多肽类抗生素国内外市场分析.doc

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多肽类抗生素国内外市场分析（一）
随着抗生素的广泛应用，细菌的耐药性也逐年增加，致使一些抗生素疗效降低甚至无效，这就迫切的要求提供新型的抗菌药物，并对已有抗菌药物的发展战略提出了挑战。
    自1939年发现了第一个多肽类抗生素——短杆菌素以来，近年来对多肽类抗生素的研究十分活跃。迄今为止，已在昆虫、鸟类、动、植物中发现了700多种内源多肽抗生素。多肽抗生素属杀菌剂，其抗菌谱窄，但具独特的抗菌作用，且细菌一般不易产生耐药性，长期用于敏感菌所致的感染(包括严重感染、院内感染、耐药性感染、免疫缺陷者感染)，其疗效确切，是抗感染治疗中的重要药物。然而，大多数品种的毒性较突出，肾毒性尤为显著，故临床适应症严格，一般不作为首选药物。这类窄谱抗生素的开发，无疑对G+菌引起感染性疾病的治疗和细菌耐药性蔓延的控制，都将产生一定的影响，已成为新抗生素的研制方向。
    就多肽类抗生素国内外生产及市场情况予以调查分析，必将对生产企业、相关政府部门起指导作用，对新的多肽类抗生素的研发也有一定的导向作用。目前，多肽类抗生素的研究对象主要包括糖肽类(万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁以及奥利万星、达贝万星、泰拉万星)、脂肽类(达托霉素和雷莫拉宁)、其他类(多黏菌素、杆菌肽、博莱霉素、放线菌素D和卷曲霉素等)。
    1、糖肽类
    在肽类抗生素中，糖肽类抗生素的临床应用较为广泛，其抗菌谱窄，但抗菌作用强，对其生产及市场状况进行分析，是非常具有现实意义的。
    1.1 万古霉素类
    万古霉素类主要包括万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)和替考拉宁(teicoplanin，壁霉素)，这一类可被称做是第一代糖肽类抗生素。
    万古和去甲万古的化学结构非常相似，其抗菌谱、药理、毒性特点、临床适应证等均基本相同。对各种G+菌包括耐甲氧西林金葡菌(methicillin resistant Staphylococcus auretls，MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(methicillin resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE)和由难辨梭菌(CD)引起的伪膜性肠炎具有很强的抗菌活性。前者是美国礼来公司于1955年从东方链毒菌中获得，并于1958年以Vancocin的商品名首次在美国上市，后者为国内首创品种。替考拉宁是一个新的高效糖肽类抗生素，可抑制G+菌，杀灭细胞内的细菌。其分子结构、抗菌特点均与万古霉素相似，不良反应比万古霉素少而轻。
    1.1.1 临床应用
    根据万古霉素与替考拉宁的特点，临床上一般对耐药G+菌的严重感染仍首选万古或去甲万古，而对于万古难以耐受者，或老人、新生儿、肾功能不全者选用万古有顾虑时，可考虑改用替考拉宁。然而，替考拉宁不适用于中枢神经系统感染。由于万古、去甲万古均具肾毒性，也可发生耳毒性，因此应在血药浓度监测(TDM)下，调整给药剂量及间期，以达到个体化给药，减少毒性反应的发生。
    万古、去甲万古和替考拉宁在临床是较为常用的，因而其生产企业也较多，若盲目生产会导致重复建设和价格恶性竞争。要占有一定的市场份额，还是应在技术营销的差异化战略上下功夫，以技术做先导，以质量做保证。
    1.1.2 国内外生产企业
    (1)万古霉素
    万古是美国礼来公司1958年首次在美国上市，现已在100多个国家应用，1988年进入中国市场。
    目前，万古霉素的原料药生产厂家主要有华药、礼来、张家口制药、张家口第二制药、雅培、张家口长城、保定制药、石家庄第二制药等。其中，华药与礼来占有了销售市场的绝大部分份额，华药1998～2001年呈逐年增长的趋势。2001年雅培首次加入中国万古的市场竞争中，并在当年即取得1.0％的市场占有率；2002年韩国希杰制药也进入中国市场。看来国外也看好我国万古这块市场的发展。2005年4月，雅来(佛山)制药与国药控股广州公司签订了万古霉素总代理协议，雅来集团将在中国上市万古原料药和制剂产品。
    万古的制剂生产厂家主要以进口为主。包括礼来的原研药“稳可信”、韩国希杰的仿制药“方克林”等，浙江新昌也于2004年推出国产仿制药“来可信”。
    (2)去甲万古霉素
    国内去甲万古霉素1968年由华药研制成功，并在临床应用。1984年核磁共振谱证实华药生产的万古在结构上为去甲万古霉素。
    20世纪90年代初，国际市场上去甲万古霉素原料药价格曾一度高达7～9美元/克，近几年由于生产厂商之间相互竞争和产量增加，导致市场价格低落，目前低到3～5美元/克。我国是世界范围内独家生产去甲万古霉索的国家，其原料生产厂家除华药外，还有张家口长城，其菌种和生产技术是从华药转让得来，华药结晶生产工艺采用新冷冻干燥法(因去甲万古对热不稳定)，产品质量相当好。去甲万古的制剂以华药研发的“万迅”为主，还有浙江浙北“史比欣”和张家口长城制药等。
    (3)替考拉宁
    替考拉宁是Parenti等人于1978年发现的，自1989年Lepetit公司在意大利首次上市以来，已在德国、比利时、英国、法国、澳大利亚、香港等国家和地区上市，是目前国外临床上最好的抗耐药菌药物之一，其市场前景非常看好。我国一直以进口品牌主宰市场，主要有塞诺菲-安万特和赫斯特公司的“他格适”(注射用替考拉宁)。1997年新昌制药和四川抗菌素研究所合作开发了替考拉宁的发酵生产工艺，并于2003年6月正式投产。
    1.1.3 国内医院用药情况分析
    (1)2005年第1季度16城市典型医院糖肽类抗生素用药比例统计情况
    2005年去甲万古霉素和替考拉宁在16城市典型医院用药数量为95万支，同比增长22.6％，用药金额为1.04亿元，较上年增长24.7％，2002～2004年3年平均增长率为25％。
    表1、 2005年第1季度16城市典型医院糖肽类抗生素用药比例统计
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                        用药数量
    生产企业(产品)    (占此类用药比重)  用药金额
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    华药(万迅，去甲万古)    49.2％       28.1％
    礼来(稳可信，万古)      38.7％       50%
    新昌制药(来可信，万古)   4.8％      4.7％
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    (2)数据分析及预测
    以表1为例，分析可得出以下结论：
    ①从表1可见，在治疗重症G+耐药菌的领域，仍然以去甲/万古霉素为主导，而在这片市场上呈现的是由中国自主研发的国产品牌万迅和进口品牌稳可信相争的局面，目前在数量上万迅占有近五成的市场，已经连续多年成为此类市场的领导品牌，稳可信处于第二位，现在两者均处于一种相对稳定的竞争状态。
    ②据有关临床研究表明，去甲万古、万古和替考拉宁在治疗G+耐药菌的疗效和安全性无显著差异，均能达到较好的临床效果。但在价格上3者相差较大，使得万迅在数量上占近五成的比例，而金额上却只有近三成的份额。
    ③我国自主研发的万迅凭借其高纯度、良好的临床疗效和安全性，具有较好的发展背景，其领导地位不易被撼动。
    ④替考拉宁在治疗MRSA和MRSE领域中应用较少，目前主要以外国品牌为主，去甲万古霉素在这一领域由于具备较好的疗效和安全性及多年的临床应用，使其具有较扎实的用药基础，而替考拉宁较前两者并没有突出的特点，且其单价较高限制了其得到较大的应用。
    (3)糖肽类抗生素的市场分布及市场预测
    从地域上讲，以上3种产品的用药主要分布于北京、上海、广州这3大城市，占总用药数量的63％，这与3个城市的医疗用药水平相关。但这个比例比2002年的68%下降了5个百分点。这主要是由于北京的用药数量增长缓慢，所占份额由原来的44％下降到32％，而其他两个城市的份额正在加大。据统计，这3个城市的用药正以11.6 %的年均增长速度在增长，例如杭州、南京、济南等地的年均增长速度就高于平均水平。
    万迅和稳可信由于多年来的临床推广，在这几大城市均有较大的用药量，而市场的跟随者，如韩国的方可林(万古)2004年取得近5％的市场份额，主要市场在北京和广州，而浙江新昌目前的主要市场为上海和南京等江浙地区。随着抗生素的广泛应用，多重耐药菌特别是。MRSA和MRSE的感染率不断提高，此类药品的市场空间会继续放大，预计平均增长率不低于20％。
    1.1.4 国外万古霉素的使用情况
    美国从1958年开始使用万古霉素。该药被批准用于治疗G+菌引起的各种感染症，用量较大；据报道1993年美国每百万张病床万古用量为8.0吨。其中不到35％用于预防；32％用于经验治疗，即指在严重感染怀疑是MRSA引起，但细菌培养尚未证实时的紧急状况下使用；33％用于感染症治疗。
    日本从1981年上市使用万古霉素，开始时只限于口服给药，用于骨髓移植时消化道杀菌，口服(粉剂)500mg/次，一日4～6次；1986年4月用于难辨梭菌引起的伪膜性结肠炎，口服0.125～0.5g/次，一日4次；1991年4月用于治疗MRSA感染(注射剂)；1993年日本口服万古霉素约500kg，注射量约1584kg，合计为2084kg。
    1.2 奥利万星(Oritavancin，LY-333328)
    新糖肽类抗生素奥利万星为半合成糖肽类药物，其体内半衰期较长，对MRSA、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)与耐万古霉素肠球菌(VRE)均显示良好作用，是抗VRE活性最强的药物之一。其抗菌谱与万古霉素相仿，对万古耐药的肠球菌仍可对其呈现敏感。用VRE时间-杀菌曲线检测时，奥利万星是快速杀菌剂。目前正在进行Ⅳ期临床试验中。
    1.3 达贝万星(Dalbavancin，V-glycopeptide BI397)
    Dalbavancin是由Vicuron公司推出的一种新型半合成糖肽(脂糖肽)类抗生素，适用于治疗MRSA、链球菌包括PRSP等引起的严重感染。临床研究表明，本品有可能成为一个理想的第二代糖肽抗生素。本品在对付复杂的皮肤和软组织感染方面显示出不错的结果，还有研究表明，可被用来治疗导管相关性血液感染。Vicuron公司的Dalbavancin于2004年12月递交了新药上市申请。由于辉瑞于2005年收购Vicuron公司，同时获得了Dalbavancin。2005年9月美国FDA开始评审该品。
    1.4 泰拉万星(Telavancin，TD-6424)
    泰拉万星的杀菌活性主要是由于它能够与D-Ala-D-Ala的肽聚糖相互作用，在浓度极低时，抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成过程中的转糖基作用；高浓度时，可直接作用于细菌质膜，导致膜电位去极化并增加膜通透性效应。正开发用于治疗由MRSA引起的并发性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。
    已于2004年进行Ⅲ期临床。美国FDA已将Telavancin作为治疗医院内获得性肺炎(HAP)及并发的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的快通道产品。
    2、脂肽类
    与糖肽类抗生素相对应的脂肽类抗生素主要包括达托霉素、雷莫拉宁等。
    2.1 达托霉素(daptomycin)
    达托霉素是一种广谱抗G+菌快速杀菌的抗生素，为环状结构的脂肽类抗生素，通过改变细菌细胞膜电位，阻断细胞膜输送氨基酸，从而干扰细菌肽聚糖合成。对各种G+球菌，包括MRSA、VRE等有强大杀菌作用。它不仅具有新颖的化学结构，而且其作用机制也与任何一个已获批准的抗生素都不同：达托霉素能在多个方面破坏细菌膜功能，并迅速杀死革兰阳性菌。
    2.1.1 达托霉素的临床应用
    达托霉素除了能作用于大多数临床相关革兰阳性菌外，更重要的是它在体外对已对甲氧西林、万古霉素和利奈唑烷等的耐药菌具有强力活性。它在临床试验中极少致使耐药性分离株出现，对其治疗的1000多例患者予与检测，只见有2例出现耐药株。用于治疗并发性皮肤和皮肤组织感染。
    2.1.2 研发现状
    据悉，达托霉素最早是由礼来公司于20世纪80年代发现。1997年，礼来将其转让给Cubist制药公司，该公司获得了该药在世界范围的开发权。此举使得Cubist制药公司的收入从2003年的370万美元，增加到2004年的6810万美元，其中，达托霉素(Cubicin)的销售收入达到5860万美元。
    达托霉素于2003年9月获FDA批准在美国上市。据统计，此药上市后一年即取得约6000万美元的收入。Harrisnesbitt投资银行高级研究分析师Thomasschrader说：“单就销售额而言，达托霉素无疑是至今为止最成功的抗生素新药。”由于达托霉素的成功上市，导致了cubist制药公司股票价格的快速上涨，2005年11月，该公司通过出售手中的股票净赚1.124亿美元。
    该药虽然被限用作二、三线用药，但它对耐万古霉素和耐利奈唑烷有效，所以实际它还可以从院区感染一线疗法用药中挤占不少份额。Cubist制药公司目前尚在进行观察达托霉素治疗感染性心内膜炎的安全性和疗效，还在研究一种可以用作医院和长期医疗环境stepdown疗法的口服达托霉素处方。达托霉素的这些附加用途也能提高其将来的销售额。
    2.1.3 市场走势分析
    作为一个刚刚进入市场的新型抗生素，它面临的是一个庞大、成熟而又竞争激烈的现有市场。2002年世界七大药物市场中约发生650万例院区感染，其中半数以上是由G+菌所致，用于治疗G+耐药菌引致感染的抗生素销售额约为3亿美元，而糖肽类万古霉素占了这一细分市场近80％的份额。但由于VRE的出现，万古霉素目前临床应用已非十分理想。
    由于达托霉素具有数项独特性质，在临床上有着明显的优势，其前景还是非常可观的。主要有两方面原因：一是耐药G+菌有日益流行的趋势，使得达托在面临其它抗生素如新一代糖肽类的激烈竞争以及市场份额相对有限的情况下，在日后数年内仍具有深厚潜力；二是由于它对耐万古霉素和耐利奈唑烷菌株有效，所以它还可以从院区感染一线疗法用药中挤占不少份额。
    2.2 雷莫拉宁(ramoplanin)
    雷莫拉宁是新型的用于预防VRE引起的血流感染的抗生素，为酯糖羧肽，通过作用于细胞壁合成的脂质形成阶段而起杀菌作用，对革兰阳性菌有强大的杀灭作用。本品在肌注及静滴时，耐受性差，不宜全身用药。可用于清除肠道VRE或局部用药。
    2.2.1 临床应用
    雷莫拉宁主要用于治疗由梭状芽胞杆菌引起的痢疾，这种情况多是由于使用抗生素诱发艰难梭菌在肠内过度生长最终引发肠道感染的。
    2.2.2 研发现状
    意大利生物技术公司Biosearch Italia于2001年获得了雷莫拉宁口服型的使用许可，又将这一许可授权给纳斯达克挂牌的GenomeTherapeutics(GENE)公司，该公司获得了雷莫拉宁除局部用药以外的所有在北美的开发和上市权，以用于癌症病人耐药性血流感染的预防，为此将支付给Biosearch 200万美元的头期款，未来还需支付800万美元的期约金，雷莫拉宁目前处在治疗VRE引起败血症的Ⅲ期临床试验。
    2002年9月Biosearch意大利公司已从其美国伙伴IntraBiotics Pharmaceuticals公司那里重新获得了在北美地区局部用雷莫拉宁的开发和商业化权利。2004年2月GENE公司的候选药物雷莫拉宁用于治疗梭状芽胞杆菌引起的痢疾获FDA快速审批地位，当时它正在进行Ⅱ期临床研究，并计划在当年下半年进行Ⅲ期临床研究。
    2.2.3 市场走势分析
    MRSA、VRE等耐药菌一直是临床上比较棘手的耐药菌，专门针对这些耐药菌研制的抗生素对控制这些耐药菌和真菌引起的感染所起到的作用是不可忽视的，其市场前景也应被企业重视起来。此外，梭状芽胞杆菌引起的腹泻是一种严重的甚至致命的疾病，每年有40万人受其折磨，伴随细菌耐药性的日益突出，腹泻正面临着复发率增高的风险，鉴于此，美国FDA已对该药实施了快速审批制度，各生产企业应借此抓住商机。
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