌学检查未发现致病菌，复查BMBM示示CRCR。经多种抗生素和伏立康唑治疗后，体温降经多种抗生素和伏立康唑治疗后，体温降至正常，胸片示肺部病变吸收好转，头颅至正常，胸片示肺部病变吸收好转，头颅CTCT示病变虽有吸收，但病变持续存在示病变虽有吸收，但病变持续存在3 3个月后个月后BMBM复发，病人自动出院复发，病人自动出院最后诊断：播散性曲霉菌血症（肺曲霉病，最后诊断：播散性曲霉菌血症（肺曲霉病，曲霉菌性脑脓肿）曲霉菌性脑脓肿）病例三病例三患者王患者王xx，女，女，20岁，学生，住院号岁，学生，住院号D016465,主因确诊急性淋巴细胞白主因确诊急性淋巴细胞白血病血病20天，高热天，高热2周于周于2011-9-7入院。入院。2011-8-17于于“中中国国医医学学科科学学院院天天津津血血液液病病医医院院”确确诊诊“ALL伴伴髓髓系系表表达达”，予予VTCP方方案案化化疗疗第第七七天天（8月月24日日）出出现现高高热热，先先后后予予舒舒普普深深、去去甲甲万万古古霉霉素素等等药物静点无效。药物静点无效。辅助检查：辅助检查：血血 常常 规规：WBC 1.59109/L，N 0.51109/L，Hb 69g/L，PLT 74109/L。肺肺CT：右右中中上上肺肺野野及及左左中中上上肺肺外外带带见见多多发发空空洞洞影影，壁壁薄薄，见见晕晕征征，空空洞洞内可见空气新月征，壁内见结节影。内可见空气新月征，壁内见结节影。2011-9-82011-9-8入院诊断：入院诊断：急性淋巴细胞白血病伴髓系表达急性淋巴细胞白血病伴髓系表达 肺部真菌感染肺部真菌感染治疗经过：治疗经过：9月月8日日加加用用两两性性霉霉素素B（华华北北制制药药厂厂，25mg/支支）及及泰泰能能（默默沙沙东东）1.0 Q8h静静点点，由由小小剂剂量量（5mg 1/日日）开开始始，每每日日递递增增5mg，逐逐渐渐增增至至25mg 1/日日，总总量量2.0g。为防止寒战、感染等急性不良反应，静点为防止寒战、感染等急性不良反应，静点两性霉素两性霉素B前给予小剂量氟美松。前给予小剂量氟美松。治疗经过：治疗经过：10月月24日日11月月6 日予日予VTCP方案化疗方案化疗:VCR 2mg d1、8，THP 40mg d1-3，CTX 0.8 d1，Pred 60mg d1-14。n11月月24日日12月月7日予日予VTCP方案化疗方案化疗:VCR 2mg d1、8，THP 40mg d1-3，CTX 0.8 d1，Pred 60mg d1-14。疗效：疗效：9月月9日体温降至正常。日体温降至正常。9月月21日日复复查查肺肺CT示示病病灶灶明明显显吸吸收收，之之后后多多次次复复查查肺肺CT均均示示较较前前好转吸收。好转吸收。不良反应及处理措施：不良反应及处理措施：低血钾（该患者血钾最低降至低血钾（该患者血钾最低降至2.1mol/L）；）；口服及静脉补钾。口服及静脉补钾。急性不良反应（该患者静点两性霉素急性不良反应（该患者静点两性霉素B时出现时出现寒战、高热两次）；寒战、高热两次）；静点两性霉素静点两性霉素B前给予小剂量氟美松。前给予小剂量氟美松。心肝肾及神经毒性等（该患者未出现）心肝肾及神经毒性等（该患者未出现）；对症治疗。对症治疗。体会：化疗后骨髓抑制期（粒缺）患者，出现发热，化疗后骨髓抑制期（粒缺）患者，出现发热，抗细菌治疗无效时，应尽快抗真菌治疗；抗细菌治疗无效时，应尽快抗真菌治疗；两性霉素两性霉素B疗效确切，副作用少，价格低廉疗效确切，副作用少，价格低廉(60元元/支支)，性价比高。，性价比高。抗真菌治疗同时加用强有力抗菌素，加强支抗真菌治疗同时加用强有力抗菌素，加强支持治疗。持治疗。10月月17日复查肺日复查肺CT12月月8日复查肺日复查肺CT示病灶明显吸收示病灶明显吸收病例四患者苗西平，女性，52岁，主因发热3天入院。入院时查体：T 39.2，咽部充血，双侧扁桃体肿大，口腔内可见多处白斑。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心率116次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未触及肿大。双下肢无水肿。入院后查血常规示：WBC：1.60109/L，尿常规示：红细胞：94.40/ul，蛋白质：+1，便常规未见明显异常，血沉示：96mm/h，肝功能示：ALT：203U/L，AST：94U/L，TBil：36.6umol/l，DBil：17.4umol/l，IBil：19.2umol/l，Glu：6.68mmol/l。肺CT示：1.左肺上叶及右肺中叶纤维索条；2.两侧胸膜肥厚。口腔分泌物涂片示：可见大量真菌菌丝和孢子，形态似类酵母样真菌。微生物定量检测示：真菌：78.86pg/ml，革兰阴性菌脂多糖：25.66pg/ml。综上考虑患者为真菌感染，给予两性霉素B抗感染治疗效果欠佳，后改为伏立康唑静点及氟康唑漱口抗真菌治疗2周，体温正常，查体：T 36.7，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，口腔内粘膜光滑。复查血常规示：WBC：7.96109/L，恢复正常。病例五患者林绍英，男性，52岁，主因发现白细胞、血小板减少6年，发热2天入院。曾行骨髓穿刺术示：骨髓增生异常综合征。入院后查肺CT示两肺多发大小不等片状高密度影，边界不清。部分病灶可见空洞形成。考虑感染性病变。双侧胸膜增厚。综上诊断为：1.骨髓增生异常综合征 2.肺部真菌感染。给予氟康唑抗真菌治疗，患者体温控制不佳，后改为伊曲康唑及配漱口液抗真菌治疗，后患者体温逐渐恢复正常，病情好转，治疗12天后复查肺CT示双肺感染性病变治疗后，较前好转。对血液病患者抗感染治疗的原对血液病患者抗感染治疗的原则则及时、足量、广谱及时、足量、广谱/联合、分次给药联合、分次给药(PK/PD)(PK/PD)重锤猛击（重锤猛击（hitting hard)降阶梯治疗降阶梯治疗策略性换药策略性换药综合支持治疗综合支持治疗血液病患者发生严重感血液病患者发生严重感染时染时 重症感染重症感染总总 结结当前真菌感染趋势曲霉菌感染在增加侵袭性曲霉感染导致的死亡率增加导致曲菌感染的诱因人口老龄化免疫干预患者增加氟康唑使用过度经验性抗真菌治疗应覆盖曲菌 如伏立康唑、棘白霉素、两性霉素B等临床诊断或确诊肺曲霉菌感染首选伏立康唑、或棘白霉素类，无条件可用两性霉素B。