药代动力学.ppt

房室模型的判定药代动力学模型药代动力学模型2021/3/29 星期一1一、药物浓度时间曲线（药时曲线）一、药物浓度时间曲线（药时曲线）药峰药峰药峰药峰浓度浓度浓度浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度最低有效浓度最低有效浓度代谢排泄过程代谢排泄过程代谢排泄过程代谢排泄过程达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间潜伏期潜伏期潜伏期潜伏期持续期持续期持续期持续期残留期残留期残留期残留期时间时间时间时间血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度安全范围安全范围安全范围安全范围吸吸吸吸收收收收分分分分布布布布过过过过程程程程第第1节节 房室模型房室模型2021/3/29 星期一2二、房室模型理论二、房室模型理论（一）开放式一室模型（一）开放式一室模型X Xt t=X=X0 0 e e-kt-kt积分后积分后积分后积分后取对数取对数取对数取对数KK：消除速率常数：消除速率常数：消除速率常数：消除速率常数1.静脉注射给药静脉注射给药2021/3/29 星期一32 2血管外途径给药的药物代谢动力学血管外途径给药的药物代谢动力学 解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线：解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线：存在一滞后时间（存在一滞后时间（lag time,t0）2021/3/29 星期一43静脉滴注药物代谢动力学静脉滴注药物代谢动力学假定静脉滴注给药速率为假定静脉滴注给药速率为k k0 0,得到体内药量的速率方程得到体内药量的速率方程 血药浓度血药浓度-时间曲线方程时间曲线方程 解方程解方程当时间当时间t 趋于无穷大时趋于无穷大时2021/3/29 星期一5定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为f fssss,即：即：从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数f fssss所需要的时间长短。所需要的时间长短。假定该时间相当于假定该时间相当于ntnt1/21/2，由，由3-193-19式得到：式得到：静脉滴注给药存在下列特征：静脉滴注给药存在下列特征：1)1)按恒速滴注给药，按恒速滴注给药，血药浓度随时间递增，当时间趋无血药浓度随时间递增，当时间趋无穷大时，穷大时，血药浓度达稳态。血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度大对于同一药物，稳态浓度大小取决于滴注速率。小取决于滴注速率。2)2)达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，而与滴注速率无关。当时间相当于而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t3.32t1/2,1/2,时，血药浓度时，血药浓度相当于稳态浓度的相当于稳态浓度的90%90%，当时间相当于当时间相当于6.64t6.64t1/21/2时，血药时，血药浓度相当于稳态浓度的浓度相当于稳态浓度的99%99%。3)3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k k0 0 2021/3/29 星期一6（二）开放式二室模型（二）开放式二室模型中央室中央室中央室中央室Ke(kKe(k1010)药物药物药物药物周边室周边室周边室周边室k k1212k k2121中央室中央室中央室中央室血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，脾、肾脾、肾脾、肾脾、肾周边室周边室周边室周边室血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等假定：药物仅从中央室消除假定：药物仅从中央室消除2021/3/29 星期一7B BA Aa a a ab b b b分布相分布相分布相分布相(a a a a相）相）相）相）消除相（消除相（消除相（消除相（b b b b相）相）相）相）t tlogClogCC Ct t=A=A e e-a a a a t t +B+B e e-b b b b t t中央室中央室中央室中央室XcXc，VcVcKe(kKe(k1010)药物药物药物药物周边室周边室周边室周边室XpXp。VpVpk k1212k k2121dXcdXcdtdt=-(k=-(k1212+k+k1010)Xc+k)Xc+k2121XpXpdXpdXpdtdt=k=k1212Xc-kXc-k2121XpXp经拉普拉斯转换经拉普拉斯转换经拉普拉斯转换经拉普拉斯转换计算药代动力学参数的程序计算药代动力学参数的程序计算药代动力学参数的程序计算药代动力学参数的程序PCNONLIN,3P87,3P97,PK-BP-NIPCNONLIN,3P87,3P97,PK-BP-NI等等等等实测值实测值实测值实测值残差法残差法2021/3/29 星期一82021/3/29 星期一9第第2 2节节 统计矩理论为基础的非房室模型统计矩理论为基础的非房室模型概述概述是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析一种方法。论基础，对数据进行解析一种方法。统计矩统计矩(Statistical Moment)的概念：的概念：统计矩的特征参数统计矩的特征参数*1.零阶矩零阶矩AUC反映体内药物量反映体内药物量2.一阶矩一阶矩MRT(mean residence time)平均驻留时间平均驻留时间反映速度的参数反映速度的参数3.二阶矩二阶矩方差方差(variance of mean residence time，VRT)反映反映MRT的差异的差异2021/3/29 星期一10统计矩的优点：统计矩的优点：不依赖动力学模型不依赖动力学模型用统计矩的条件：用统计矩的条件：药物的体内过程属线性动力学药物的体内过程属线性动力学各阶统计矩的计算各阶统计矩的计算1.零阶矩零阶矩2.一阶矩一阶矩3.二阶矩二阶矩误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用2021/3/29 星期一11用统计矩计算药代动力学参数用统计矩计算药代动力学参数一、清除率一、清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。对对于血管外途径于血管外途径给药给药，则则：2021/3/29 星期一12二、二、MRT与半衰期关系与半衰期关系1.i.v.给药给药2.血管外给药血管外给药MAT：平均吸收时间：平均吸收时间MAT1/Ka3.短时间静脉滴注给药短时间静脉滴注给药T为滴注时间为滴注时间2021/3/29 星期一13三、稳态表观分布容积三、稳态表观分布容积Vss可在药物单剂量可在药物单剂量静注后静注后通过清除率与平均驻留时通过清除率与平均驻留时间积进行计算间积进行计算2021/3/29 星期一14非房室模型和房室模型的优缺点比较非房室模型和房室模型的优缺点比较统计矩的优点：统计矩的优点：1.不依赖动力学模型，只要求药物的不依赖动力学模型，只要求药物的 体内过程属线性动力学体内过程属线性动力学 2.解决了不能用房室模型拟合的问题解决了不能用房室模型拟合的问题 3.可取代房室模型分析可取代房室模型分析统计矩的缺点：统计矩的缺点：不能提供血药浓度不能提供血药浓度-时间曲线的细节，时间曲线的细节，只能提供总体参数。只能提供总体参数。2021/3/29 星期一15第第3 3节节 生理药物代谢动力学模型生理药物代谢动力学模型一、生理药物代谢动力学模型的基础一、生理药物代谢动力学模型的基础性质：性质：建立在机体的生理、建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型性质基础上的一种整体模型2021/3/29 星期一16二、药物在组织中的命运二、药物在组织中的命运药量变化速率药量变化速率=进入速率进入速率-输出速率输出速率-消除速率消除速率+合成速率合成速率血流灌注速率限制性模型血流灌注速率限制性模型血流灌注速率限制性模型血流灌注速率限制性模型(perfusion-rate limited)(perfusion-rate limited)药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制膜限制模型膜限制模型膜限制模型膜限制模型(membrane limited)(membrane limited)毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。如脑、睾丸等如脑、睾丸等如脑、睾丸等如脑、睾丸等基于生理特性的组织基于生理特性的组织房室模型房室模型2021/3/29 星期一17肝清除率肝清除率(Hepatic clearance,CL(Hepatic clearance,CLH H H H)概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。时血浆药物浓度的比值。CLCLCLCLH H H H=Q Q Q QH H H H(C(C(C(Cinininin-C-C-C-Coutoutoutout)C C C CininininC C C CininininC C C CoutoutoutoutE E E EH H H HE E E EH H H H=C C C Cinininin-C-C-C-CoutoutoutoutC C C Cinininin=Q Q Q QH H H H E E E EH H H HQ Q Q QH H H H：肝血流量肝血流量肝血流量肝血流量C C C Cin in in in：肝入口处血药浓度：肝入口处血药浓度：肝入口处血药浓度：肝入口处血药浓度C C C Cout out out out：肝出口处血药浓度：肝出口处血药浓度：肝出口处血药浓度：肝出口处血药浓度E E E EH H H H：肝摄取比：肝摄取比：肝摄取比：肝摄取比F FHH=1-E=1-EHHF FHH:肝生物利用度肝生物利用度肝生物利用度肝生物利用度C Cinin=C=CoutoutE EH=H=0 0C Coutout=0=0E EH=H=1 1CLCLH=H=0 0CLCLH=H=QQHH CLCLCLCLH H H HEHH0.5高肝摄取药物高肝摄取药物EHHQ Q时，根据时，根据时，根据时，根据式式式式1 1 1 1，CLCLCLCLH H H HQ Q Q Q 即药物的肝清除率与肝血流量相等。即药物的肝清除率与肝血流量相等。即药物的肝清除率与肝血流量相等。即药物的肝清除率与肝血流量相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flowflowflowflowlimited limited limited limited drugdrugdrugdrug）或高摄取（或高摄取（或高摄取（或高摄取（high extraction)high extraction)药物，如利多卡因药物，如利多卡因药物，如利多卡因药物，如利多卡因当当当当f fu u CLCLintintQ Q时，根据时，根据时，根据时，根据式式式式1 1 1 1，CLCLCLCLH H H Hf fu u CLCLintint 符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacitycapacitycapacitycapacitylimited druglimited druglimited druglimited drug）或低摄取（或低摄取（或低摄取（或低摄取（low extraction)low extraction)药物，药物，药物，药物，如华法林如华法林如华法林如华法林式式式式1 1 1 12021/3/29 星期一20肝血流对肝清除率的影响肝血流对肝清除率的影响 （实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。（实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。假设肝固有清除率不变。）假设肝固有清除率不变。）利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因华法林华法林华法林华法林高摄取高摄取高摄取高摄取低摄取低摄取低摄取低摄取2021/3/29 星期一21生理学、解剖学参数如组织大小生理学、解剖学参数如组织大小,血血流灌注速率和肾小球滤过率流灌注速率和肾小球滤过率 生化参数如酶活性参数（生化参数如酶活性参数（Vmax,Km）药物热力学性质如脂溶性药物热力学性质如脂溶性,电离性等电离性等药物与机体相互作用性质药物与机体相互作用性质,如膜通透如膜通透性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。组织亲和力等。三、生理药物代谢动力学参数三、生理药物代谢动力学参数2021/3/29 星期一22组织组织组织组织/血浆中药物浓度比血浆中药物浓度比血浆中药物浓度比血浆中药物浓度比K Kp p测定测定测定测定1）稳态给药方法）稳态给药方法非消除性组织非消除性组织非消除性组织非消除性组织消除性组织消除性组织消除性组织消除性组织2 2 2 2）面积法）面积法）面积法）面积法非消除性组织非消除性组织非消除性组织非消除性组织消除性组织消除性组织消除性组织消除性组织药物的清除率药物的清除率药物的清除率药物的清除率体外肝微粒体酶促反体外肝微粒体酶促反体外肝微粒体酶促反体外肝微粒体酶促反应求算酶活性参数应求算酶活性参数应求算酶活性参数应求算酶活性参数（V Vmaxmax,i i，K Kmm，i i）2021/3/29 星期一23四、四、种属间药物代谢的比例扩大种属间药物代谢的比例扩大 （动物种属间比放）（动物种属间比放）目的：目的：通过实验由一种动物或多种动物中获得的药通过实验由一种动物或多种动物中获得的药代动力学数据预测未经实验动物（特别是人）代动力学数据预测未经实验动物（特别是人）的体内过程的体内过程种属间比放（种属间比放（species scalingspecies scaling）方法：方法：1 1，体形变异法（，体形变异法（异速增大方程）异速增大方程）2 2，生理学药代动力学模型，生理学药代动力学模型2021/3/29 星期一24一、体形变异法一、体形变异法变异增大方程（异速增大方程，变异增大方程（异速增大方程，变异增大方程（异速增大方程，变异增大方程（异速增大方程，allometric expressionallometric expressionallometric expressionallometric expression）多种生理学参数与体重满足变异增大方程多种生理学参数与体重满足变异增大方程多种生理学参数与体重满足变异增大方程多种生理学参数与体重满足变异增大方程F(B)F(B)a aB Bb bF(B)F(B)F(B)F(B)：有关解剖生理学参数：有关解剖生理学参数：有关解剖生理学参数：有关解剖生理学参数B B B B：体重：体重：体重：体重a a a a：体形变异系数：体形变异系数：体形变异系数：体形变异系数b b：体形变异指数：体形变异指数：体形变异指数：体形变异指数 常数常数常数常数药物间的主要差别在于药物间的主要差别在于药物间的主要差别在于药物间的主要差别在于a a a a多数组织重量的多数组织重量的多数组织重量的多数组织重量的b b b b约等于约等于约等于约等于1 1 1 1与机体功能有关的与机体功能有关的与机体功能有关的与机体功能有关的b b b b在在在在0.65-0.80.65-0.80.65-0.80.65-0.8之间（之间（之间（之间（GFRGFRGFRGFR，耗氧量等），耗氧量等），耗氧量等），耗氧量等）lg F(B)lg F(B)lg F(B)lg F(B)对对对对lgBlgBlgBlgB做直线回归做直线回归做直线回归做直线回归斜率为斜率为斜率为斜率为b b2021/3/29 星期一25帕尼培南（碳青霉烯类抗生素）帕尼培南（碳青霉烯类抗生素）帕尼培南（碳青霉烯类抗生素）帕尼培南（碳青霉烯类抗生素）2021/3/29 星期一26内在清除率氨替比林和苯妥英肝内在清除率和体重的关系氨替比林和苯妥英肝内在清除率和体重的关系氨替比林氨替比林苯妥英苯妥英2021/3/29 星期一27注意点：注意点：1,1,1,1,异速增大方程对多数药物适用，但也有预测值异速增大方程对多数药物适用，但也有预测值异速增大方程对多数药物适用，但也有预测值异速增大方程对多数药物适用，但也有预测值与实测值相差大的药物，此时用校正法校正。与实测值相差大的药物，此时用校正法校正。与实测值相差大的药物，此时用校正法校正。与实测值相差大的药物，此时用校正法校正。几种校正法几种校正法1 1、最大寿命强度、最大寿命强度（maximum lifespan potentialmaximum lifespan potentialmaximum lifespan potentialmaximum lifespan potential，MLPMLPMLPMLP）2 2，脑重量（，脑重量（brain weightbrain weight，BWBW）3 3，体表面积（，体表面积（body surface area,BSA)body surface area,BSA)MLPCL=aWMLPCL=aWb bMLP=185.4(BW)MLP=185.4(BW)0.6350.635 W W-0.225-0.225BWCL=aWBWCL=aWb bCLCLaBSAaBSAb bBSABSAKW KW 2/32/3K:K:体形系数体形系数2021/3/29 星期一282,2,异速增大方程具有经验性异速增大方程具有经验性借助于经验来考虑体积、时间和动力借助于经验来考虑体积、时间和动力学参数之间的关系学参数之间的关系3,3,异速增大方程对预测解剖和重量功能异速增大方程对预测解剖和重量功能的参数结果较理想的参数结果较理想,但不能预测蛋白结合但不能预测蛋白结合及代谢转化过程的参数及代谢转化过程的参数如预测安替比林的清除率仅为其他外展如预测安替比林的清除率仅为其他外展数据的数据的1/71/72021/3/29 星期一29预测方法预测方法前提条件前提条件1 1，每个种属的，每个种属的PKPK均为一级动力学过程均为一级动力学过程2 2，蛋白结合率相似，蛋白结合率相似3 3，有关浓度为线性，有关浓度为线性4 4，消除过程为物理性，消除过程为物理性5 5，有足够的数据回归，有足够的数据回归2021/3/29 星期一30至少至少至少至少4 4种动物种动物种动物种动物将将将将70kg70kg体重代入方程体重代入方程体重代入方程体重代入方程预测人预测人预测人预测人2021/3/29 星期一31二、生理模型法二、生理模型法前提条件前提条件前提条件前提条件假定药物的组织和血浆药物浓度的比（假定药物的组织和血浆药物浓度的比（假定药物的组织和血浆药物浓度的比（假定药物的组织和血浆药物浓度的比（KpKpKpKp）等在动物）等在动物）等在动物）等在动物间是不变的间是不变的间是不变的间是不变的在动物中建立药物在组织房室中的速率方程，在动物中建立药物在组织房室中的速率方程，在动物中建立药物在组织房室中的速率方程，在动物中建立药物在组织房室中的速率方程，将有关人体的生理、生化参数代入方程求解将有关人体的生理、生化参数代入方程求解将有关人体的生理、生化参数代入方程求解将有关人体的生理、生化参数代入方程求解2021/3/29 星期一32第四节第四节 药物代谢动力学药物代谢动力学-药效动力学联合模型药效动力学联合模型概述概述图图图图 3-13.3-13.药物代谢动力学与药效动力学结合研究示意图药物代谢动力学与药效动力学结合研究示意图药物代谢动力学与药效动力学结合研究示意图药物代谢动力学与药效动力学结合研究示意图PKPKPDPDPK-PDPK-PD2021/3/29 星期一33优点优点:该能够预报最大效应的该能够预报最大效应的20%80%之间的药之间的药效强度效强度缺点：缺点：不能预报药物的基础效应和最大效应不能预报药物的基础效应和最大效应一、药效学模型一、药效学模型2021/3/29 星期一34二血药浓度二血药浓度-效应曲线的类型效应曲线的类型1血药浓度血药浓度效应的同步变化效应的同步变化图图3-15.3-15.血药浓度血药浓度/效应效应-时间形曲线（时间形曲线（a a）和效应和效应-浓度关系（浓度关系（b b）效应室就在血液室效应室就在血液室2021/3/29 星期一352 2药物效应滞后血药浓度变化药物效应滞后血药浓度变化图图 3-16.效应滞后血药浓度变化效应滞后血药浓度变化 如地高辛如地高辛如地高辛如地高辛心肌心肌心肌心肌6h6h平衡平衡平衡平衡血药浓度低时呈现最大效应血药浓度低时呈现最大效应血药浓度低时呈现最大效应血药浓度低时呈现最大效应2021/3/29 星期一36药物效应滞后血药浓度的原因：药物效应滞后血药浓度的原因：1 1）存在一种效应室，药物从中央室到效应室）存在一种效应室，药物从中央室到效应室需要时间。需要时间。2 2）形成活性代谢物的活性强于原药）形成活性代谢物的活性强于原药,而检测的而检测的仍然是原药；仍然是原药；3)3)存在手性代谢的立体选择性，而检测的是消存在手性代谢的立体选择性，而检测的是消旋体；（旋体；（MetMet消旋体，（消旋体，（+）MetMet消除快，（消除快，（-）MetMet比例大，药效滞后）比例大，药效滞后）4 4）效应为间接的）效应为间接的,存在时间差。存在时间差。2021/3/29 星期一373 3药物效应超前于血药浓度变化药物效应超前于血药浓度变化如果按时间顺序进行浓度如果按时间顺序进行浓度如果按时间顺序进行浓度如果按时间顺序进行浓度-效应一对一作图，得到曲线呈顺时效应一对一作图，得到曲线呈顺时效应一对一作图，得到曲线呈顺时效应一对一作图，得到曲线呈顺时针滞后环（针滞后环（针滞后环（针滞后环（clockwise-hysteresisclockwise-hysteresis）造成这种现象的原因造成这种现象的原因造成这种现象的原因造成这种现象的原因1 1 1 1）快速耐受性）快速耐受性）快速耐受性）快速耐受性(受体的下向调节或非活性产物增多）受体的下向调节或非活性产物增多）受体的下向调节或非活性产物增多）受体的下向调节或非活性产物增多）2 2 2 2）形成抑制代谢物）形成抑制代谢物）形成抑制代谢物）形成抑制代谢物3 3 3 3）立体选择性代谢仍然用消旋体表示。）立体选择性代谢仍然用消旋体表示。）立体选择性代谢仍然用消旋体表示。）立体选择性代谢仍然用消旋体表示。2021/3/29 星期一38