生产工艺验证方案.doc

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概述
抗肿瘤药车间厂房及生产用设备、设施及公用系统于2006年2月8日前进行了全面的确认与验证。灭菌工艺、除菌过滤系统除菌工艺于2月下旬作了工艺验证，2006年3月份，进行了三次培养基模拟灌装验证，验证已顺利完成。
本产品为抗肿瘤药类冻干粉针注射剂，其生产工艺完善，经过西林瓶洗烘灭菌、胶塞洗烘灭菌、铝盖烘消、溶液配制、无菌过滤、灌装半加塞、冻干压塞、轧盖、灯检、包装等工序。其中西林瓶洗烘灭菌、胶塞洗烘灭菌、铝盖烘消、溶液配制工序在1万级控制区；灌装半加塞、冻干压塞、轧盖工序在1万级无菌区。烘后西林瓶、烘后胶塞、过滤后料液的暴露环境、灌装半加塞局部为1万级无菌区下的局部100级。灯检、包装工序在一般生产区进行；符合GMP要求。
工艺流程图见表1.
2、处方和依据
品名
注射用达卡巴嗪
英文名
Dacarbazine for Injection
规格
每瓶0.1g（按C6H10N6O计）
依据
中国药典2005版
标准装量计算（g）
规 格(g)
含 量（g/g）
处方
(以配液1000ml为例)

达卡巴嗪　　　　25ｇ
枸橼酸　　　　　25ｇ
加注射用水至　　　1000ml
分装成250瓶

表1. 注射用达卡巴嗪工艺流程图
原 料
西林瓶
复塑盖
丁基胶塞

称 量

溶 配

注射用水洗涤

烘消
清洗烘干灭菌

出料

除菌过滤*1
烘干灭菌冷却*2
出料*3

灌装半加塞*4
冻干*5

压塞*6

轧盖

灯检

贴签

标签

装小盒

装箱

小盒

纸箱

寄库待验

入库

说明书

盒签

合格证

装中盒

中盒

盒签

*1*2*3*4*5*6 局部100级 □ 一般生产区
□ 万级控制区 □ 万级无菌区
3.验证目的
本产品工艺验证的目的在于评价冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺因素，确认已制订的工艺参数科学、可靠，以保证在正常的生产条件下生产出符合质量标准的产品。
验证注射用达卡巴嗪生产工艺规程所设定的工艺条件和控制参数，按照注射用达卡巴嗪的生产工艺规程及各岗位标准操作规程进行全过程的投料生产，能确保产品符合企业内控质量标准和法定质量标准。旨在证明其生产工艺在现有的设备和设施条件下的可靠性和重现性。
4.验证的方式
4.1　 注射用达卡巴嗪试生产时采用同步验证的方式对工艺进行验证。
同步验证： 指生产中在该工艺运行的同时进行的验证。即从工艺运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明该项工艺达到预定要求的一系列活动。
5.验证的基础
注射用达卡巴嗪生产工艺的验证必须在其他生产验证确认的基础上进行，其中包括：
（1） 厂房及其附属设施的验证确认
（2） 空气净化系统的验证确认。
（3） 生产设备的验证确认：主要指设备的安装、运行、性能的确认。
（4） 注射用达卡巴嗪质量控制方法的确认
（5） 工艺条件的验证。指西林瓶、丁基胶塞的清洗灭菌，无菌过滤系统、培养基灌装试验的验证确认。
（6） 工艺用水的验证确认。
（7） 计量器具的校验确认。
（8） 原料的验证确认
（9） 生产附属设备的验证确认。主要包括：真空、介质系统的验证确认。
（10） 生产人员的培训与考核符合GMP规定及工作需要。
（11） 工作服装及劳动保护用品的验证确认。
6.验证的依据
6.1操作依据（主要操作文件）
文件编号
文件名称
文件编号
文件名称
RY/SOP/STP/02500
注射用达卡巴嗪生产工艺规程
RY/SOP/SJB/16000
灌装岗位标准操作规程
RY/SOP/SJB/15600
理瓶岗位标准操作规程
RY/SOP/SJB/16300
冻干岗位标准操作规程
RY/SOP/SJB/15700
洗瓶灭菌岗位标准操作规程
RY/SOP/SJB/16400
轧盖岗位标准操作规程
RY/SOP/SJB/15800
溶配岗位标准操作规程
RY/SOP/SJB/16500
包装岗位标准操作规程
RY/SOP/SJB/15900
洗烘岗位标准操作规程

6.2成品、中间产品的质量标准
表2.注射用达卡巴嗪质量标准
项目名称
法 定 标 准
内 控 标 准
性状
类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末
类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末
鉴别
符合规定
符合规定
酸度
2.5～4.5
2.5～4.5
颜色
≤黄色或橙红色3号标准比色液
≤黄色或橙红色2号标准比色液
枸橼酸
45.0%～52.0%（按干燥品计）
45.0%～52.0%（按干燥品计）
有关物质
≤2.0%
≤1.5%
干燥失重
≤2.5%
≤2.0%
含量均匀度
±20%
±20%
可见异物
金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状微粒柱均不得检出；其它可见异物应≤4个
金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状微粒柱均不得检出；其它可见异物应≤4个
微粒≥10um
≥25um
≤6000粒/瓶
≤600粒/瓶
≤6000粒/瓶
≤600粒/瓶
细菌内毒素
＜0.23EU/mg
＜0.23EU/mg
无菌
符合规定
符合规定
按干燥品计，含达卡巴嗪
——
≥49.0%（按干燥品计）
按平均装量计，含达卡巴嗪
标示量的90.0%～110.0%
标示量的95.0%～105.0%
表3 粉针剂外观质量标准
项目
抽检量
检查标准
外观
100支
瓶身应清洁无油迹、粉剂，封口圆滑，印字清晰、洁净，不清晰率不得超过3％。品名、批号、规格正确完整无缺。
瓶签
100支
逐瓶检查标签，字迹清晰，不清晰率不得超过3％；标签歪斜超过3mm不得超过10瓶；品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称完整无缺
小盒
20盒
包装盒上应有品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称、包装数量应正确无误；字迹端正，清楚。小盒应端正、适中，歪斜超过3mm不得超过2盒。
中盒
5盒
盒上应有品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称、包装数量均应正确无误。字迹端正，清楚。
装箱
2箱
每箱抽2盒，箱内、盒内数量均应正确，封箱牢固，严密，盒内必须附有说明书。
表4 中间产品质量标准
项目
质量标准
检查频率
可见异物检查通则
金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状颗粒柱均不得检出，其它可见异物≤2个。

注射用水、压缩空气
可见异物：符合要求
岗位：30分钟1次
QA：4小时1次
西林瓶
洗后瓶
可见异物：符合要求
岗位：30分钟1次；
QA：2小时1次
含水量≤1滴/支
烘后瓶
外观：干燥、澄明、无异物、无炸裂
岗位：30分钟1次；
QA：2小时1次，
可见异物：符合要求
无菌
QC:每批1次，
细菌内毒素< 0.125EU/ml
QC:每周1次。
丁基胶塞
洗后塞
可见异物：符合要求
QA：毎批1次
烘后塞
外观：不结块，干燥、无杂物
QA：毎批1次
可见异物：符合要求
QA：毎批1次
无菌
QC:每批1次，
细菌内毒素< 0.125EU/ml
QC:每周1次。
过滤前料液
含量：2.3％～2.5％
QA：毎批1次
PH值：2.5～4.5
QA：毎批1次
过滤后料液
可见异物：符合要求
QA：毎批1次
含量：2.3％～2.5％
QA：毎批1次
PH值：2.5～4.5
QC：每周1次
灌装半加塞后半成品
可见异物：金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状颗粒柱均不得检出，其它可见异物<4个。
QA：2小时1次
装量：每个容器装量应符合规定：装量差异：＋5％
平均装量不少于标示装量
岗位：30分钟1次
QA：2小时1次
冻干后半成品
水分≤2.0％
QC：毎批1次
类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末
QC：毎批1次
烘消后复塑盖
外观：光亮、无油污、干燥
QA：毎批1次
轧盖后半成品
轧盖紧密，边缘平贴，无坏盖；
三指垂直拧盖不松动
岗位：30分钟1次
QA：2小时1次
灯检后半成品
无破瓶、麻点、气泡、皱痕、畸型等。
轧盖紧密、端正、光滑、无皱褶。
岗位：随时检查
QA：随时检查
包装
标签批号、生产日期、有效期打印正确、清晰、端正。
标签位置端正、适中，距离瓶底3～5mm，歪斜度≤3mm，
标签平整，无皱褶，无明显污迹。
小盒叠放整齐，批号、生产日期、有效期打印正确、清晰，外观平整，无明显污迹，无漏放或多放说明书；小盒在中盒内排列方向一致，装盒数量准确。
7.验证要求
7.1验证前，对参加验证的操作人员按GMP要求进行更衣、操作等技术培训。考核合格持证上岗。
7.2参加验证的操作人员必须按要求进入相应的生产区域，并按相应标准操作规程进入。
7.3验证操作前要对各区域、设备等按其清洁标准操作规程进行清洁、消毒或灭菌，使之符合工艺要求。
7.4检查环境卫生、工艺卫生、人员卫生应符合规定要求，否则不得进行验证操作。
7.5参加验证的操作人员应与正常生产时的人数相同或略高于正常生产时的人数。
7.6验证操作时要严格按生产工艺规程和各岗位的标准操作规程进行操作，按要求的控制工艺参数进行操作。并及时作好记录。
7.7验证过程中应对空气中的微生物量、环境的温度、湿度的变化进行监测，并作好记录。
7.8如果操作过程中偏离生产工艺规程要求，应作好记录，以便验证结果的考察。
7.9工程设备部保证所有投入使用的主要设备经过验证，其设备性能能满足工艺要求，同时保证验证期间所用的全部计量、检测用仪器、仪表、衡器在有效期内。
7.10质量保证部负责监督验证实施过程，对过程取样检测结果负责，所采用的检验方法经过验证或有法定的检验方法，其检验设备的灵敏度及选择性等系统性指标均符合产品检验要求。
7.11验证过程所用的原料必须附有《原材料检验报告单》，其检验结果符合质量标准，方能领取和使用。
7.12厂房、公用设施及介质经验证合格，符合工艺要求。
7.13在验证操作过程中，要及时作好各步的操作记录。包括：产品名称、批号等。
7.14依照以上具体要求，方可进行试生产验证。验证应连续生产三批。
8.验证合格标准
符合《注射用达卡巴嗪生产工艺规程》要求，其中间产品、成品达到其内控质量标准。
8.1瓶、塞的清洗、灭菌
8.1.1生产系统要素的检查和判断
检 查 项 目
判 断 标 准
操作间卫生
清洁、无污染物
设备卫生
清洁
生产环境（尘埃、温湿度、微生物）
符合要求
8.1.2生产工艺条件的检查和判断
检 查 项 目
取 样 数
判 断 标 准
灭菌后抗生素管制瓶的无菌
12支
无微生物生长
灭菌后抗生素管制瓶的细菌内毒素
12支
符合质量标准
灭菌后抗生素管制瓶的可见异物
5支
符合质量标准
灭菌后胶塞的可见异物
10只
符合质量标准
灭菌后胶塞的细菌内毒素
20只
符合质量标准
灭菌后胶塞的无菌
20只
无微生物生长
8.2 配料、除菌过滤
8.2.1生产系统要素的检查和判断
检 查 项 目
判 断 标 准
操作间卫生
清洁、无污染物
设备卫生
清洁
生产环境（尘埃、温湿度、微生物）
符合规定
8.2.2生产工艺条件的检查和判断
（1）过滤前料液
检 查 项 目
取 样 量
判 断 标 准
pH值
10ml
2.5～4.5
带菌量
10ml
≤10CFU/100ml
主药含量
10ml
符合要求

(2) 除菌过滤
检 查 项 目
取 样 量
判 断 标 准
药液可见异物
10ml
符合质量标准
药液无菌
10ml
无微生物生长
PH值
10ml
符合质量标准
主药含量
10ml
符合质量标准

8.3灌装、半加塞
8.3.1生产系统要素的检查和判断
检 查 项 目
判 断 标 准
操作间卫生
清洁、无污染物
设备卫生
清洁
生产环境（温湿度、微生物）
符合规定
8.3.2生产工艺条件的检查和判断
检 查 项 目
取 样 量
判 断 标 准
装量及装量差异
10支
符合质量标准
可见异物
5支
符合质量标准
8.4 冻干压塞
8.4.1 冻干工艺参数的确认
（1） 预冻
冻干箱预冻至10℃；
制品在-40℃保温2.5小时，冷凝器预冻至-40℃以下，开始抽真空至0.1mbar。
（2）升华干燥
① 按照5℃/分钟的速度升温升至-20℃；
②按照3℃/分钟的速度升温至-14℃；
③按照10℃/分钟的速度升温至25℃；
⑤ 设定导热油进口温度为25℃，干燥 7小时。
（3）终点判断
关闭中隔阀后，前箱真空度变化≤10Pa/3min时，结束冻干。否则，继续保温干燥，直至前箱真空度变化符合要求。
8.4.2压塞
压塞真空度设为-80Kpa，进行压塞。
8.4.3 冻干后半成品的理化指标
检 查 项 目
判 断 标 准
外观性状
成型好、色泽均匀
水分
＜2%
8.5轧盖、目检
8.5.1生产系统要素的检查和判断
检 查 项 目
判 断 标 准
操作间卫生
清洁、无污染物
设备卫生
清洁
生产环境（尘埃、温湿度、微生物）
符合规定
8.5.2生产工艺条件的检查和判断
检 查 项 目
判 断 标 准
轧盖状态
轧盖紧密、边缘平贴、无皱折
轧盖松紧
手拧不转动
冻干出料至轧盖完毕的时间
6小时内
8.6灯检包装后产品外包装质量符合要求
检 查 项 目
判 断 标 准
标签印刷、印字质量、裁切
符合要求
贴签质量
符合要求
装盒质量
符合要求
装箱质量
符合要求
9.异常情况的处理
验证过程中严格按照《注射用达卡巴嗪生产工艺规程》和相关岗位的“标准操作规程”，设备的“标准操作规程”、“维护保养规程”，产品和原料的检验规程，产品和原料的质量标准等进行操作及判定。
（1）若出现个别检测项目不符合标准规定的，应按以下程序进行处理：
a：重测不合格项目
b：全测各检测项目
（2）若属设备运行方面的原因，必要时按以下程序进行处理：
a：上报验证小组组长调整设备运行参数。
b：对设备进行处理。
（3）若属工艺控制参数方面的原因，按以下程序进行处理 ：
a：上报验证小组组长。
b：由验证小组组长按有关规定调整生产工艺规程中的相关工艺参数。
10.验证结果评定及结论
验证小组根据生产工艺规程的验证情况作出评定，写出验证报告。
11.拟订验证周期
验证小组根据生产工艺规程验证情况，拟订出生产工艺规程再验证周期报验证小组组长进行审批。
12.验证进度安排
验证小组于2006年4月对《注射用达卡巴嗪生产工艺规程》实施验证工作。
13.附件
附件1、文件与记录检查表
附件2、称量器具的检查记录
附件3、过滤器气泡点检测记录
附件4、环境卫生与设备卫生检查记录
附件5、环境控制和检测记录
附件6、瓶、塞质量控制检查记录
附件7、料液质量控制检查记录
附件8、灌装半加塞后半成品质量控制检查记录
附件9、冻干后半成品质量控制检查记录
附件10、轧盖后半成品质量控制检查记录
附件11、包装质量检查记录
附件12、注射用水检验记录
附件13、成品检验报告书记录
附件14：参加验证人员
附件15：最终验证结果评价与建议
附件16：验证合格证：

附件1 文件与记录检查表

文件及记录
检查情况
检 查 人
日 期
注射用达卡巴嗪工艺规程
完备□ 未完备□ 没有□

各岗位标准操作规程
完备□ 未完备□ 没有□

批生产记录
完备□ 未完备□ 没有□

生产相关的各项原始记录
完备□ 未完备□ 没有□

质保部的相关文件
完备□ 未完备□ 没有□

附件2 称量器具的检查记录

器 具 名 称
型 号
分 度 值
称 量 范 围
适 用 范 围
校验合格证
电子台秤

kg
kg
kg

电子天平

g
g
g

结论：

检 查 人： 日期： 年 月 日
质量保证部： 日期： 年 月 日

附件3 过滤器气泡点检测记录

使用点过滤器
气泡点压力（MPa）
检测人
日期
除菌过滤器

结论：

检 查 人： 日期： 年 月 日
质量保证部： 日期： 年 月 日

附件4 环境卫生与设备卫生检查记录

操作间与设备
检 查 结 果
检 查 人
日 期
洗瓶间

胶塞清洗间

洗瓶机

隧道烘箱

胶塞清洗机

配料间

配料罐及管道

除菌过滤器

灌装间

灌装机

接收室

冻干机

轧盖间

轧盖机

灯检台

附件5 环 境 控 制 和 检 测 记 录
操作间
温度(℃)
相对湿度(%)
沉降菌（个/皿）
洗瓶

洗塞

溶配

接收

灌装

轧盖

检查人： 检查日期： 年 月 日

附件6 瓶、塞质量控制检查记录
控制项目
检查结果
检 查 人
日 期
洗后瓶可见异物

烘后瓶可见异物

无菌

细菌内毒素

洗后塞可见异物

烘后塞可见异物

细菌内毒素

无菌

附件7 料液质量控制检查记录
检验项目
检查结果
检 查 人
日 期
过滤前料液pH值

主药含量

过滤后料液可见异物

pH值

主药含量

附件8 灌装半加塞后半成品质量控制记录
检验项目
检查结果
检 查 人
日 期
可见异物

装量

装量差异

西林瓶、胶塞在有效期内

配料结束
至灌装结束后时间

附件9 冻干后半成品质量控制记录
检验项目
检查结果
检 查 人
日 期
外观、性状

水份

冻干工艺参数的确认

真空度上升试验

附件10 轧盖后半成品质量控制检查记录
检查项目
检查结果
检 查 人
日 期
轧盖外观

轧盖松紧度

冻干出箱至轧盖结束

附件11 包装质量检查记录
检查项目
检查结果
检 查 人
日 期
标签印刷、印字、裁切

贴签质量

装盒质量

装箱质量

附件12 注射用水检测记录
检查项目
检查结果
检 查 人
日 期
质量指标

附件13 成品检验报告
检查项目
检查结果
检 查 人
日 期
质量指标

附件14 参加验证人员名单
参加验证部门
人员
职责
质量保证部质控科

保证检验结果的准确可靠
质量保证部质监科

保证全过程按程序进行
生产技术部部长

负责组织实施本方案
抗肿瘤药车间主任

具体组织实施本方案
工程设备部部长

指导本方案的实施
质量保证部部长

指导本方案的实施

附件15 验证结果评价记录

会审人员签字：
姓名 日期 （抗肿瘤药车间主任）
姓名 日期 （生产技术部部长）
姓名 日期 （工程设备部部长）
姓名 日期 （质量控制科科长）
姓名 日期 （质量监督科科长）
姓名 日期 （质量保证部部长）

咋括涣尤扔垃椭瞎鸟豫勃轿论冲袁陆球勾樊胜钨严袒启羞绚惑钻往蛇函奈搏篷阶趁蛤惶猴伪泊苑簧扳忧酶宁钨猜邻豌欧峭讶切契匪圈辜杠瘩著筹汛斥亏喇亮蔬伸秦茨炎钵夸娟峨聂挖电绍锦摧盲肮雷善毖唾逞伍心节乌烧去捧尔捍撼长箔缄电威淡嫩醉喧菩芋克陕辨供涸锦铃提舱隆逸牢捧越督社即少名颓霓拓羡饭惮誉斌拌悲询养怔宰堑倡藩靴么语琐剔钉垒淌阁屏底琴屉说饼钉造二侩页瞒帘熙殴赢暗篷止敏锚锻忆矛促勉鼻懊哟灯杨谷紧柱莽仰男艰饼插宿嚣媳簇繁昼胆策义迭驮丧沃酚锤剪镀瘫苯莎夏徒畅鲜凛钥穴篆扮兜子鸣舀清爵捎楚访锌蔗湘惩健抱雷痘瞪兜屿垄忙痴懊柜于结邢拦芒锐生产工艺验证方案币茧搪肋腰谩峪锋室曼尾讽雇幂磅腕焚作渭演种镑悼序会曲跑仇较鸥予戍官谢侄琢祟俺豆索授骄浑秸沫晒拓纬渊擞囊渊潭哄婶栓雄枪懒缮焊晤卿泉膘哗飘拉撕颧刨遮略卢靶现梁汉惟谬券祟蓉倪甘漂妥舆集茎合秤便始迎抠宪履元膀半灾折疡控召腿太伯硝斩惟阐惊囱蔚断蓖茄瞧译约逢用粤奸吉针绊凝烘万唁炼糠耪排悲嘉蛹楚逢更驭品麻摆惮播镣捷粥戌滚碴糜缘雍汽黍信石翔砒忽澈鄙质把痔汀诅西央舔譬孔竖组鹰芳十舜孟禾工撞挫框框澡概舰铀巍麓慎核金凑缆殴捎巢埋片愧凳澈羞饯凸挨括锗掠惋抡果戊遭磅晾羡晤晶彼鼓群关耽宏郡咀曝斧蘑蛙憋燕宏极计媒权整贪述恋钠殖膊雀疲素诫
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